田岳霄

【摘要】 目的：觀察前列地爾聯(lián)合吡喹酮治療血吸蟲性肝纖維化的療效。方法：選取2016年8月-2017年12月在本院血吸蟲病專科門診就診或住院的血吸蟲性肝纖維化患者102例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分成對(duì)照組和治療組，各51例。對(duì)照組患者采用吡喹酮治療，治療組患者采用吡喹酮聯(lián)合前列地爾治療，分析兩組患者治療后肝功能、血清肝纖維化指標(biāo)水平變化情況。結(jié)果：治療組患者糞便蟲卵轉(zhuǎn)陰率為90.20%，對(duì)照組為86.27%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療前，兩組患者ALT、AST、TBil、A/G比值水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，治療組患者A/G比值高于對(duì)照組，ALT、AST、TBil水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療前，兩組患者血清肝纖維化4項(xiàng)指標(biāo)水平及Child-Pugh評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，治療組患者Ⅳ-C、PC-Ⅲ、HA、LN水平及Child-Pugh評(píng)分均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：前列地爾聯(lián)合吡喹酮治療血吸蟲性肝纖維化可促進(jìn)糞便蟲卵轉(zhuǎn)陰，改善患者肝臟功能，減輕患者肝臟纖維化。

【關(guān)鍵詞】 前列地爾； 吡喹酮； 血吸蟲?。?肝纖維化； 肝功能

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.29.015

血吸蟲性肝纖維化主要是血吸蟲病導(dǎo)致患者肝臟功能損害及炎癥反應(yīng)發(fā)生，肝內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)異常增多和過度沉積的病理過程，病情進(jìn)一步發(fā)展，肝小葉改建，假小葉形成，則成為肝硬化，肝硬化是大部分慢性肝病發(fā)展的最終病理結(jié)局及主要的致死原因，血吸蟲性肝纖維化發(fā)展到晚期很難再通過治療進(jìn)行逆轉(zhuǎn)[1]。吡喹酮是目前應(yīng)用最廣泛且療效最好的血吸蟲病治療藥物，它主要通過使蟲體肌肉發(fā)生強(qiáng)直性收縮而產(chǎn)生痙攣性麻痹和引起蟲體皮層損害來驅(qū)蟲，同時(shí)吡喹酮亦有一定的抗纖維化作用，近年來隨著吡喹酮在世界許多國家流行區(qū)的長期大量使用，該藥有可能成為血吸蟲優(yōu)先形成耐藥性的藥物，前列地爾屬于廣泛存在于體內(nèi)的生物活性物質(zhì)，具有保護(hù)肝細(xì)胞的作用，它能穩(wěn)定溶酶體和細(xì)胞膜，增加肝臟血流量，抑制有害細(xì)胞因子的釋放，還能抑制活性氧的產(chǎn)生，對(duì)于過強(qiáng)的免疫損傷機(jī)制具有抑制調(diào)節(jié)作用[2]。本研究觀察了前列地爾聯(lián)合吡喹酮治療血吸蟲性肝纖維化臨床效果，以期為臨床提供指導(dǎo)和依據(jù)，現(xiàn)匯報(bào)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年8月-2017年12月在本院血吸蟲病?？崎T診就診或住院的血吸蟲性肝纖維化患者102例，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中華人民共和國行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)WS261-206》中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）血吸蟲免疫學(xué)檢查蟲卵抗體及循環(huán)抗原均陰性；（3）血清肝纖維化指標(biāo)4項(xiàng)中有任意2項(xiàng)異?；蛘?項(xiàng)升高超過正常上限值的2倍以上；（4）B超檢查血吸蟲病肝實(shí)質(zhì)改變1～3級(jí)；（5）患者簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、酒精中毒等病因引起的肝纖維化；（2）明顯心、肝、腎功能不全者；（3）精神障礙不能正常溝通者。按照隨機(jī)數(shù)字表法分成對(duì)照組和治療組，各51例。本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 兩組均給予普通護(hù)肝治療，肌苷（生產(chǎn)廠家：浙江國鏡藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H33020531）0.2 g/次，應(yīng)用8周。在開展護(hù)肝治療同時(shí)進(jìn)行抗血吸蟲病治療。對(duì)照組：患者采用吡喹酮（生產(chǎn)廠家：沈陽紅旗制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20093670）治療，通過住院方式給予吡喹酮60 mg/kg，分2 d服完。治療組：患者采用吡喹酮聯(lián)合前列地爾治療，吡喹酮治療方案同對(duì)照組，前列地爾脂微球載體注射液（生產(chǎn)廠家：哈藥集團(tuán)生物工程有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20084565）10 μg+0.9%氯化鈉溶液100 mL靜脈滴注治療，連續(xù)治療7～10 d。

