褚永權(quán)　唐堅(jiān)　陳亮　錢(qián)曉宇　陳自強(qiáng)

[摘要] 目的 探討維生素D對(duì)于預(yù)防全甲狀腺切除術(shù)后低鈣血癥的臨床意義。 方法 選取我院行全甲狀腺切除術(shù)患者270例，分析不同維生素D水平與術(shù)前及術(shù)后甲狀旁腺素（Parathyroid Hormone，PTH）、血清鈣以及低鈣血癥發(fā)生之間的關(guān)系。同時(shí)將其中210例維生素D缺乏患者隨機(jī)分為觀察組及對(duì)照組，對(duì)觀察組患者術(shù)前補(bǔ)充維生素D制劑，對(duì)照組補(bǔ)充維生素C制劑，統(tǒng)計(jì)觀察組與對(duì)照組行全甲狀腺術(shù)后低鈣血癥發(fā)生率。 結(jié)果 維生素D缺乏的患者全甲狀腺切除術(shù)后低鈣血癥的發(fā)生率高于維生素D充足的患者。觀察組術(shù)后出現(xiàn)低鈣血癥100例，發(fā)生率62.5%，對(duì)照組術(shù)后出現(xiàn)低鈣血癥41例，發(fā)生率82.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.566，P=0.010）。 結(jié)論 術(shù)前維生素D檢測(cè)對(duì)于術(shù)后低鈣血癥的發(fā)生有預(yù)測(cè)作用，圍手術(shù)期補(bǔ)充維生素D制劑能有效預(yù)防全甲狀腺切除術(shù)后低鈣血癥的發(fā)生。

[關(guān)鍵詞] 維生素D;全甲狀腺切除術(shù);甲狀旁腺功能低下;低鈣血癥

[中圖分類(lèi)號(hào)] R653? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2018）34-0083-05

甲狀腺癌是頭頸部最常見(jiàn)的惡性腫瘤，其發(fā)病率逐年上升，占浙江省女性發(fā)病率的第1位，男性發(fā)病率第6位[1]。全甲狀腺切除術(shù)作為甲狀腺癌的基本術(shù)式，其最常見(jiàn)的并發(fā)癥為低鈣血癥。低鈣血癥在全甲狀腺切除術(shù)后的發(fā)生率為1.6%～50%，永久性低鈣血癥的發(fā)生率為1.5%～4%[2]。如何有效預(yù)防全甲狀腺術(shù)后低鈣血癥發(fā)生已經(jīng)成為臨床研究的熱點(diǎn)。維生素D是骨代謝通路中的重要成員之一，與甲狀旁腺素及降鈣素共同調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣磷的平衡。維生素D主要通過(guò)促進(jìn)腸道對(duì)鈣磷的吸收、對(duì)骨骼鈣的動(dòng)員、促進(jìn)腎臟重吸收鈣磷達(dá)到調(diào)節(jié)血漿鈣磷平衡的作用[3]。我們通過(guò)前期的研究發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏是全甲狀腺術(shù)后低鈣血癥的危險(xiǎn)因素之一，術(shù)前檢測(cè)維生素D水平可以預(yù)測(cè)全甲狀腺切除術(shù)后低鈣血癥的發(fā)生。本研究探討維生素D補(bǔ)充對(duì)于減少全甲狀腺切除術(shù)后低鈣血癥的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院甲狀腺外科2011～2017年之間行全甲狀腺切除術(shù)患者，共270例，根據(jù)術(shù)前維生素D水平，分為維生素D充足患者60例和維生素D缺乏患者210例。納入標(biāo)準(zhǔn)：既往無(wú)甲狀旁腺功能亢進(jìn)病史及甲狀腺手術(shù)史，術(shù)前未服用鈣劑及維生素D制劑，術(shù)前血鈣、血磷和血鎂均正常，無(wú)胃腸道手術(shù)史，無(wú)高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病，患者年齡<70歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：骨質(zhì)疏松患者，胃腸道手術(shù)史，服用激素類(lèi)藥物者，慢性腎功能不全，術(shù)后隨訪時(shí)間6個(gè)月。上述患者均為同一高年制醫(yī)師實(shí)施手術(shù)。在270例全甲狀腺切除患者中，結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者93例，甲狀腺癌患者177例。男86例，女184例，男女比例：1：2.14，平均年齡45歲。全甲狀腺切除患者均爭(zhēng)取原位保留雙側(cè)甲狀旁腺。

