馮楚武

[摘要] 本文綜述肝硬化食管胃底靜脈曲張非侵入性診斷檢查的研究進(jìn)展。瞬時彈性成像技術(shù)測量肝臟硬度是唯一獲得美國胃腸病學(xué)會推薦的項目，硬度值大于19.5 kPa提示高風(fēng)險靜脈曲張，需行內(nèi)鏡檢查；常規(guī)超聲檢查不僅可以直接觀察食管胃底靜脈，又是肝癌防查首選，但其地位可能被嚴(yán)重低估；CT、MRI也有助于食管胃底靜脈監(jiān)測，但有放射損傷、價格昂貴的缺點(diǎn)；血液實(shí)驗室檢驗進(jìn)展不大；影像、實(shí)驗室多指標(biāo)聯(lián)合模型診斷也是研究熱點(diǎn)之一。

[關(guān)鍵詞] 肝硬化；食管胃底靜脈曲張；非侵入性預(yù)測；研究進(jìn)展

[中圖分類號] R445；R575.2；R816.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2018）32-0164-05

Research progress in non-invasive prediction method of esophageal and gastric varices

FENG Chuwu

Department of Gastroenterology，Affiliated Shenzhen Nanshan Hospital of Guangdong Medical University，Shenzhen 518052，China

[Abstract] This article reviews the research progress of non-invasive diagnostic examination of esophageal and gastric varices in cirrhosis. Instantaneous elastography technique is the only project recommended by the American Gastroenterology Society to measure liver stiffness. The stiffness value greater than 19.5 kPa indicates a high-risk varicose vein and requires endoscopy； conventional ultrasonography can not only directly observe the esophagogastric vein， but is also the first choice for liver cancer prevention. However， its status may be seriously underestimated； CT and MRI also contribute to the monitoring of esophageal and gastric veins， but have the disadvantages of radiation damage and high cost； blood laboratory tests have not progressed much； image and laboratory multi-index joint model diagnosis is also one of the research hot topics.

[Key words] Cirrhosis；Esophageal and gastric varices；Non-invasive prediction；Research progress

食管胃底靜脈曲張破裂出血（esophageal and gastric variceal bleeding，EGVB）是肝硬化門脈高壓常見的致死性并發(fā)癥[1]。因此，一旦確診肝硬化，定期隨訪是發(fā)現(xiàn)食管胃底靜脈曲張（esophageal and gastric varices，EGV）、評估其出血風(fēng)險是標(biāo)準(zhǔn)推薦方法。當(dāng)前公認(rèn)的隨訪金標(biāo)準(zhǔn)是胃鏡檢查[1]。然而，侵入性內(nèi)鏡檢查的依從性很低，據(jù)美國最近一項病例數(shù)高達(dá)423例肝硬化患者調(diào)查結(jié)果顯示，僅有1/3患者按指南接受了內(nèi)鏡篩查[2]。通過非侵性診斷試驗預(yù)測肝硬化食管胃底靜脈曲張一直以來都是人們努力的方向，方法涉及影像學(xué)檢查、血液化驗多方面，雖尚無一項能替代胃鏡檢查，但在這幾年也取得了不小進(jìn)展，特簡要綜述如下。

1 影像學(xué)

1.1 瞬時彈性成像技術(shù)

在眾多肝硬化食管胃底靜脈曲張非侵入性診斷檢查中，瞬時彈性成像技術(shù)（transient elastography，TE）是惟一獲得美國胃腸協(xié)會推薦的項目，肝硬度測量值（liver stiffness measurement，LSM）大于19.5 kPa提示高風(fēng)險靜脈曲張，需行內(nèi)鏡檢查，而TE測量的LSM≤19.5 kPa，即可排除高危食管胃底靜脈曲張[3]。