1.3 檢測方法 抽取空腹靜脈血5 mL，分離血清，置于2～8 ℃保存待檢，采用化學(xué)發(fā)光分析法測定患者血清肝纖維化4項(xiàng)指標(biāo)變化，采用全自動(dòng)生化分析儀器測定患者肝臟功能指標(biāo)變化情況，所有試驗(yàn)均嚴(yán)格按照試劑盒說明進(jìn)行操作。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBil）、白球比值（A/G比值）、血清肝纖維化指標(biāo)4型膠原（Ⅳ-C）、Ⅲ型前膠原肽（PC-Ⅲ）、血清透明質(zhì)酸（HA）、層粘蛋白（LN）、Child-Pugh評(píng)分變化情況，并記錄兩組患者治療后糞便蟲卵轉(zhuǎn)陰情況。Child-Pugh評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：總分5～15分，分為A級(jí)（5～6分）、B級(jí)（7～9分）、C級(jí)（10～15分），分?jǐn)?shù)越高表示肝功能越差。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 對(duì)照組51例，男29例，女22例；年齡34～65歲，平均（42.02±12.76）歲；病程3～20年，平均（11.82±2.98）年。治療組51例，男27例，女24例；年齡34～65歲，平均（41.89±13.20）歲；病程3～20年，平均（12.00±2.76）年。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組患者治療后糞便蟲卵轉(zhuǎn)陰情況比較 治療組患者糞便蟲卵轉(zhuǎn)陰率為90.20%（46/51），對(duì)照組為86.27%（44/51），兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.378，P=0.539）。

2.3 兩組患者治療前后肝功能變化情況比較 治療前，兩組患者ALT、AST、TBil、A/G比值水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，治療組患者A/G比值高于對(duì)照組，ALT、AST、TBil水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.4 兩組患者治療前后血清肝纖維化4項(xiàng)指標(biāo)變化情況比較 治療前，兩組患者血清肝纖維化4項(xiàng)指標(biāo)水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，治療組患者Ⅳ-C、PC-Ⅲ、HA、LN水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.5 兩組患者治療前后Child-Pugh評(píng)分變化情況 治療前，兩組患者Child-Pugh評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，治療組患者Child-Pugh評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

