潘鋒

以“健康心臟，奮斗人生”為主題的第29屆長(zhǎng)城國(guó)際心臟病學(xué)會(huì)議（以下簡(jiǎn)稱“長(zhǎng)城會(huì)”），2018年10月11日至14日在北京舉行。大會(huì)共設(shè)置507場(chǎng)會(huì)議和多場(chǎng)專題會(huì)議及聯(lián)合論壇，參會(huì)國(guó)內(nèi)外專家約2500人，其論壇數(shù)量之多、專家陣容之大為歷屆長(zhǎng)城會(huì)之最。

在10月12日舉行的“心血管疾病與糖尿病共病防治新策略-從單純控糖到心血管保護(hù)”跨學(xué)科論壇上，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科董吁鋼教授作了題為“共病、負(fù)擔(dān)：CVD與T2DM共同管理”的報(bào)告。董吁鋼教授介紹了我國(guó)心血管疾病（CVD）與2型糖尿?。═2DM）共病流行趨勢(shì)和主要防治策略。他強(qiáng)調(diào)，糖尿病與心血管疾病相互依存，相互影響。糖尿病是引起心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加的重要因素，心血管疾病是糖尿病患者死亡的首要原因，心血管疾病合并糖尿病患者的管理應(yīng)該引起高度關(guān)注和重視。

糖尿病增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)

董吁鋼教授首先介紹說(shuō)，我國(guó)心血管疾病發(fā)病率和糖尿病發(fā)病率居高不下，而32%的患者同時(shí)患有這兩類疾病，即約三分之一的患者既有糖尿病也有心血管疾病。另有研究顯示，我國(guó)心血管疾病合并糖代謝異常人群的比例更高。糖尿病患者由于血糖升高可導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，炎癥反應(yīng)增加，血管纖維化和重塑，從而引起動(dòng)脈粥樣硬化并促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。糖尿病合并心血管疾病將引發(fā)多種心血管事件，如心血管疾病死亡、心力衰竭、卒中、急性心肌梗死、不確定型心絞痛等；而且，患者發(fā)病后急診、住院、康復(fù)、殘疾等結(jié)局將導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降；同時(shí)，CVD與T2DM共存將給患者及家庭帶來(lái)沉重的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。一項(xiàng)來(lái)自13個(gè)國(guó)家的薈萃分析研究計(jì)算了不同心血管疾病給糖尿病患者帶來(lái)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)情況，其中伴CVD的2型糖尿病與不伴CVD的2型糖尿病相比，心血管疾病、冠心病、心力衰竭、卒中等的醫(yī)療支出都明顯增加，并且隨著糖尿病病程的發(fā)生發(fā)展和不良預(yù)后結(jié)局，所造成的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)日漸加重。

董吁鋼教授說(shuō)，糖尿病和心血管疾病存在共同的危險(xiǎn)因素。血糖、體重、血壓、血脂是糖尿病和心血管疾病共同的危險(xiǎn)因素，因此控制好上述危險(xiǎn)因素，特別是控制好血糖才能有效預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。如果不控制危險(xiǎn)因素，糖尿病導(dǎo)致患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)將明顯增高，其中不穩(wěn)定型心絞痛風(fēng)險(xiǎn)增加53%，心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)增加54%，心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)增加56%，卒中風(fēng)險(xiǎn)增加72%。

董吁鋼教授介紹，糖尿病患者血糖升高并最終引起血管病變是一個(gè)緩慢的過(guò)程，在這一過(guò)程中糾正異常血糖，從而達(dá)到減少和預(yù)防心血管疾病的目的，同樣也是一個(gè)緩慢的過(guò)程。但在中國(guó)的臨床實(shí)踐中往往會(huì)發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)糖尿患者在疾病早期病情較輕時(shí)并不就診，就診時(shí)往往已經(jīng)病情較重，此時(shí)患者已經(jīng)出現(xiàn)血管病變或臨床癥狀，因此糖尿病合并心血管疾病也更常見(jiàn)。董吁鋼教授強(qiáng)調(diào)，為真正達(dá)到延緩和減少心血管疾病發(fā)生，改善患者預(yù)后的目的，糖尿病合并心血管疾病綜合管理非常重要，綜合管理包括體重和體脂評(píng)估、血壓管理、血脂管理、糖尿病管理、戒煙、酒精管理和慢阻肺治療等，而不是只控制單一危險(xiǎn)因素。盡管降脂、降壓對(duì)于預(yù)防心血管疾病見(jiàn)效相對(duì)更快，但不能忽視對(duì)高血糖的控制，當(dāng)前對(duì)心血管疾病和糖尿病共病患者采取有效降糖、降壓、調(diào)脂、戒煙、限酒、控制體重等措施，全面控制多重危險(xiǎn)因素的綜合管理模式已經(jīng)日趨完善。