TE應(yīng)用一個低頻率的瞬間振動造成組織的位移，然后用組織反射回來的超聲波去發(fā)現(xiàn)組織移動的位置。這樣就可以在不同彈性系數(shù)的組織獲得感興趣區(qū)的相對硬度，單位以 kPa 表示。剪切波在組織中的傳導(dǎo)速度越快，測量獲得的彈性數(shù)值越大，肝組織質(zhì)地越硬[3]。2001年，法國 Echosens 公司于是應(yīng)用該技術(shù)制成測定肝組織彈性的專用儀器稱為 Fibroscan，通過測量肝硬度值對肝纖維化進(jìn)行客觀、定量的評估[4]?，F(xiàn)已有國產(chǎn)儀器Fibrotouch。實(shí)踐證明，TE檢測結(jié)果與病理肝纖化程度高度正相關(guān)，是當(dāng)前預(yù)測肝纖化程度準(zhǔn)確性最高的非侵入性手段[3]。隨著應(yīng)用的擴(kuò)展，發(fā)現(xiàn)TE也可用于預(yù)測肝硬化食管胃底靜脈曲張及其破裂出血風(fēng)險，肝臟硬度值越大，食管靜脈曲張程度越重、出血風(fēng)險越高[5]。在一項納入18篇報道、病例數(shù)高達(dá)3644例的Meta分析[6]中，TE預(yù)測食管靜脈曲張的總體敏感性和特異性分別0.87（95%CI，0.80～0.92）和0.53（95%CI，0.36～0.69），預(yù)測重度食管靜脈曲張的敏感性和特異性則分別為0.86（95%CI，0.71～0.94）和0.59（95%CI，0.45～0.72）。正是基于這樣的結(jié)果，美國胃腸協(xié)會于2017年正式將TE推薦用于肝硬化食管靜脈曲張隨防監(jiān)測[3]。

盡管獲得推薦臨床應(yīng)用，但從上述Meta分析[6]結(jié)果看，TE預(yù)測的準(zhǔn)確性仍有待提高，特別是特異性明顯偏低，仍有改進(jìn)空間。有報道指出，TE測量的脾臟硬度值（spleen hardness measurement，SSM）有可能優(yōu)于肝臟硬度測量值，但Meta分析[7]的結(jié)果是， SSM預(yù)測的敏感度為78%，特異性為76%。預(yù)測診斷效果欠滿意或與研究之間存在顯著的異質(zhì)性有關(guān)。此外，TE測量的準(zhǔn)確性容易受進(jìn)食、肥胖、腹水、肝臟炎癥、肝臟淤血、膽汁淤積、醫(yī)師水平等因素影響[3]。

1.2 超聲檢查

超聲檢查具有方便、快捷、可重復(fù)、無創(chuàng)等優(yōu)點(diǎn)，不但可以觀察肝脾的形態(tài)大小，還可以觀測相關(guān)血管形態(tài)大小及血流動力學(xué)變化。所以，利用超聲檢查用于預(yù)測食管胃底靜脈曲張程度或曲張靜脈破裂出血風(fēng)險的報道不計其數(shù)， 主要集中在門靜脈直徑、脾靜脈直徑、胃左靜脈的變化，當(dāng)它們內(nèi)徑分別大于15.3 mm、11.2 mm、5.3 mm和胃左靜脈出現(xiàn)離肝血流，提示食管胃底靜脈曲張破裂出血風(fēng)險增加[8]。因缺乏大樣本研究和高質(zhì)量系統(tǒng)評價Meta分析，超聲檢查的價值尚未獲得一致性認(rèn)可。

與早年將注意力主要集中脾靜脈直徑、胃左靜脈、血流動力學(xué)變化指數(shù)等不同的是，Abd Elrazek MA等[9]直接通過二維超聲測量腹腔段食管壁厚度預(yù)測食管靜脈曲張，在673例肝硬化患者中，正常人組、食管靜脈曲張組和高危靜脈曲張組的食管壁厚度分別為（3.7±0.5）mm、（7.3±3.3）mm、（8.65±1.98）mm（P<0.01），準(zhǔn)確性達(dá)95%。眾所周知，除了食管胃底靜脈曲張破裂出血之外，肝硬化的另一致死性并發(fā)癥是肝癌的發(fā)生。肝硬化患者每半年進(jìn)行一次超聲檢查是發(fā)現(xiàn)早期肝癌惟一公認(rèn)有效標(biāo)準(zhǔn)的隨訪措施[10]。檢查肝臟時同時完成食管靜脈檢查無疑是理想的組合。取立位或坐位，在內(nèi)臟下降的過牽拉下，腹腔食管段顯示其實(shí)是十分清楚的。因此，超聲檢查在肝硬化食管胃底靜脈曲張監(jiān)測中的地位可能被嚴(yán)重低估，值得更多關(guān)注和研究。