1.2 維生素D缺乏患者評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

通過(guò)檢測(cè)患者血清維生素D值，將術(shù)前維生素D水平≥20 ng/mL定義為維生素D充足，而<20 ng/mL定義為維生素D 缺乏。對(duì)于維生素D缺乏患者，隨機(jī)將患者分為觀察組和對(duì)照組，采用單盲法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，對(duì)觀察組患者術(shù)前補(bǔ)充維生素D制劑（上海羅氏制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字J20150011），觀察組共160例，對(duì)照組以補(bǔ)充維生素C制劑（浙江瑞新藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字H33021139）做對(duì)照，共50例;統(tǒng)計(jì)觀察組與對(duì)照組行全甲狀腺術(shù)后低鈣血癥發(fā)生率。

1.3 術(shù)后低鈣血癥評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

患者術(shù)后出現(xiàn)低鈣癥狀，如口周麻木，雙手及雙足麻木，手足強(qiáng)直，或出現(xiàn)抽搐癥狀，和（或）術(shù)后血清鈣值低于2.0 mmol/L視為低鈣血癥，持續(xù)6個(gè)月低鈣血癥視為永久性低鈣血癥[4]。

1.4 觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法

術(shù)前及術(shù)后第1天、第7天采集患者空腹靜脈血，檢測(cè)PTH、血清鈣及術(shù)前維生素D值。PTH的測(cè)定采用放射免疫法，i-PTH放射免疫試劑盒由天津天碩生物制品有限公司提供。維生素D測(cè)定采用羅氏電化學(xué)發(fā)光全自動(dòng)免疫分析儀。術(shù)前及術(shù)后血清鈣測(cè)定，采用日立全自動(dòng)生化分析儀分析血清鈣水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用IBM SPSS 22.0 軟件包統(tǒng)計(jì)全甲狀腺切除術(shù)患者術(shù)前維生素D水平、術(shù)前及術(shù)后PTH水平以及術(shù)后血清鈣水平之間的關(guān)系，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩樣本計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，兩樣本計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1維生素D缺乏患者與維生素D充足患者臨床病理指標(biāo)比較

維生素D缺乏患者術(shù)前血鈣水平低于維生素D充足患者（2.29±0.80 mmol/L vs 2.31±0.07 mmol/L，t= -2.075，P<0.05）。維生素D缺乏患者術(shù)后第1天PTH值高于維生素D充足患者（16.42±5.41 pg/mL vs 11.44±3.28 pg/mL，t=2.246，P<0.05）。維生素D缺乏的患者全甲狀腺切除術(shù)后低鈣血癥的發(fā)生率高于維生素D充足的患者（χ2=8.357，P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 觀察組與對(duì)照組患者血清鈣比較

觀察組與對(duì)照組患者的年齡、性別、術(shù)前維生素D水平及有無(wú)合并橋本甲狀腺炎均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。觀察組與對(duì)照組術(shù)前血清鈣比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（2.28±0.08 mmol/L vs 2.29±.0.07 mmol/L，P=0.362），術(shù)后血清鈣值均低于術(shù)前（觀察組：2.01±0.12 mmol/L vs 2.28±0.08 mmol/L，對(duì)照組：1.98±0.09 mmol/L vs 2.29±0.07 mmol/L，P<0.05）。觀察組與對(duì)照組的血清鈣水平在術(shù)后第1天（2.01±0.12 mmol/L vs 1.98±0.09 mmol/L，t=-1.537，P=0.126），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;術(shù)后第7天（2.10±0.11 mmol/L vs 2.02±0.07 mmol/L，t=-6.456，P=0.000），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2、3。

2.3觀察組與對(duì)照組患者術(shù)后低鈣血癥發(fā)生率比較

觀察組術(shù)后出現(xiàn)低鈣血癥100例，發(fā)生率62.5%，對(duì)照組術(shù)后出現(xiàn)低鈣血癥41例，發(fā)生率82.0%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.566，P=0.010）。

2.4觀察組與對(duì)照組患者甲狀腺術(shù)后PTH比較

觀察組與對(duì)照組術(shù)前PTH值（44.03±8.86 vs 40.90±5.80，t=-1.404，P=0.068）及術(shù)后PTH值（17.19±4.99 vs 13.96±3.26，t=-1.817，P=0.071）差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表4。

