陳偉達(dá) 崔瓏饒 董天崴

[摘要]目的 觀察AT1R基因多態(tài)性對(duì)原發(fā)性高血壓患者厄貝沙坦降壓療效的影響。方法 選取2017年1月～2018年1月我院收治的100例原發(fā)性高血壓患者作為研究對(duì)象，根據(jù)血管緊張素Ⅱ-1型受體（AT1R）基因檢測(cè)結(jié)果將入選患者分為AA組、AC組和CC組，均給予厄貝沙坦進(jìn)行治療。治療1個(gè)療程后，評(píng)估三組患者的臨床療效，觀察三組患者的血壓、心率、左室舒張功能指標(biāo)、腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）系統(tǒng)指標(biāo)與血漿腦尿鈉肽（BNP）表達(dá)水平的變化情況。結(jié)果 AA組的臨床療效優(yōu)于AC組與CC組，三組的臨床療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）；治療前、后AA組患者的血壓、心率低于AC組、CC組，AC組低于CC組，三組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療前、后AA組的舒張?jiān)缙诜逯笛魉俣龋‥PFV）、EPFV/APFV高于AC組與CC組，AC組高于CC組，AA組舒張晚期峰值血流速度（APEV）、等容舒張時(shí)間（IVRT）、E峰減速度時(shí)間（DT）、E/Em低于AC組與CC組，AC組低于CC組，三組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療前、后AA組患者的醛固酮（ALD）、血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ）、BNP表達(dá)水平低于AC組、CC組，AC組低于CC組，三組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 AT1R基因不同類型可影響厄貝沙坦的降壓效果，在AA型、AC型與CC型中AA型患者療效最佳，CC型療效最差，同時(shí)CC型患者的左心功能與ALD、AngⅡ及血漿BNP均差于AA型、AC型患者。

[關(guān)鍵詞] AT1R基因；高血壓；舒張功能不全；厄貝沙坦

[中圖分類號(hào)] R587.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2018）12（c）-0008-05

[Abstract] Objective To observe the influence of AT1R gene polymorphism on Irbesartan in the treatment of patients with hypertension complicated with diastolic dysfunction. Methods A total of 100 patients with essential hypertension treated in our hospital from January 2017 to January 2018 were selected as the subjects. According to the results of AT1R gene detection， they were divided into AA group， AC group and CC group， all of whom were treated with Irbesartan. After one course of treatment， the clinical efficacy of the three groups was evaluated， and the changes of blood pressure， heart rate， left ventricular diastolic function， renin-angiotensin-aldosterone （RAAS） system and plasma BNP expression were observed in the three groups. Results The clinical efficacy of AA group was better than that of AC group and CC group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. Before and after treatment， the blood pressure and heart rate of the AA group were lower than those of the AC group and CC group， and those of the AC group was lower than those of CC group， there were statistically significant differences among the three groups （P<0.05）. Before and after treatment， EPEV and EPEV/APEV in the AA group were higher than those in the AC group and the CC group， and those in the AC group were higher than those in the CC group， APEV， IVRT， DT and E/Em in the AA group were lower than those in the AC group and the CC group， and those in the AC group were lower than those in the CC group， and there were statistically significant differences among the three groups （P<0.05）. Before and after treatment， the expression levels of aldosterone （ALD）， angiotensin Ⅱ （Ang Ⅱ） and BNP in the AA group were lower than those in the AC group and the CC group， and those in the AC group were lower than those in the CC group， and there were statistically significant differences among the three groups （P<0.05）. Conclusion Different types of AT1R gene can influence the hypotensive effect of erbesartan， among AA， AC and CC， AA has the best curative effect and CC has the worst curative effect， at the same time， the left cardiac function， ALD， Ang Ⅱ and plasma BNP of CC patients were inferior than those of AA and AC patients.