董吁鋼教授舉例介紹說(shuō)，在降壓方面，多項(xiàng)高血壓患者研究顯示，盡早降壓達(dá)標(biāo)可帶來(lái)遠(yuǎn)期心血管事件降低，但要根據(jù)病情選擇適當(dāng)?shù)慕祲翰呗?。從臨床實(shí)踐出發(fā)，為了促使血脂盡快達(dá)標(biāo)并提高患者依從性，可以對(duì)極高?；颊哌M(jìn)行起始聯(lián)合降脂治療，以更好地滿足降脂達(dá)標(biāo)的要求。

加強(qiáng)共病患者血糖管理

董吁鋼教授說(shuō)，糖尿病患者發(fā)生心血管事件與血糖控制密切相關(guān)，如果血糖控制不好，4年或5年后患者將出現(xiàn)不可逆的血管改變，因此血糖控制對(duì)預(yù)防心血管疾病發(fā)生非常重要。近年來(lái)學(xué)術(shù)界已達(dá)成共識(shí)，糖尿病是心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素之一。近5年來(lái)，國(guó)際國(guó)內(nèi)指南對(duì)心血管疾病與糖尿病共病患者的管理給予了高度重視，但目前國(guó)內(nèi)對(duì)T2DM合并CVD的規(guī)范化管理仍有待進(jìn)一步提高。

董吁鋼教授介紹，隨著越來(lái)越多的降糖藥物心血管結(jié)局研究（CVOT）的公布，基于ADA指南、AACE/ACE指南以及加拿大指南等的推薦，對(duì)于CVD合并T2DM患者，建議使用具有明確心血管獲益證據(jù)的降糖藥物。最新版糖尿病權(quán)威指南也將心血管疾病評(píng)估引入血糖管理路徑，對(duì)于二甲雙胍和生活方式干預(yù)起始治療后糖化血紅蛋白（HbA1c）仍不達(dá)標(biāo)者，若伴確診的動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）或CKD，優(yōu)先推薦使用已證實(shí)具有心血管疾病獲益的胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）或SGLT2抑制劑（SGLT-2i）。已證實(shí)具有心血管疾病獲益是指，藥品說(shuō)明書(shū)中有減少心血管疾病事件的適應(yīng)證。

多個(gè)研究表明，GLP-1RA和SGLT-2i都可以改善心血管患者預(yù)后，對(duì)于GLP-1RA證據(jù)強(qiáng)度最高的藥物是利拉魯肽，對(duì)于SGLT-2i證據(jù)強(qiáng)度最高的藥物是恩格列凈，SGLT-2i有助抑制血糖在腎臟再吸收，但需注意由于不同SGLT-2i藥物的eGFR適用區(qū)間有所不同，SGLT-2i的起始和繼續(xù)治療存在差異。糖化血紅蛋白不達(dá)標(biāo)患者如需進(jìn)一步強(qiáng)化治療，或者患者不耐受GLP-1RA或SGLT-2i，可選擇其他具有CV安全性藥物，包括DPP-4i、基礎(chǔ)胰島素、TZD和低血糖風(fēng)險(xiǎn)的新一代SU等。對(duì)于以HF或CKD為主的患者，CVOT研究證實(shí)，如eGFR在適當(dāng)水平，SGLT-2i具有降低HF風(fēng)險(xiǎn)或延緩CKD進(jìn)展證據(jù)。如果患者不耐受SGLT-2i或有禁忌癥，或eGFR低于適當(dāng)水平，可聯(lián)合已證實(shí)具有CVD獲益的GLP-1RA。對(duì)于糖化血紅蛋白不達(dá)標(biāo)的患者，在HF時(shí)應(yīng)避免使用TZD。董吁鋼教授認(rèn)為，只要不出現(xiàn)低血糖反應(yīng)，血糖水平控制應(yīng)相對(duì)嚴(yán)格，但要根據(jù)患者的年齡、病程等具體情況將血糖控制在合理水平。