3討論

低鈣血癥是全甲狀腺切除術(shù)后最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，先前的研究發(fā)現(xiàn)其發(fā)生率與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃及術(shù)前維生素D水平有關(guān)[5]。低鈣血癥可以引起口唇及手足麻木、抽搐，重者可出現(xiàn)心律失常、喉痙攣及暈厥等[6]。6個(gè)月以內(nèi)的低鈣血癥稱為暫時(shí)性低鈣血癥，6個(gè)月以上的低鈣血癥稱為永久性低鈣血癥[7]。低鈣血癥除延長(zhǎng)患者住院時(shí)間，增加醫(yī)療負(fù)擔(dān)，常年低鈣血癥會(huì)造成患者骨質(zhì)疏松，甚至喪失勞動(dòng)能力。目前，預(yù)防全甲狀腺術(shù)后低鈣血癥的預(yù)防措施包括[8]：（1）術(shù)中甲狀旁腺的保護(hù)，精細(xì)化背膜解剖，原位保留甲狀旁腺;（2）甲狀旁腺正顯影，外周靜脈注射亞甲藍(lán)顯示甲狀旁腺，但是病理性甲狀旁腺組織易被染色，目前已不推薦;（3）納米碳甲狀旁腺負(fù)顯影，由于甲狀旁腺不接受甲狀腺的淋巴回流，故甲狀旁腺不會(huì)被黑染，術(shù)中易于辨認(rèn);（4）甲狀旁腺自體移植術(shù)[9]。全甲狀腺術(shù)后對(duì)于低鈣血癥的患者常規(guī)補(bǔ)充鈣劑，并酌情補(bǔ)充維生素D制劑。維生素D為鈣磷代謝途徑中的重要一員，維生素D缺乏患者可引起鈣磷代謝紊亂，引起低鈣血癥[10]。目前國(guó)內(nèi)外專家將維生素D<20 ng/mL定義為維生素D缺乏，將維生素D<30 ng/mL定義為維生素D不足，國(guó)內(nèi)4億多人群存在著維生素D缺乏[11]。

目前國(guó)內(nèi)外對(duì)甲狀腺術(shù)后維生素D與術(shù)后低鈣血癥的關(guān)系，存在著兩種截然不同的觀點(diǎn)。一方面Al-Khatib等[12]研究213例全甲狀腺切除術(shù)后患者術(shù)前維生素D水平、術(shù)后血清鈣以及術(shù)后發(fā)生低鈣血癥情況。術(shù)前維生素D<25 nmol/L的低鈣血癥發(fā)生率為54%，術(shù)前維生素D在25～50 nmol/L低鈣血癥發(fā)生率為10%，術(shù)前維生素D在50～75 nmol/L低鈣血癥發(fā)生率為2.9%，術(shù)前維生素D在75nmol/L以上低鈣血癥發(fā)生率為3.1%。通過(guò)多因素回歸分析認(rèn)為術(shù)前維生素D顯著缺乏（<25 nmol/L）可作為術(shù)后低鈣血癥發(fā)生的獨(dú)立預(yù)后因素。其認(rèn)為維生素D 的缺乏造成鈣離子的吸收及轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，故而更容易發(fā)生低鈣血癥。而另一方面，像國(guó)內(nèi)Xiaofei Wang等[13]研究186例全甲狀腺切除術(shù)患者的資料，維生素D缺乏患者與維生素D充足患者的術(shù)后低鈣血癥發(fā)生率無(wú)明顯差異（1.95±0.17 vs 1.97±0.17，P>0.05）。多因素方差分析顯示，只有術(shù)后PTH的變化可作為全甲狀腺術(shù)后低鈣血癥發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。造成上述偏差的原因可能與患者飲食結(jié)構(gòu)不同或者維生素D缺乏程度設(shè)定值的不同有關(guān)。而且其研究沒(méi)有一個(gè)縱向的隨訪觀察，如果隨著觀察時(shí)間的延長(zhǎng)，可能會(huì)出現(xiàn)兩者的明顯差別，這在我們的研究中有體現(xiàn)，在術(shù)后1周左右，兩者的體內(nèi)血鈣水平發(fā)生了明顯的變化，提示維生素D對(duì)于體內(nèi)鈣離子的轉(zhuǎn)移作用。

研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前維生素D水平與術(shù)前血鈣的水平有關(guān)，術(shù)前維生素D充足的患者血鈣水平高于維生素D缺乏的患者，與維生素D參與體內(nèi)鈣離子的轉(zhuǎn)運(yùn)以及重吸收有關(guān)。并且對(duì)于維生素D缺乏的患者，術(shù)后低鈣血癥的發(fā)生率高于維生素D充足的患者，與Kim W等[14]的研究結(jié)果一致。維生素D缺乏的患者即使PTH在正常范圍，但已經(jīng)造成了鈣離子的轉(zhuǎn)運(yùn)異常，低鈣血癥的發(fā)生率更高。本研究還發(fā)現(xiàn)，術(shù)前維生素D水平與術(shù)后第1天的PTH有關(guān)。術(shù)前維生素D長(zhǎng)期缺乏的患者術(shù)后短期內(nèi)PTH水平高于維生素D充足的患者，這可能與維生素D缺乏引起體內(nèi)鈣磷代謝紊亂，負(fù)反饋引起甲狀旁腺素升高有關(guān)，相關(guān)的研究結(jié)果可在很多學(xué)者的報(bào)道中見(jiàn)到[15，16]。此次研究中，并未發(fā)現(xiàn)術(shù)后第1天兩者血鈣水平的明顯變化，這可能與術(shù)后積極補(bǔ)鈣有關(guān)，但這并沒(méi)有減少患者發(fā)生低鈣血癥的相關(guān)臨床癥狀。