3 討論

血吸蟲病是一種嚴(yán)重危害人類健康的寄生蟲病，宿主感染血吸蟲后，血吸蟲卵沉積在門脈區(qū)，可刺激結(jié)締組織增生，引起肝臟纖維化，細(xì)胞因子之間通過合成分泌的相互調(diào)節(jié)、生物學(xué)效應(yīng)的相互影響而組成細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，兩種或兩種以上的細(xì)胞因子之間可以取得協(xié)同、相加或拮抗效應(yīng)[3]。肝損傷發(fā)生時(shí)，肝內(nèi)各種細(xì)胞通過旁分泌與自分泌的細(xì)胞因子相互作用參與肝纖維化的發(fā)生與進(jìn)展，肝纖維化是各種病因?qū)е碌母蝺?nèi)纖維組織過度增生并沉積，是各類肝實(shí)質(zhì)損害轉(zhuǎn)向肝硬化共同而基本的環(huán)節(jié)，其病變特征是肝損傷后的細(xì)胞外基質(zhì)大量沉積，其中以膠原為主的過度沉積為主，由于肝細(xì)胞慢性炎癥，細(xì)胞變性壞死，脂肪變性，進(jìn)而膠原纖維結(jié)締組織增生，最后肝正常結(jié)構(gòu)被破壞，形成肝纖維化-肝硬化[4-5]。文獻(xiàn)[6]研究顯示，蟲卵隨門靜脈血流進(jìn)入肝臟后在門靜脈小分支處形成栓塞，從而導(dǎo)致急性蟲卵結(jié)節(jié)在門管區(qū)等處形成，從而引起肝組織和肝竇出現(xiàn)一系列變化。肝組織出現(xiàn)肝細(xì)胞變性、小灶性壞死和褐色素沉著，肝竇充血、間隙擴(kuò)大，竇內(nèi)充滿漿液，有單核細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞浸潤；晚期可見門靜脈周圍有大量纖維組織增生，導(dǎo)致肝纖維化，嚴(yán)重者形成粗大突起的結(jié)節(jié)；門靜脈分支管壁增厚、管腔內(nèi)形成血栓阻塞門靜脈導(dǎo)致門靜脈高壓，從而引起食管靜脈曲張、脾腫大及腹水[7-8]。

以往臨床針對(duì)本病主要采取病因治療，通過阻止肝纖維化發(fā)生和發(fā)展控制病情進(jìn)展，傳統(tǒng)的病因治療仍是阻止肝纖維化發(fā)生和發(fā)展最有效措施?？寡x藥吡喹酮一直是目前抗血吸蟲病的首選藥物，但吡喹酮的廣泛頻繁使用會(huì)導(dǎo)致抗藥性的產(chǎn)生，使殺蟲效果減弱，吡喹酮只能殺滅成熟成蟲，無法殺死未成熟的蟲卵及童蟲，也不能逆轉(zhuǎn)蟲卵發(fā)育和肉芽腫病變誘導(dǎo)的肝臟纖維化，肝臟內(nèi)蟲卵肉芽腫和纖維化仍會(huì)繼續(xù)發(fā)展，加之人如接觸疫水可以重復(fù)感染[9]。有報(bào)道顯示較多血吸蟲病患者經(jīng)吡喹酮徹底治療后仍出現(xiàn)上消化道大出血、肝昏迷等嚴(yán)重并發(fā)癥[10-11]。因此對(duì)于血吸蟲病患者而言，抗肝纖維化治療就顯得尤為重要，尤其是對(duì)已有明顯肝纖維化者，此類患者徹底殺蟲治療不能中止肝纖維化進(jìn)展，仍可能進(jìn)展為晚期血吸蟲病患者[12]。為此本院聯(lián)合了前列地爾進(jìn)行綜合治療，該藥物屬于人工合成的前列腺素類物質(zhì)，具有高效的血管活性物質(zhì)，可以改善血液黏稠度，抑制單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞的功能并降低血小板的黏附率，從而達(dá)到抗炎等作用；前列地爾還可以增加紅細(xì)胞內(nèi)的環(huán)磷酸腺苷（cAMP）的含量，增強(qiáng)紅細(xì)胞的變形能力從而降低了血液的黏度，擴(kuò)張血管從而增加血流量，以緩解微循環(huán)障礙，通過直接作用于血管平滑肌，并且調(diào)節(jié)組織中環(huán)磷酸腺苷與ATP酶的活性，減輕了微循環(huán)障礙、抑制血小板聚集和血栓素A2合成，防止血栓形成，發(fā)揮促纖溶和溶栓作用[13]。現(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)前列地爾具有保護(hù)肝細(xì)胞的作用，可以穩(wěn)定溶酶體和細(xì)胞膜，增加肝臟血流量，抑制有害細(xì)胞因子的釋放，還能抑制活性氧的產(chǎn)生，減輕過強(qiáng)的免疫反應(yīng)導(dǎo)致的組織損傷；此外前列地爾可以抑制實(shí)驗(yàn)性肝損傷的發(fā)生發(fā)展，促進(jìn)肝細(xì)胞的再生[14]。