利鈉肽在心衰診療中的價(jià)值

心力衰竭是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中最致命的心臟疾病之一，由于缺乏客觀的量化指標(biāo)，目前對(duì)心力衰竭患者治療藥量的控制基本有賴醫(yī)生的臨床判斷。對(duì)于心力衰竭治療來(lái)說(shuō)，若能利用生物標(biāo)志物檢測(cè)指導(dǎo)個(gè)體化治療將是一個(gè)理想的方式，在本屆論壇上，董吁鋼教授介紹了利鈉肽在心衰診斷和治療中的價(jià)值。

諸多研究證實(shí)，在心衰的各個(gè)階段 B型利鈉肽（BNP）和N端B型利鈉肽原（NT-proBNP）都是心衰死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。NT-proBNP和BNP濃度可用于綜合評(píng)價(jià)心臟結(jié)構(gòu)和心臟容量，它能反映患者心臟功能異常的程度，有利于實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療；因此NT-proBNP和BNP濃度是目前用于心衰治療評(píng)估最強(qiáng)大的客觀工具，并能提供動(dòng)態(tài)危險(xiǎn)分層信息，NT-proBNP和BNP也是目前為止用于指導(dǎo)心衰管理研究最充分的標(biāo)志物。

BNP主要由心室合成，是心衰時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)中一種重要的擴(kuò)血管激素，BNP隨心室容量擴(kuò)增及壓力負(fù)荷反應(yīng)而分泌。NT-proBNP和BNP生物學(xué)特性并不完全相同，BNP有生理作用，血液半衰期短，只有22 min，血漿和血清穩(wěn)定性差，受腎功能影響小。NT-proBNP無(wú)生理作用，血液半衰期長(zhǎng)達(dá)120 min，血漿和血清穩(wěn)定性好。2013年美國(guó)AHA/ACC心衰指南中，對(duì)NT-proBNP和BNP在急性心衰和慢性心衰的診斷和預(yù)后評(píng)估中的推薦，均為Ⅰ級(jí)推薦，其臨床價(jià)值得到充分肯定。

董吁鋼教授解釋道，心功能不全代償期SNS/RAAS被過(guò)度激活，而鈉尿肽相對(duì)或絕對(duì)減弱，兩大系統(tǒng)的失衡程度與心力衰竭程度呈平行變化。BNP爆發(fā)式合成，迅速被誘導(dǎo)表達(dá)，外周清除受體下調(diào)；隨著心臟泵血功能下降，縮血管神經(jīng)激素系統(tǒng)被激活，心室充盈壓升高，進(jìn)一步刺激心肌細(xì)胞合成釋放BNP。BNP可與縮血管神經(jīng)激素系統(tǒng)形成對(duì)抗調(diào)節(jié)，BNP分泌增加可抵抗或延緩體循環(huán)和腎血管收縮，及其所引起的心臟前負(fù)荷增加和腎臟鈉潴留，制衡過(guò)度應(yīng)激反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)對(duì)心臟的保護(hù)作用。