[Key words] AT1R gene； Hypertension； Diastolic dysfunction； Irbesartan

原發(fā)性高血壓（EH）是臨床上一種最為常見(jiàn)的心腦血管病變，近年來(lái)隨著我國(guó)人民生活方式、飲食結(jié)構(gòu)的改變與社會(huì)老齡化結(jié)構(gòu)的加深，我國(guó)EH的發(fā)生率呈出逐年上升的趨勢(shì)。2016年原國(guó)家衛(wèi)計(jì)委公布的數(shù)據(jù)顯示我國(guó)18歲以上的人群中高血壓發(fā)病率為25.2%，較2002年時(shí)上升了6.4%[1]。當(dāng)血壓長(zhǎng)期處于高于正常范圍上限的狀態(tài)時(shí)，可對(duì)心、腦、肝、腎及血管等靶器官形成嚴(yán)重?fù)p傷，而繼發(fā)左室舒張功能不全，甚至誘發(fā)急性心腦血管意外而危及患者的生命[2-4]。EH的形成原因較為復(fù)雜，目前認(rèn)為其主要與遺傳因素及高脂高鹽飲食、嗜酒、肥胖等環(huán)境因素的共同作用相關(guān)。有30%～40%的EH與基因遺傳的特質(zhì)性密切相關(guān)[5]。有研究表明，血管緊張素Ⅱ-1型受體（AT1R）基因多態(tài)性與EH患者繼發(fā)舒張性心功能不全具有相關(guān)性[6]。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑是治療EH的常用藥物，但其療效具有個(gè)體差異，本研究旨在探討AT1R基因多態(tài)性對(duì)其療效與患者左室舒張功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取我院2017年1月～2018年1月收治的100例原發(fā)性高血壓合并心臟舒張功能不全的患者作為研究對(duì)象，根據(jù)AT1R基因不同類型劃分為AA組、AC組與CC組?；颊呓?jīng)聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）檢測(cè)AT1R基因后符合AA型的40例，符合AC型的30例，符合CC型的30例。AA組中因患者自愿退出研究剔除1例，實(shí)際納入39例；AC組中因患者自愿、交通意外傷害與肺炎而剔除3例，實(shí)際納入27例；CC組中因心腦血管意外剔除2例，實(shí)際納入28例。AA組中男21例，女18例；年齡45～78歲，平均（61.54±8.16）歲；高血壓病程8～21年，平均（8.07±4.96）年；合并疾?。禾悄虿?1例，高脂血癥16例，冠心病5例。AC組中男15例，女12例；年齡46～79歲，平均（62.01±8.69）歲；高血壓病程7～22年，平均（14.63±5.32）年；合并疾?。禾悄虿?例，高脂血癥11例，冠心病4例。CC組中男16例，女12例；年齡45～78歲，平均（60.92±7.83）歲；高血壓病程6～21年，平均（13.96±5.17）年；合并疾?。禾悄虿?1例，高脂血癥12例，冠心病6例。三組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后開展。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)高血壓防治指南》中關(guān)于原發(fā)性高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]及《射血分?jǐn)?shù)正常心力衰竭診治的中國(guó)專家共識(shí)》中關(guān)于射血分?jǐn)?shù)正常的心力衰竭（HFPEF）標(biāo)準(zhǔn)[8]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①同時(shí)符合上述原發(fā)性高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)與HFPEF診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；②經(jīng)本院超聲心動(dòng)圖檢查顯示左心室收縮功能正?；蛴休p度異常，左心室射血分?jǐn)?shù)>45%；③左心室舒張功能異常；④紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)為Ⅱ～Ⅳ級(jí)；⑤在了解本次研究?jī)?nèi)容后自愿參加且簽署知情同意書的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性高血壓、妊娠期高血壓等其他類型高血壓患者；②肝、腎功能嚴(yán)重不全患者；③妊娠期、哺乳期、心腦血管意外急性期、手術(shù)或嚴(yán)重外傷恢復(fù)期患者；④合并慢性阻塞性肺疾病患者；⑤合并心臟瓣膜病、心肌病、縮窄性心包炎等心臟疾病的患者；⑥有血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）類藥物禁忌證的患者；⑦研究過(guò)程中失訪的患者；⑧突發(fā)心腦血管意外、其他重大疾病或創(chuàng)傷可影響研究結(jié)果的患者；⑨要求退出研究的患者。

1.3方法

三組均采取完全相同的治療方法。給予厄貝沙坦片（商品名：安博維，150 mg/片，賽諾菲有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20080061）150 mg/次，1次/d，于清晨空腹口服，3個(gè)月為1個(gè)療程。三組患者均于治療期間停服其他抗高血壓藥物。

1.4觀察指標(biāo)