1.3 CT、MRI

多排螺旋CT能夠作為肝硬化門靜脈高壓癥食管胃底靜脈曲張的無創(chuàng)性篩查方法[11]。CT在發(fā)現(xiàn)食管胃底黏膜下及其周圍曲張靜脈的同時可完成對肝臟等的影像學(xué)全面評估，具有不容忽視的臨床價值。Deng H等[12]研究的Meta分析顯示，CT在預(yù)測食管靜脈曲張及其出血風(fēng)險的敏感性、特異性分別為87%、80%，特別是對中、重度食管胃底靜脈曲張能顯示更好的診斷性能。2008年國外就有研究發(fā)現(xiàn)，與內(nèi)鏡檢查相比，CT作為食管胃底靜脈曲張初篩手段成本效益顯著更高[11]。為了能更好預(yù)測食管胃底靜脈曲張，利用發(fā)展成熟的CT門靜脈血管成像（CT portography，CTP），驚奇地發(fā)現(xiàn)其在食管靜脈曲張診斷上與胃鏡檢查高度一致（Kappa=0.868）；門靜脈主干（main portal vein，MPV）和胃左靜脈（left gastric vein，LGV）直徑預(yù)測中、重度食管胃底靜脈曲張的診斷敏感度分別為60.0%、88.5%，診斷特異度為86.7%、93.3%[13]。除此，CTP能有效篩查孤立胃靜脈曲張[14]，并且因其在門靜脈主干及其屬支顯像的獨(dú)到優(yōu)勢，為盡早發(fā)現(xiàn)異位栓塞等并發(fā)癥提供了可能。但是CTP輻射劑量較大及造影劑對肝腎的影響，限制了在食管胃底靜脈曲張預(yù)測方面的推廣使用。

MRI在診斷食管胃底靜脈曲張方面遜于CT[15]。然而，磁共振動態(tài)增強(qiáng)掃描（dynamic contrast enhanced MR imaging，DCE-MRI）對是否存在肝硬化結(jié)節(jié)及其結(jié)節(jié)性質(zhì)鑒別較CT優(yōu)勢明顯，對診斷肝癌更有臨床指導(dǎo)意義[10]。近年來有研究發(fā)現(xiàn)，通過磁共振血管成像技術(shù)獲取的脾靜脈血管軸面最大徑可以預(yù)測不同程度的靜脈曲張[16]，但尚缺乏良好的診斷效能。MR平掃聯(lián)合功能性檢查（如磁共振彈性成像技術(shù)，magnetic resonance elastography，MRE）在診斷 GEVB等方面顯示明顯的優(yōu)勢[17]，是目前研究熱點(diǎn)之一，但尚缺乏大量的研究樣本證據(jù)支持，有待進(jìn)一步研究。同時，MR及其相關(guān)技術(shù)因存在禁忌證（如部分起搏器植入患者）、耗時長、價格昂貴等因素，臨床上受到一定限制。

2 實(shí)驗室指標(biāo)

2.1 血小板計數(shù)