在急性心力衰竭失代償期，BNP分泌雖然被上調(diào)，但與機(jī)體過(guò)度應(yīng)激反應(yīng)相比仍存在嚴(yán)重的絕對(duì)或相對(duì)不足，難以代償急劇變化的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)。隨著對(duì)BNP研究的深入，人們開(kāi)始利用增加內(nèi)源性BNP濃度，即外源性補(bǔ)充BNP發(fā)揮其生理活性來(lái)治療心力衰竭。當(dāng)發(fā)生晚期嚴(yán)重心力衰竭時(shí)，心肌細(xì)胞合成腦鈉肽的功能下降，機(jī)體內(nèi)源性利鈉肽相對(duì)不足，從而不足以抵抗RAAS縮血管、抗利鈉作用。重組人B型利鈉肽（rhBNP）是利用基因重組技術(shù)人工合成的利鈉肽，其與內(nèi)源性利鈉肽有相同的氨基酸序列、生物活性和空間結(jié)構(gòu)，并具有與內(nèi)源性腦鈉肽相同的生理功能。當(dāng)內(nèi)源性腦鈉肽減少時(shí)，通過(guò)補(bǔ)充rhBNP有助改善急性心衰患者的臨床癥狀。

近年來(lái)，醫(yī)學(xué)界對(duì)NT-proBNP和BNP的生物特性進(jìn)行廣泛研究，并有多個(gè)RCT來(lái)檢測(cè)其在指導(dǎo)心衰治療中的效用。2011年發(fā)表的一項(xiàng)有關(guān)rhBNP治療急性失代償性心力衰竭、慢性心力衰竭急性發(fā)作的安全性和療效研究顯示，rhBNP可迅速降低患者PCWP，有效改善患者血流動(dòng)力學(xué)；用藥30 min起顯著緩解呼吸困難，改善全身癥狀；與利尿劑合用可顯著增加尿量；顯著降低患者NT-proBNP水平，改善治療和預(yù)后；低血壓發(fā)生率僅為1.44%，不影響患者腎功能，研究中還觀察到有降低患者肌酐水平的現(xiàn)象，入組研究的患者再住院率和死亡率均低于報(bào)道。

在STARS-BNP研究中，BNP指導(dǎo)治療組中的患者藥量調(diào)整更為頻繁，更多患者達(dá)到指南推薦的治療目標(biāo)。STOP-HF研究顯示，有心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)的人群通過(guò)降BNP治療可降低心力衰竭事件發(fā)生率，改善急性心力衰竭癥狀，穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)，糾正各種代謝紊亂，降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。在TIME-CHF研究中，NT-proBNP指導(dǎo)的心力衰竭治療組，心力衰竭死亡率也明顯下降。另有研究證實(shí)NT-proBNP或BNP治療組患者，比標(biāo)準(zhǔn)治療組患者能得到更好治療，而且正確運(yùn)用NT-proBNP或BNP指導(dǎo)心力衰竭治療，可以降低心血管不良事件發(fā)生率，改善患者生存和預(yù)后質(zhì)量。通過(guò)對(duì)所有已發(fā)表的利鈉肽指導(dǎo)心力衰竭治療RCT的薈萃分析顯示，NT-proBNP和BNP指導(dǎo)心力衰竭治療，能降低患者全因死亡率和住院率。但董吁鋼教授也強(qiáng)調(diào)，NT-proBNP或BNP指導(dǎo)心力衰竭管理只是一種有效的附加策略，而不能取代臨床診斷和綜合評(píng)估。

降糖有助降低心血管事件

董吁鋼教授報(bào)告結(jié)束后，北京大學(xué)第三醫(yī)院洪天配教授做了題為《降糖藥物的心血管結(jié)局研究》的報(bào)告。洪天配教授首先介紹說(shuō)，強(qiáng)化降糖能否減少心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)尚存在爭(zhēng)議，目前還沒(méi)有定論。部分降糖藥物所致的低血糖和體重增加等副作用，反而可能增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。在ACCORD研究中觀察到，相比于標(biāo)準(zhǔn)治療組，強(qiáng)化治療組患者發(fā)生低血糖、體重增加等副作用的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，可能是造成全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的原因。2017年羅格列酮的薈萃分析顯示，羅格列酮治療與患者心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)增加的相關(guān)性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這一結(jié)論引發(fā)監(jiān)管部門(mén)對(duì)藥物心血管安全性的密切關(guān)注。