治療1個(gè)療程后，評(píng)估三組的臨床療效，觀察三組患者的血壓指標(biāo)：收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP），心率（HR），左室舒張功能指標(biāo)：舒張?jiān)缙诜逯笛魉俣龋‥PFV）、舒張晚期峰值血流速度（APFV）、兩者比值（EPFV/APFV）、等容舒張時(shí)間（IVRT）、E峰減速度時(shí)間（DT）、二尖瓣口舒張?jiān)缙贓波的峰值流速與二尖瓣環(huán)運(yùn)動(dòng)的峰值速度比值（E/Em），腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）系統(tǒng)指標(biāo)：醛固酮（ALD）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）與血漿腦尿鈉肽（BNP）表達(dá)水平的變化情況。

1.5評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①臨床療效參照《中國(guó)高血壓防治指南》之相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估[7]。以非連續(xù)3次檢測(cè)血壓水平達(dá)到正常范圍，或DBP下降≥20 mmHg為顯效；以DBP下降10～19 mmHg為有效；以未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)或血壓較治療前升高為無(wú)效?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②左室舒張功能使用超聲心動(dòng)圖檢測(cè)，全部患者均于治療前、后行二維超聲、常規(guī)M型超聲、多普勒與TDI檢查。③ALD、AngⅡ、血漿BNP檢測(cè)，采集全部患者治療前、后清晨空腹外周靜脈血樣3 ml，分離血漿，以化學(xué)發(fā)光方法檢測(cè)ALD、AngⅡ水平，以免疫層析法檢測(cè)BNP水平。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。其中等級(jí)數(shù)據(jù)采取非參數(shù)秩和檢驗(yàn)，三組間計(jì)量數(shù)據(jù)采取單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩對(duì)比采取比LSD-L分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1三組患者臨床療效的比較

AA組的臨床療效優(yōu)于AC組與CC組，三組臨床療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.2三組患者血壓及心率的比較

治療前、后AA組患者的血壓、心率均低于AC組、CC組，AC組低于CC組，三組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；三組治療后的血壓及心率均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

2.3三組患者左室舒張功能指標(biāo)的比較

治療前、后AA組患者的EPEV、EPEV/APEV均高于AC組與CC組，AC組高于CC組，AA組APEV、IVRT、DT、E/Em低于AC組與CC組，AC組低于CC組，三組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；三組治療前后的各項(xiàng)左室舒張功能指標(biāo)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表3）。

2.4三組患者RAAS系統(tǒng)指標(biāo)及BNP的比較

治療前、后AA組患者的ALD、Ang Ⅱ、BNP表達(dá)水平均低于AC組與CC組，AC組低于CC組，三組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；三組治療后的ALD、Ang Ⅱ、BNP表達(dá)水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表4）。

3討論

我國(guó)人民收入水平顯著提高，日常飲食結(jié)構(gòu)、出行方式等均發(fā)生較大改變，致使肥胖癥、高脂血癥等的發(fā)生率顯著提高，而肥胖、高血脂等均為原發(fā)性高血壓的危險(xiǎn)因素。近年來(lái)，我國(guó)EH的發(fā)生率呈現(xiàn)出逐年增長(zhǎng)且年輕化趨勢(shì)，而高血壓又是心腦血管病的重要誘因。臨床上約有40%以上的心腦血管疾病患者合并有EH，EH已經(jīng)成為嚴(yán)重危害國(guó)民健康與生命安全的一項(xiàng)重要疾病[9-11]。有研究顯示，RAAS系統(tǒng)能夠通過(guò)控制血容量與外周循環(huán)阻力，發(fā)揮調(diào)節(jié)人體血壓水平的功效，其與EH的形成與演進(jìn)具有密切相關(guān)性[12-14]。腎素也稱為血管緊張素原酶，由腎小球旁器中的球旁細(xì)胞合成分泌，為RAAS系統(tǒng)中的重要部分，通過(guò)腎靜脈渠道入血，水解產(chǎn)物為AngⅡ[15-16]。AngⅡ具有促使血管收縮、刺激腎上腺皮質(zhì)分泌ALD，從而激活RAAS系統(tǒng)的作用，是導(dǎo)致血壓升高的一項(xiàng)重要內(nèi)源性因素。AngⅡ還可經(jīng)由增強(qiáng)氧化輔酶Ⅱ活性或者還原型輔酶Ⅱ而產(chǎn)生超氧負(fù)離子，起到誘導(dǎo)血管發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，誘發(fā)內(nèi)皮功能異常與炎癥應(yīng)激反應(yīng)的作用，從而導(dǎo)致提高動(dòng)脈粥樣硬化與心血管病變的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。人體在血壓異常升高的環(huán)境下，左心室的收縮度隨之增強(qiáng)以拮抗上升的外周阻力達(dá)到血液泵注全身的目的，長(zhǎng)久可導(dǎo)致左心室重構(gòu)，左心室于過(guò)度負(fù)荷下所形成的結(jié)構(gòu)異變?yōu)樽笮氖沂鎻埞δ馨l(fā)生異常的病理基礎(chǔ)[17-18]。高血壓性心室重構(gòu)主要的臨床表現(xiàn)可見(jiàn)左心室肥厚（LVH）與心肌纖維化。左心室重構(gòu)可致心肌的硬度上升、順應(yīng)性降低，左心的舒張功能發(fā)生障礙，最終可形成室性心律失常、心肌缺血、心力衰竭以及腦卒中等疾病。BNP是Sudoh等學(xué)者于1988年豬腦發(fā)現(xiàn)的一種存在于豬腦中的腦利鈉肽[19]。當(dāng)心室的應(yīng)力上升、左心室肥厚以及容量負(fù)荷增大時(shí)，左心室可形成內(nèi)源性的BNP表達(dá)升高。因此BNP的表達(dá)水平能夠準(zhǔn)確反映出左心室舒張功能水平，是心功能不全的一項(xiàng)重要診斷依據(jù)。

