葛增政，徐小彥，姚 楷，許桐榛，葛增譽(yù)，厲 周

(1南方醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系,廣東 廣州 510282；2南方醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)影像系,廣東 廣州510510；3湖北職業(yè)技術(shù)學(xué)院護(hù)理學(xué)院護(hù)理系,湖北 孝感432100；4南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院普外科,廣東 廣州510282)

0 引言

胃腸道混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌(mixed adenoneuroendocrine carcinoma,MANEC)是一種由腺癌與神經(jīng)內(nèi)分泌癌混雜,每種癌細(xì)胞成分都占30%以上的特殊腫瘤［1］。有研究發(fā)現(xiàn)這兩種成分是單克隆起源［2］。該類腫瘤較少見,可發(fā)生于胃、小腸、膽囊、胰腺、結(jié)腸、直腸等,其生物學(xué)特性、病理學(xué)特征、惡性程度及預(yù)后差異較大。其中的神經(jīng)內(nèi)分泌癌成分可分為功能性和非功能性兩種,前者會(huì)表現(xiàn)出相應(yīng)的神經(jīng)內(nèi)分泌癥狀而引起注意；后者則易被漏診。

MANEC的發(fā)病機(jī)制尚不明確,可能與腫瘤在發(fā)生發(fā)展過程中,來源于內(nèi)胚層多能干細(xì)胞的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞和上皮細(xì)胞受激素、微環(huán)境以及基因穩(wěn)定性的影響而產(chǎn)生的雙向分化及多向分化,與腫瘤的異質(zhì)性有關(guān)［3］。

1 分型

根據(jù)2010年WHO頒布的共識(shí),消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasm,NEN)主要被劃分為5種類型：G1期NEN,G2期NEN,小細(xì)胞型NEN,大細(xì)胞型NEN,MANEC［4］。倘若形態(tài)學(xué)上不含神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤特點(diǎn)的典型腺癌,僅在免疫組織化學(xué)染色中細(xì)胞散在地表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記,也不建議使用“腺癌伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化”的診斷名稱。

2 檢測與診斷

研究顯示大多數(shù)的MANEC生長緩慢且癥狀不典型,僅憑臨床癥狀和體征往往難以診斷,許多患者就診時(shí)多已發(fā)生淋巴結(jié)和器官轉(zhuǎn)移,預(yù)后差。而早期的發(fā)現(xiàn)與治療對(duì)提高患者生存期和治愈率,改善預(yù)后有著重要意義。目前已應(yīng)用影像學(xué)、實(shí)驗(yàn)室檢測等多種檢查方法,而病理診斷依然是診斷MANEC的金標(biāo)準(zhǔn)。

2.1 臨床表現(xiàn) Volante等［5］研究發(fā)現(xiàn),MANEC患者的臨床表現(xiàn)可大致分為兩類：若癌組織中神經(jīng)內(nèi)分泌癌成分分化較好,臨床表現(xiàn)由腺癌主導(dǎo)；若癌組織中神經(jīng)內(nèi)分泌癌成分分化較差,則由NEN的分化程度來主導(dǎo)。

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可分為兩種類型：功能性與無功能性癌。功能性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤會(huì)出現(xiàn)一些內(nèi)分泌激素高分泌癥狀,如2016版中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專家共識(shí)［6］(下文簡稱“2016版共識(shí)”)指出胃泌素瘤成分可分泌大量促胃液素從而使胃酸增多,出現(xiàn)難治性消化道潰瘍、上腹部疼痛、腹瀉等卓艾綜合征。而無功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤無特異性臨床表現(xiàn),其主要表現(xiàn)為腹部巨大腫塊及腫瘤逐漸生長所致周圍臟器壓迫癥狀。當(dāng)患者出現(xiàn)上述臨床表現(xiàn)而被考慮為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤時(shí),應(yīng)注意MANEC的可能。

臨床上,真正的MANEC表現(xiàn)得更類似于腺癌而非類癌［7］。大量病例報(bào)道表明胃腸道MANEC的臨床表現(xiàn)缺乏特異性,患者常出現(xiàn)上腹部不適、左上腹脹痛、納差、消瘦、腹瀉等常見消化系統(tǒng)癥狀。當(dāng)癌組織生長到一定大小時(shí)會(huì)發(fā)生占位,壓迫其相鄰組織器官。如有炎癥則可出現(xiàn)積液、壞死、出血等繼發(fā)表現(xiàn)。

2.2 內(nèi)鏡檢查 2016版共識(shí)指出［6］,胃腸道NEN主要通過內(nèi)窺鏡和鏡下活檢來診斷。而超聲內(nèi)窺鏡可發(fā)現(xiàn)直徑約為2 mm的腫瘤,敏感度較高。其可對(duì)腫塊進(jìn)行穿刺以獲取病理診斷,還可協(xié)助確定局部腫瘤的分期,具有重要的診斷價(jià)值。