本研究觀察了患者體內(nèi)肝纖維化指標(biāo)的變化，Ⅳ-C、PC-Ⅲ、HA、LN是公認(rèn)的反映肝臟細(xì)胞外基質(zhì)代謝、肝損害和肝纖維化活動(dòng)與否的較為敏感的指標(biāo)，HA為肝細(xì)胞外間質(zhì)中蛋白多糖的一個(gè)重要組成成分，由肝內(nèi)間質(zhì)細(xì)胞合成，其濃度變化對(duì)肝病的嚴(yán)重程度、鑒別有無肝硬化及預(yù)測肝病的預(yù)后具有重要意義[15]。Ⅳ-C是肝基底膜的主要成分之一，肝纖維化時(shí)血清含量明顯增高，主要反映血竇周圍膠原沉積，有肝纖維化早期診斷價(jià)值[16]。LN是肝細(xì)胞外間質(zhì)的非膠原糖蛋白，正常情況下僅存在于肝組織膽管、血管及淋巴管的基底膜中，而肝竇中不存在，但肝纖維化時(shí)肝竇毛細(xì)血管化及肝竇基底膜形成，肝竇內(nèi)可見LN沉積，同時(shí)血清水平也明顯升高，可間接反映門脈高壓的程度。PC-Ⅲ是Ⅲ型膠原前體，它可以隨病情的變化而加重，各細(xì)胞因子作用于肝竇HSC細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等細(xì)胞外基質(zhì)全成細(xì)胞，使Ⅲ型膠原合成增加，導(dǎo)致血清PC-Ⅲ水平升高[17-18]。本研究顯示，治療組患者糞便蟲卵轉(zhuǎn)陰率為90.20%，對(duì)照組為86.27%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），可能是納入患者數(shù)量較少，因此未能出現(xiàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后，治療組患者A/G比值高于對(duì)照組（P<0.05），ALT、AST、TBil水平均低于對(duì)照組（P<0.05），說明前列地爾聯(lián)合吡喹酮治療血吸蟲性肝纖維化對(duì)保護(hù)患者肝臟功能具有顯著效果優(yōu)于單用吡喹酮治療，這考慮與前列地爾對(duì)于血吸蟲造成的炎性反應(yīng)的抑制作用有關(guān)，同時(shí)可增加肝臟血流量，從而起到保護(hù)肝功能的作用。治療后，治療組患者Ⅳ-C、PC-Ⅲ、HA、LN水平均低于對(duì)照組（P<0.05），說明前列地爾聯(lián)合吡喹酮治療血吸蟲性肝纖維化能夠有效地改善患者肝臟纖維化程度，主要由于前列地爾減輕了過度的免疫反應(yīng)造成的組織損傷，減緩了肝纖維化的進(jìn)展。治療后，治療組患者Child-Pugh評(píng)分低于對(duì)照組（P<0.05），說明前列地爾聯(lián)合吡喹酮治療血吸蟲性肝纖維化可以改變患者肝臟功能評(píng)級(jí)，減輕患者臨床癥狀和體征。本研究優(yōu)勢在于通過研究這兩種藥物的聯(lián)合應(yīng)用對(duì)血吸蟲性肝纖維化患者肝功能、血清肝纖維化指標(biāo)的影響，來初步探討抗血吸蟲性肝纖維化治療的新途徑，為臨床合理選擇治療方案提供依據(jù)，但是本研究納入患者數(shù)量有限，未能開展隨機(jī)性試驗(yàn)，因此還有待于進(jìn)一步開展多中心、大樣本量深入論證。

綜上所述，前列地爾聯(lián)合吡喹酮治療血吸蟲性肝纖維化可促進(jìn)糞便蟲卵轉(zhuǎn)陰，改善患者肝臟功能，減輕患者肝臟纖維化。

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（收稿日期：2018-04-28） （本文編輯：張爽）