洪天配教授介紹了2008年起降糖藥物的心血管結(jié)局研究（CVOT）在全球范圍的開(kāi)展情況，目前已有12個(gè)新型降糖藥物公布了CVOT研究結(jié)果。其中GLP-1RA的CVOT包括利拉魯肽的LEADER研究、semaglutide的SUSTAIN 6研究和阿必魯肽的HARMONY研究等5項(xiàng)；SGLT-2i的CVOT包括恩格列凈的EMPA-REG OUTCOME研究、卡格列凈的CANVAS研究等3項(xiàng)研究，另外4項(xiàng)是有關(guān)DPP-4抑制劑的研究。除DPP-4抑制劑心血管安全性研究主要終點(diǎn)都呈中性結(jié)果外，GLP-1RA和SGLT-2i的部分研究達(dá)到優(yōu)效結(jié)果。

與GLP-1RA有關(guān)的部分研究證實(shí)，GLP-1RA具有心血管保護(hù)功能。LEADER研究是一項(xiàng)國(guó)際性、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的長(zhǎng)期隨訪3B期臨床研究，旨在評(píng)估利拉魯肽聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療對(duì)T2DM患者心血管結(jié)局的影響。研究共納入9340例合并CVD或心血管高危因素的T2DM患者，隨機(jī)分入利拉魯肽組或安慰劑組，兩組患者在常規(guī)降糖和降壓標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，分別接受利拉魯肽或安慰劑治療。隨訪3.5年至5年。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，利拉魯肽使主要終點(diǎn)-復(fù)合心血管事件，包括心血管死亡，非致死性心肌梗死，非致死性卒中等的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低13%，使心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著下降22%。

多個(gè)SGLT-2i的CVOT主要終點(diǎn)達(dá)到了優(yōu)效結(jié)果，恩格列凈的EMPA-REG OUTCOME研究和卡格列凈的CANVAS研究結(jié)果顯示，顯著降低主要不良心血管事件，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中的心血管效應(yīng)。2018年9月24日，DECLARE研究公布了主要結(jié)果，達(dá)格列凈達(dá)到了主要心血管不良事件的非劣效終點(diǎn)，但未達(dá)到優(yōu)效結(jié)果，但達(dá)格列凈在因心力衰竭導(dǎo)致的住院或CV死亡上，取得了具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的降低。

洪天配教授分析認(rèn)為，GLP-1RA和SGLT-2i均在CVOT研究中取得優(yōu)效結(jié)果，兩者都能避免低血糖發(fā)生，但兩者對(duì)心血管保護(hù)作用的機(jī)制有所不同。SGLT-2i對(duì)心血管疾病的影響可能為類效應(yīng)，GLP-1RA對(duì)心血管的保護(hù)作用可能不是類效應(yīng)。GLP-1RA與SGLT-2i兩類藥物的心血管保護(hù)作用機(jī)制不同，在患有心血管疾病和T2DM的患者中，動(dòng)脈粥樣硬化和血液動(dòng)力學(xué)紊亂，可能同時(shí)加劇CV事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)。SGLT-2i更有可能是通過(guò)糾正血液動(dòng)力學(xué)過(guò)程發(fā)揮作用，而GLP-1RA可能是更多地通過(guò)減少致動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)揮作用。洪天配教授指出，雖然在降糖藥物中開(kāi)展的CVOT證實(shí)了部分新型降糖藥物，能夠減少糖尿病患者主要心血管不良事件發(fā)生，但其機(jī)制尚待進(jìn)一步明確。

專家簡(jiǎn)介

董吁鋼，教授，博士生導(dǎo)師，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科主任醫(yī)師。長(zhǎng)期從事心血管疾病診斷和治療工作，主要研究領(lǐng)域涵蓋心血管危重病診治、人工心臟起搏、炎癥與心血管疾病等。兼任中華醫(yī)學(xué)會(huì)心臟起搏和電生理學(xué)會(huì)起搏學(xué)組委員，廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)心臟起搏和電生理學(xué)會(huì)副主任委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)老年學(xué)會(huì)中青年委員，廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)老年病學(xué)會(huì)常委，廣州市醫(yī)學(xué)會(huì)老年病學(xué)會(huì)常委等。2002年獲吳階平醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)。