目前,更好的內(nèi)窺鏡檢查和成像技術(shù)已被廣泛用于消化道檢查,使小尺寸(≤10～20 mm)的早期腫瘤階段的腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤/類癌更易于被發(fā)現(xiàn)［8］。因此,內(nèi)鏡篩查在早期診斷中具有重要作用。內(nèi)鏡切除并隨訪內(nèi)鏡監(jiān)視是治療直腸類癌的優(yōu)良選擇,適應(yīng)證為腫瘤尺寸≤10 mm,增殖活性低(G1),不滲透肌層,不顯示有血管侵襲［9］。

2.3 病理檢查 病理檢查是確診MANEC的金標(biāo)準(zhǔn)。切片觀察可見腺癌成分與神經(jīng)內(nèi)分泌癌成分交叉混雜,兩種癌細(xì)胞之間一般無明確的分界,某些局部可能以腺癌為主,而另一些區(qū)域則以神經(jīng)內(nèi)分泌癌成分為主。鏡下可見腺癌細(xì)胞的異型性明顯,細(xì)胞大小多不等,胞核呈多形性,染色質(zhì)呈粗顆粒狀,細(xì)胞可呈乳頭狀、巣狀或篩狀分布。神經(jīng)內(nèi)分泌癌細(xì)胞的異型性沒有腺癌明顯,胞體大小常一致,呈立方形或低柱形,胞質(zhì)較少,核多圓,細(xì)胞呈團(tuán)狀或巢索狀排列。

2.4 影像學(xué)檢查 一般來說,MANEC會(huì)出現(xiàn)異常的占位現(xiàn)象。X光檢查可見較大腫瘤所示高密度影,但特異性較低。CT可以看到占位性病變、腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移情況等,CT再灌注顯示腫瘤轉(zhuǎn)移速度［10］。MRI還可以判斷腫瘤的血供情況和代謝狀態(tài)。相對(duì)而言,CT和MRI被更廣泛地應(yīng)用于MANEC的診斷。

正電子發(fā)射體層攝影(positron emission tomography,PET)是一種影像新技術(shù),在胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷中有著重要的作用,可以幫助發(fā)現(xiàn)腫瘤是否轉(zhuǎn)移等等。有小樣本量研究［11］提示,PET對(duì)原發(fā)腫瘤的診斷率為84%。在無條件行生長抑素受體顯像時(shí),可選此定位檢查方法。近年來推薦的鎵-68 PET/CT用于原發(fā)部位不明或繼發(fā)腫瘤部位的檢測,敏感性較高［12］。

2.5 免疫組化分析 免疫組織化學(xué)檢查對(duì)MANEC的診斷有重要的輔助作用。研究認(rèn)為,嗜鉻素A(chromogranin A,CgA)、突觸素(synaptophysin,Syn)、囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體-2(vesicular monoamine transporter2,VMAT-2)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuronspecific enolase,NSE)、CD56等是診斷MANEC的常見免疫組化指標(biāo),與腫瘤的分化程度密切相關(guān),并可協(xié)助腫瘤進(jìn)行分級(jí)和分型［13］。如在分化較好的胃NEN中,CgA、VMAT-2表達(dá)陽性,而 CgA、VMAT-2表達(dá)陰性時(shí)提示腫瘤分化差［14］。其中CgA是目前顯示神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞最敏感、特異性最強(qiáng)、最有價(jià)值的胃腸道NEN的標(biāo)志物。

《腫瘤病理學(xué)診斷規(guī)范》(2017年版)［15］中規(guī)定NEN必須檢測的免疫組化指標(biāo)是Syn和CgA,輔助標(biāo)記可以為CD56,聯(lián)合檢測可以提高神經(jīng)內(nèi)分泌成分的檢出率；CEA、CK8/18、CK7等上皮腫瘤標(biāo)志物檢測則有助于證實(shí)MANEC中的上皮性腫瘤成分。

2.6 其它檢查 MANEC還有其它一些檢查方法,如24 h尿5-羥吲哚醋酸(5-hydroxy-indole aceticacid,5-HLAA)的測定等。近些年來,一些新技術(shù)如生長抑素受體顯影(SRS)、納米探針等正在不斷地被用于診斷MANEC領(lǐng)域,但其效果仍有待觀察?；驒z測也有應(yīng)用。Hussein等［16］報(bào)道胃MANEC兩個(gè)組分中有相似的基因組多態(tài)性,即 FGFR3,EGFR,MET和TP53突變。

