費(fèi)佳偉　　唐成武

[摘要] 目的 探討進(jìn)展期結(jié)直腸癌根治術(shù)后影響生存的相關(guān)因素。 方法 回顧性分析2012年5月～2015年5月間133例進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者在本院行根治手術(shù)的患者資料，采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析影響術(shù)后生存的相關(guān)因素。 結(jié)果 在術(shù)后3年內(nèi)共有35例患者死亡，3年總生存率為73.68%。Cox單因素分析提示術(shù)前CEA水平（P=0.0023）、腫瘤分化（P=0.0020）和腫瘤分期（P=0.0080）與術(shù)后長(zhǎng)期生存明顯相關(guān)。Cox多因素分析提示術(shù)前CEA水平（P=0.0103）、腫瘤分化（P=0.0149）和腫瘤分期（P=0.0291）與術(shù)后長(zhǎng)期生存明顯相關(guān)。 結(jié)論 術(shù)前CEA水平、腫瘤分化和腫瘤分期是進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者術(shù)后影響長(zhǎng)期生存的危險(xiǎn)因素，對(duì)具有危險(xiǎn)因素的患者應(yīng)加強(qiáng)隨訪，采用合理的術(shù)后輔助化療方案以改善長(zhǎng)期生存。

[關(guān)鍵詞] 結(jié)腸癌；直腸癌；長(zhǎng)期生存；危險(xiǎn)因素；預(yù)后

[中圖分類(lèi)號(hào)] R735.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2018）32-0073-03

Analysis of survival-related factors after radical resection of advanced colorectal cancer

FEI Jiawei TANG Chengwu

Department of Surgery，F(xiàn)irst People's Hospital Affiliated to Huzhou University，Huzhou 313000，China

[Abstract] Objective To explore the related factors that affect survival after radical resection of advanced colorectal cancer. Methods The data of 133 patients with advanced colorectal cancer who underwent radical surgery in our hospital from May 2012 to May 2015 were retrospectively analyzed. Cox proportional hazards model was used to analyze the factors that affected the postoperative survival. Results A total of 35 patients died within 3 years after surgery. The 3-year overall survival rate was 73.68%. Cox univariate analysis revealed that preoperative CEA levels（P=0.0023）， tumor differentiation（P=0.0020）， and tumor stage（P=0.0080）were significantly associated with postoperative long-term survival. Cox multivariate analysis revealed that preoperative CEA levels（P=0.0103）， tumor differentiation（P=0.0149）， and tumor stage（P=0.0291） were significantly associated with long-term survival. Conclusion Preoperative CEA levels， tumor differentiation and tumor staging are risk factors for long-term survival in patients with advanced colorectal cancer after surgery. Patients with risk factors should be firmly followed up and treated with reasonable postoperative adjuvant chemotherapy to improve long-term survival.

[Key words] Colon cancer； Rectal cancer； Long-term survival； Risk factors； Prognosis

結(jié)直腸癌已成為全世界癌癥發(fā)病率和死亡率的主要原因，每年全球約有60萬(wàn)病例死于結(jié)直腸癌。結(jié)直腸癌在我國(guó)的發(fā)病率逐年上升，并已經(jīng)有超過(guò)歐美的趨勢(shì)，但是長(zhǎng)期生存卻遠(yuǎn)不及歐美[1]。雖然隨著手術(shù)技術(shù)及化療方案的進(jìn)展，但是仍有一部分患者術(shù)后出現(xiàn)轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)，從而引起術(shù)后早期死亡。因此需要找到影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素，并進(jìn)行針對(duì)性的治療，才能改善進(jìn)展期結(jié)直腸癌的預(yù)后。本研究旨在通過(guò)回顧性研究，分析進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者根治術(shù)后與生存相關(guān)的因素，為改善結(jié)直腸癌術(shù)后長(zhǎng)期生存提供理論和實(shí)踐依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料

回顧性研究 2012年5月～2015年5月間在本院行手術(shù)治療的133例結(jié)直腸癌患者，納入標(biāo)準(zhǔn)[2]：年齡75歲以下；無(wú)全身轉(zhuǎn)移；術(shù)后分期Ⅱ～Ⅲ期；隨訪資料完整；簽署治療知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)[2]：血液系統(tǒng)疾??；化療藥物過(guò)敏；術(shù)后生存期<6個(gè)月。其中男95例，女38例，平均年齡（48.09±12.68）歲，平均手術(shù)時(shí)間（141.56±27.25）min，平均術(shù)前CEA水平（10.42±1.59）ng/mL。