厄貝沙坦是臨床上一種常用的抗高血壓藥物，能夠有效抑制RAAS系統(tǒng)的激活，拮抗AngⅡ的血管收縮力，減輕水鈉潴留從而起到降低血壓、抗心衰、保護(hù)心功能的作用。并且厄貝沙坦還具有逆轉(zhuǎn)LVH，預(yù)防左心室重構(gòu)與血管重構(gòu)的作用。但臨床上應(yīng)用厄貝沙坦治療后臨床效果具有個(gè)體差異。有研究認(rèn)為這種療效差異、患者的血壓水平、左室舒張功能及RAAS系統(tǒng)的激活程度等均與患者AT1R基礎(chǔ)的分型相關(guān)。AT1R基因的多態(tài)性與EH患者左室舒張功能、RAAS系統(tǒng)的激活、心腦血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及臨床療效等均具有密切相關(guān)性。Hindorff等[20]的研究顯示在EH白人中攜帶AT1R CC型基因的患者心衰與缺血性腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于攜帶AT1R AA型的患者。

本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用厄貝沙坦治療后不同AT1R基因分型的患者臨床效果的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），AA型患者療效最佳，而CC型患者療效最差。通過(guò)對(duì)比治療前后三組患者的血壓水平、心率、左心室舒張功能指標(biāo)、RAAS系統(tǒng)指標(biāo)與BNP水平，顯示治療前三組的各項(xiàng)指標(biāo)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示攜帶有CC型的EH患者血壓水平更高、左心室舒張功能更低、RAAS系統(tǒng)激活程度也更嚴(yán)重。應(yīng)用厄貝沙坦治療后，三組患者的上述各項(xiàng)指標(biāo)均較本組治療前改善，提示厄貝沙坦對(duì)于攜帶有不同AT1R基因分型EH患者均具有明確療效。但治療后三組患者的各項(xiàng)指標(biāo)差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示不同AT1R基因分型可對(duì)厄貝沙坦的療效產(chǎn)生影響，AA型患者上述各項(xiàng)指標(biāo)均優(yōu)于AC型與CC型患者，CC型患者上述各項(xiàng)指標(biāo)最差，同時(shí)也提示AC型、CC型患者應(yīng)通過(guò)聯(lián)合用藥、調(diào)節(jié)厄貝沙坦劑量等方法實(shí)現(xiàn)提高療效、縮短與AA型患者療效間差異的作用。鑒于本次研究的入選患者均為黃種人，認(rèn)為AT1R基礎(chǔ)多態(tài)性對(duì)于患者的影響與白種人并無(wú)差異。

綜上所述，AT1R基因多態(tài)性對(duì)高血壓患者應(yīng)用厄貝沙坦進(jìn)行治療的效果可產(chǎn)生明確影響，攜帶有AT1R AA型基因的高血壓患者療效最理想，而攜帶有AT1R CC型的患者療效最差，但應(yīng)用厄貝沙坦治療1個(gè)療程后，不同AT1R基因分型患者的血壓水平、心率、RSSA系統(tǒng)指標(biāo)與左心室舒張功能指標(biāo)均可得到有效改善。

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