肝硬化患者通常因脾功能亢進(jìn)出現(xiàn)血小板數(shù)量下降的現(xiàn)象。而減少的血小板數(shù)量可作為食管胃底靜脈曲張破裂出血獨(dú)立的預(yù)測因子[18，19]。研究發(fā)現(xiàn)血小板計數(shù)不僅可較準(zhǔn)確地預(yù)測食管胃底靜脈曲張的有無，還可預(yù)測食管胃底靜脈曲張程度[20，21]。但是，單純的血小板計數(shù)預(yù)測肝硬化胃底靜脈的診斷能力有限，倘若能聯(lián)合脾臟直徑將明顯提高診斷價值。近年來的聯(lián)合研究主要體現(xiàn)在血小板計數(shù)/脾直徑比（platelet count/spleen diameter ratio，PSR）。在一篇關(guān)于20項研究（n=3063）中薈萃分析提出，當(dāng)PSR<909時（不管是代償期還是失代償期患者）均可高精度發(fā)現(xiàn)的食管胃底靜脈曲張，其敏感性和特異性高達(dá)為92%和87%[22]。雖然血小板計數(shù)與脾徑比的診斷準(zhǔn)確率高，但是，尚不足以替代所有肝硬化患者的內(nèi)鏡檢查作為EV的診斷篩查工具[23]。為了進(jìn)一步提高診斷效果，有研究嘗試聯(lián)合脾臟的面積進(jìn)行預(yù)測食管胃底靜脈曲張，發(fā)現(xiàn)血小板與脾臟面積比值（platelet count to spleen area，P/A≤513.7）比血小板與脾臟直徑比值（platelet count to spleen diameter，P/D≤587.9）的敏感性、特異性更好[24]。而血小板平均體積（MPV）和靜脈曲張出血之間是否有無關(guān)聯(lián)目前尚未得到證實(shí)[25]。

2.2 其他實(shí)驗室指標(biāo)

早有研究發(fā)現(xiàn)，血小板計數(shù)、纖維化指標(biāo)、凝血酶原、腹水、Child-Pugh分級在輕、重度食管胃底靜脈曲張（EGV）存在明顯差異，并以纖維化指標(biāo)敏感性較高[25，26]。尤其是FibroTest64增加與食管靜脈曲張形成及其破裂出血（EVB）發(fā)生有關(guān)[27]。另外，受關(guān)注較高的是基于4因子的肝纖維化指標(biāo)（fibrosis index based on 4 factor，F(xiàn)IB-4），雖然可強(qiáng)有力預(yù)測EV，但并不能被證明是有效預(yù)測EVB[28]。血清腹腔積液白蛋白梯度（SAAG）能較好地預(yù)測食管胃底靜脈曲張破裂出血，取值18.50 g/L時為最佳臨界值，敏感度和特異度分別為96.3%和56.3%[29]。有研究指出，若SAAG聯(lián)合門靜脈內(nèi)徑（PVD）、血小板計數(shù)與脾長徑比值（Plt/S-D）可提高預(yù)測的特異性[30]。最近有研究顯示，在代償期肝細(xì)胞癌患者中，若ALBI-PLT（白蛋白-膽紅素等級和血小板計數(shù)）評分為2，則考慮食管靜脈曲張和靜脈曲張出血的風(fēng)險非常低，不建議對這類患者行內(nèi)鏡篩查[31]。另外，肝硬化患者呼出氣中CO濃度顯著高于健康受試者[分別為（2.3±0.2）ppm和（0.7±0.1）ppm，P<0.01][32]。目前萊維特呼氣試驗發(fā)展較為成熟，可發(fā)現(xiàn)一些慢性疾?。ㄈ玳T靜脈高壓癥食管胃底靜脈曲張）伴發(fā)紅細(xì)胞壽命縮短[33]。通過萊維特呼氣試驗測量的紅細(xì)胞壽命可能在肝硬化食管胃底靜脈曲張存在預(yù)測價值。