1.2 隨訪及觀察指標(biāo)

按照納入標(biāo)準(zhǔn)，收集患者資料，包括有3年生存情況及生存時(shí)間，年齡、性別、腫瘤位置、腫瘤大小、手術(shù)方式、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中輸血情況、腫瘤分期、分化程度、術(shù)前癌胚抗原（CEA）水平和術(shù)后化療方案等11項(xiàng)指標(biāo)作為結(jié)直腸癌術(shù)后可能與長(zhǎng)期生存相關(guān)的因素。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 21.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，總生存率及生存時(shí)間自手術(shù)日開(kāi)始計(jì)算，3年總生率采用Kaplan-Meier法分析。用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型對(duì)各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行單因素分析，對(duì)單因素分析有意義的變量應(yīng)用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析，應(yīng)用前進(jìn)法篩選影響總生率的危險(xiǎn)因素。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后3年總生存率

術(shù)后3年內(nèi)共有35例患者死亡，3年總生存率為73.68%（圖1）。

2.2 結(jié)直腸癌術(shù)后長(zhǎng)期生存單因素分析

采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型逐一對(duì)患者年齡、性別、腫瘤位置、腫瘤大小、手術(shù)方式、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中輸血情況、腫瘤分期、分化程度、術(shù)前癌胚抗原（CEA）水平和術(shù)后化療方案等11項(xiàng)指標(biāo)與術(shù)后3年總生存率進(jìn)行單因素分析，發(fā)現(xiàn)術(shù)前CEA水平（P=0.0023）、腫瘤分化（P=0.0020）和腫瘤分期（P=0.0080）與術(shù)后3年總生存率明顯相關(guān)。

2.3 結(jié)直腸癌術(shù)后長(zhǎng)期生存多因素分析

采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型對(duì)術(shù)前CEA水平、腫瘤分化和腫瘤分期與術(shù)后3年總生存率行多因素分析，發(fā)現(xiàn)術(shù)前CEA水平（P=0.0103）、腫瘤分化（P=0.0149）和腫瘤分期（P=0.0291）與術(shù)后3年總生存率明顯相關(guān)。

3 討論

全球每年大約有120例結(jié)直腸癌新發(fā)病例，有超過(guò)60萬(wàn)名患者死于結(jié)直腸癌[3，4]。手術(shù)切除是目前治療結(jié)直腸癌最有效的治療方式[5]。雖然隨著手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步及化療方案的演化，結(jié)直腸癌患者的預(yù)后較前有了很大的改善。然而進(jìn)展期結(jié)直腸癌術(shù)后大部分患者會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[6，7]，是結(jié)直腸癌的治療失敗和死亡的主要原因[8，9]。因此找到結(jié)直腸癌術(shù)后影響長(zhǎng)期生存的危險(xiǎn)因素，并對(duì)存在危險(xiǎn)因素的患者進(jìn)行早期干預(yù)，能最大程度改善預(yù)后。

本研究采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型對(duì)患者年齡、性別、腫瘤位置、腫瘤大小、手術(shù)方式、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中輸血情況、腫瘤分期、分化程度、術(shù)前CEA水平和術(shù)后化療方案等11項(xiàng)臨床病理特征進(jìn)行單因素分析，篩選出腫瘤分期、分化程度和術(shù)前CEA水平這三個(gè)結(jié)直腸癌術(shù)后影響長(zhǎng)期生存的危險(xiǎn)因素，然后再納入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型多因素分析。分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)腫瘤分期、分化程度和術(shù)前CEA水平為結(jié)直腸癌術(shù)后影響長(zhǎng)期生存的危險(xiǎn)因素。