為驗(yàn)證圍手術(shù)期補(bǔ)充維生素D對(duì)于術(shù)后低鈣血癥的預(yù)防作用，通過(guò)進(jìn)一步的研究，將維生素D缺乏患者分為觀察組與對(duì)照組，前者補(bǔ)充維生素D制劑，后者補(bǔ)充維生素C制劑作對(duì)照。發(fā)現(xiàn)在術(shù)后第1天，兩者的血鈣水平并沒(méi)有發(fā)生明顯的變化，但在術(shù)后第7天，兩者的血鈣水平發(fā)生明顯的變化，說(shuō)明維生素D補(bǔ)充對(duì)于全甲狀腺術(shù)后穩(wěn)定血鈣及減少低鈣血癥方面的作用，早期積極的補(bǔ)充維生素D制劑對(duì)于維生素D缺乏患者有積極的作用。維生素對(duì)于全甲狀腺術(shù)后維持血鈣穩(wěn)定方面的作用也有相關(guān)的研究報(bào)道，Masami Suzuki等[17]學(xué)者研究12例永久性低鈣血癥的患者，所有患者術(shù)后隨訪時(shí)間在29～147個(gè)月，PTH值均低于10 pg/mL，術(shù)后常規(guī)補(bǔ)充鈣劑及維生素D制劑，無(wú)任何低鈣血癥的癥狀發(fā)生。對(duì)這部分患者使用單藥骨化三醇，起始劑量2 μg/d，監(jiān)測(cè)血鈣、尿鈣及尿肌酐水平，共24個(gè)月，上述患者均沒(méi)有低血鈣及手足麻木、抽搐等低鈣血癥發(fā)生。這可能與維生素D促進(jìn)胃腸道鈣的重吸收、增加腎小管對(duì)鈣磷的重吸收有關(guān)。即使沒(méi)有外源性的補(bǔ)充鈣劑，亦能很好的維持穩(wěn)定的血鈣水平，值得臨床借鑒。Krishnan Ravikumar等[18]研究208例接受全甲狀腺切除術(shù)患者，將其分為四組，組一不補(bǔ)充任何藥物，組二僅補(bǔ)充鈣劑2 g/d，組三補(bǔ)充鈣劑及骨化三醇，組四補(bǔ)充鈣劑、骨化三醇及維生素D3。結(jié)果低鈣血癥的發(fā)生率，組一為57.69%，組二為50%，組三為15.38%，組四為15.38%。需要靜脈補(bǔ)鈣的發(fā)生率，組一為26.92%，組二為23.07%，組三為5.76%，組四為3.84%。同時(shí)補(bǔ)充維生素D和鈣劑能有效預(yù)防甲狀腺術(shù)后低鈣血癥。

全甲狀腺術(shù)后引起低鈣血癥的假設(shè)包括：（1）全甲狀腺切除術(shù)后引起甲狀旁腺功能低下，PTH低下不能有效地促進(jìn)維生素D轉(zhuǎn)化為有活性的1，25二羥維生素D3，進(jìn)而影響鈣離子的吸收及鈣離子通道的轉(zhuǎn)運(yùn)，引起暫時(shí)性或者永久性的低鈣血癥[19]。（2）甲狀腺術(shù)后血液稀釋，尿鈣排出增加，術(shù)中擠壓，引起降鈣素釋放增加，刺激腎排泄增加等[20]。我們的研究表明，早期補(bǔ)充維生素D對(duì)降低全甲狀腺術(shù)后低鈣血癥的發(fā)病率和嚴(yán)重程度是有效的。這可能與維生素D促進(jìn)鈣離子通道轉(zhuǎn)運(yùn)及腎臟重吸收鈣有關(guān)。

綜上所述，對(duì)于全甲狀腺切除術(shù)后低鈣血癥，除關(guān)注術(shù)后PTH及血鈣，同時(shí)也應(yīng)積極關(guān)注患者維生素D水平。同時(shí)補(bǔ)充鈣劑和維生素D制劑對(duì)于預(yù)防圍手術(shù)期低鈣血癥具有積極作用。它減少患者的痛苦，縮短住院時(shí)間，并且最終顯著提高患者的治療滿意度。

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（收稿日期：2018-08-23）