3 診斷模型

近年來，無創(chuàng)肝纖維化血清學(xué)診斷模型谷草轉(zhuǎn)氨酶與血小板比值指數(shù)（aspartate aminotransferase to platelet ratio index，APRI）、FIB-4、S指數(shù)主要用于肝硬化評估[34]。隨著研究的深入，APRI參數(shù)可預(yù)測食管胃底靜脈曲張，但是預(yù)測準(zhǔn)確度尚無統(tǒng)一[35，36]。仍有部分研究提出，APRI敏感性，特異性和預(yù)測價值不足以用于肝硬化EV的篩查[37]。國內(nèi)有一項研究（n=294）得出的模型[38]，包括以下參數(shù)：肝臟硬度（LS），脾臟厚度（ST），血小板（PLT）計數(shù)，PLT/ST比值，門靜脈血流速度，門靜脈直徑和Child-Pugh評分（CPS），該模型最佳截止值為0.898，靈敏度為96.5%，特異度為99.2%，準(zhǔn)確靈敏，可在臨床上用于預(yù)測食管靜脈曲張，但其真實(shí)效用仍需大量數(shù)據(jù)支持。Sumon SM等[39]研究的非侵入性診斷模型，回歸模型計算公式：8.155+門靜脈直徑×（-0.256）+血小板計數(shù)/脾直徑比×（-0.006），若測量值≥2提示大型食管靜脈曲張（敏感性、特異性分別為86.9%、57.1%）。

起初，測量肝靜脈壓力梯度（HPVG）是為了評估門靜脈高壓的存在及其嚴(yán)重程度。隨著研究的進(jìn)行，人們逐漸發(fā)現(xiàn)HVPG在食管胃底靜脈曲張方面的預(yù)測價值，國內(nèi)指南[1]明確指出當(dāng)HPVG>10 mmHg預(yù)示可能存在靜脈曲張，HPVG>12mmHg預(yù)示靜脈曲張破裂出血風(fēng)險明顯增加，而HPVG>20 mmHg更是提示預(yù)后不良，但HPVG測量方法畢竟有創(chuàng)，國內(nèi)并未廣泛應(yīng)用[1]。Child-Pugh評分系統(tǒng)包括腹水、PT、總膽紅素、白蛋白、肝性腦病等五項指標(biāo)[39]，不僅僅全面評價了肝功能的損害，Child-Pugh評分還是預(yù)測食管靜脈曲張的獨(dú)立危險因素，而且Child-Pugh分級中越高級別的患者患有越重的食管靜脈曲張（P<0.01），統(tǒng)計學(xué)顯著的正相關(guān)關(guān)系[40]。Child-Pugh C 級；門靜脈直徑>13 mm和血小板明顯減少；INR>1.5；以上3項條件同時滿足者，估計出現(xiàn)食管靜脈曲張的幾率>90%[1]。MELD模型包括血清肌酐，血清總膽紅素和INR，同樣具有預(yù)測EGV的能力[41]，尤其在評估食管靜脈曲張短期再出血率的意義更大，評分越高，出血及再出血風(fēng)險越大[42]。

4 小結(jié)

肝硬化初次診斷成立時即要求胃鏡篩查EGV，早發(fā)現(xiàn)，早治療。肝硬化患者EGVB的病死率高達(dá)30%，但大部分患者無法按照指南完成內(nèi)鏡篩查，非侵入預(yù)測食管胃底靜脈曲張的方法顯得尤為重要。通過PLT計數(shù)、PSR等多種方法預(yù)測食管胃底靜脈曲張及其破裂出血風(fēng)險，雖然診斷能力受限，但至少讓一部分患者真實(shí)受益。影像檢查除了可發(fā)現(xiàn)EGV，同時可在早期肝癌的防治中起到不可或缺的作用。多種診斷模型診斷能力不一，為臨床研究及診治提供依據(jù)，需結(jié)合臨床實(shí)際選擇合適的模型，但是，多為終末期肝病患者，早期肝硬化患者獲益不大。而有條件開展TE技術(shù)醫(yī)院，應(yīng)該充分聯(lián)合其他指標(biāo)（如血小板計數(shù)），減少各種因素的影響，更早地識別高危EGV，使更多患者早期獲益。為提高肝硬化患者生存質(zhì)量、遠(yuǎn)期預(yù)后，非侵入性預(yù)測方法（如TE）仍將是未來發(fā)展的熱門方向。

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（收稿日期：2018-07-12）