在以往對(duì)結(jié)直腸預(yù)后的分析中往往把浸潤(rùn)深度（T分期）與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況（N分期）單獨(dú)作為術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)指標(biāo)[10]。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，腫瘤浸潤(rùn)深度與新生血管有關(guān)，大量的新生血管增加了癌細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)的機(jī)會(huì)，新生微血管越豐富，侵襲越重，發(fā)生轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)也越多[11]。結(jié)直腸癌術(shù)后早期便可出現(xiàn)淋巴轉(zhuǎn)移，并侵入門(mén)靜脈，而脈管癌細(xì)胞增多極易形成脈管癌栓，使肝轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)性增高[12]。因此認(rèn)為，腫瘤浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為反映結(jié)腸癌根治術(shù)后易發(fā)生轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素[13]。但考慮到T分期和N分期對(duì)腫瘤分期和預(yù)后具有協(xié)同作用，本研究采用臨床腫瘤分期將T分期和N分期合并作為一項(xiàng)危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析。根據(jù)AJCC第8版[14]，本研究中納入的患者為進(jìn)展期結(jié)直腸癌包括T3-4N0M0，T1-4N1-2M0，Cox單因素（P=0.0080）和多因素分析（P=0.0291）均提示腫瘤分期是結(jié)直腸癌術(shù)后影響長(zhǎng)期生存的危險(xiǎn)因素，分期越晚發(fā)生預(yù)后越差。

癌胚抗原（CEA）是一種細(xì)胞粘附因子[15]，能與肝臟Kupffer細(xì)胞上的CEA受體特異性結(jié)合并誘導(dǎo)其產(chǎn)生一系列細(xì)胞因子，如 IL-α、IL-1β、IL -6和TNF-α等。這些細(xì)胞因子可誘導(dǎo)肝竇內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞間黏附分子，導(dǎo)致癌細(xì)胞粘附并滯留于肝臟，形成肝轉(zhuǎn)移，因此CEA能促進(jìn)結(jié)直腸癌的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移[16，17]。有研究對(duì)行根治術(shù)的結(jié)腸癌患者隨訪5年后發(fā)現(xiàn)，術(shù)前血清升高的患者術(shù)后出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于CEA正常的患者[18]。因此美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）在2000 年把術(shù)前CEA 水平歸為Ⅰ類(lèi)預(yù)后因子，建議在TNM 分期的基礎(chǔ)上根據(jù)術(shù)前CEA 的水平再進(jìn)行進(jìn)一步劃分為CX（術(shù)前CEA 不能評(píng)價(jià)）、C0[術(shù)前CEA正常（<5 ng /mL）]和C1[術(shù)前CEA 異常（≥5 ng/mL）][19]。本研究中，Cox單因素（P=0.0023）和多因素分析（P=0.0103）均提示術(shù)前CEA水平是結(jié)直腸癌術(shù)后影響長(zhǎng)期生存的危險(xiǎn)因素。

本研究還發(fā)現(xiàn)，Cox單因素（P=0.0020）和多因素分析（P=0.0149）均提示腫瘤分化程度是結(jié)直腸癌術(shù)后影響長(zhǎng)期生存的危險(xiǎn)因素，腫瘤分化不良的患者術(shù)后長(zhǎng)期生存率低。有學(xué)者對(duì)淋巴結(jié)陰性的結(jié)直腸癌患者進(jìn)行隨訪后發(fā)現(xiàn)，中分化和低分化術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)度分別是高分化者的數(shù)倍，這可能是由于分化程度越低的癌細(xì)胞，生長(zhǎng)潛能越強(qiáng)、分裂迅速，越容易侵犯周?chē)M織、毛細(xì)血管、淋巴管，出現(xiàn)早期轉(zhuǎn)移，越難達(dá)到真正的根治[20]。

本研究結(jié)果顯示，腫瘤分期、分化程度和術(shù)前血清CEA是進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者影響長(zhǎng)期生存的危險(xiǎn)因素。因此為改善結(jié)直腸癌患者術(shù)后長(zhǎng)期生存，需要規(guī)范手術(shù)方式：做到徹底根治，切除原發(fā)灶及周?chē)M織，特別是低位直腸癌切記不可因保肛而減少切除范圍，同時(shí)要注重淋巴結(jié)清掃，尤其是側(cè)方淋巴結(jié)的清掃。雖然目前國(guó)內(nèi)外對(duì)結(jié)直腸癌的治療均給予腫瘤分期，卻往往忽視了分化程度和術(shù)前血清CEA這兩種危險(xiǎn)因素，導(dǎo)致一些分期較早的患者術(shù)后早期便發(fā)生了轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)。因此，對(duì)于腫瘤分化程度低和（或）術(shù)前血清CEA水平高的患者我們應(yīng)加強(qiáng)術(shù)后隨訪，合理使用術(shù)后輔助化療方案，從而改善長(zhǎng)期生存。

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（收稿日期：2018-05-28）