3 治療

MANEC的治療是在個(gè)體化基礎(chǔ)上的多學(xué)科綜合治療(multidisciplinary team,MDT)。其主要治療手段包括根治性手術(shù)、抗癌藥物應(yīng)用、放射介入治療、激素治療、肽受體介導(dǎo)的放射性核素治療(peptide receptor radionuclide therapy,PRRT)等。但不幸的是,有報(bào)道顯示一半以上的患者在確診腫瘤時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)了淋巴結(jié)及其他臟器的轉(zhuǎn)移,常見轉(zhuǎn)移的臟器為肝臟。此時(shí)大部分患者依靠手術(shù)切除的效果并不理想,需要其他治療手段的配合,其中最常用的是化療。由于MANEC的病例報(bào)告較少,且人們對(duì)于其認(rèn)識(shí)不夠深入,因此目前在治療策略上尚未有一個(gè)統(tǒng)一的基本標(biāo)準(zhǔn)。筆者在閱讀大量文獻(xiàn)后,將美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)癌癥分期系統(tǒng)(第 8 版)［17－18］和目前臨床上常采用的方法結(jié)合起來,并參考美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)腫瘤指南(2017版),得出了胃腸道MANEC近些年的治療進(jìn)展,涉及手術(shù)和放、化療三個(gè)方面的治療。下面將分部位進(jìn)行闡述。

3.1 胃MANEC 胃MANEC是一種臨床上少見的特殊類型的胃NEN,其發(fā)病率很低,常見于中老年男性,其好發(fā)的部位為胃竇部,臨床表現(xiàn)缺乏特異性,發(fā)現(xiàn)主要依靠胃鏡,適當(dāng)?shù)乜蛇M(jìn)行內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection,EMR)或內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection,ESD)。具體治療方法詳見表1。

胃癌術(shù)前放化療的臨床價(jià)值目前尚不清楚,但對(duì)于無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的進(jìn)展期胃癌,可行術(shù)前的新輔助化療,這有望降低根治術(shù)后的復(fù)發(fā)率。阿帕替尼是一種治療晚期胃癌的新藥,它可以高選擇性地與胞內(nèi)的VEGFR-2競爭ATP的結(jié)合位點(diǎn)從而阻斷下游的信號(hào)傳遞來抑制腫瘤組織的新血管生成［19］。研究者認(rèn)為可以將血清甲胎蛋白(AFP)作為阿帕替尼治療ATP型胃癌的療效評(píng)估指標(biāo),但效果仍需進(jìn)一步研究證實(shí)［20］。

表1 胃MANEC的AJCC分期與推薦的治療方法

3.2 結(jié)腸MANEC 結(jié)直腸MANEC屬于高度惡性腫瘤,容易出現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或肝轉(zhuǎn)移,腫瘤的發(fā)生機(jī)制仍不明確。結(jié)腸的MANEC診斷方法雖然較多,但卻是消化系統(tǒng)MANEC中最難發(fā)現(xiàn)的一種。其起病隱匿,癥狀沒有特異性,如腹瀉、排便不暢等,難以與其它結(jié)腸常見疾病鑒別。加之人們普遍不重視結(jié)腸疾病的檢查,致使結(jié)腸MANEC在發(fā)現(xiàn)時(shí)多出現(xiàn)了淋巴結(jié)和(或)臟器的轉(zhuǎn)移,對(duì)治療造成了極大的困難,良好的預(yù)后也不能保證。具體治療方法詳見表2。若結(jié)腸癌伴發(fā)腸梗阻,則不適用腹腔鏡行手術(shù),緊急時(shí)需剖腹探查并植入支架［28］。另外,日本的一項(xiàng)研究［29］表明抗表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGRF)抗體可能對(duì)結(jié)腸和直腸的MANEC有效。生長抑素類似物如奧曲肽被證實(shí)可以有效抑制類癌綜合征并抑制腫瘤的發(fā)展［30］,有效改善患者的生活質(zhì)量。3.3 闌尾MANEC 闌尾腫瘤MANEC非常罕見。完全或部分由神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞組成的闌尾腫瘤分為兩類：經(jīng)典類癌腫瘤和闌尾杯狀細(xì)胞類癌(GCCT)。Romeo等［38］證實(shí)將MANEC與GCCT和類癌/神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤區(qū)分開來是非常重要的,因?yàn)镸ANEC是具有更具侵襲性,在治療方法上差異大。對(duì)于闌尾杯狀細(xì)胞癌合并神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的患者,由于高轉(zhuǎn)移率以及對(duì)預(yù)后的考慮,歐洲和北美神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤協(xié)會(huì)指南推薦右半結(jié)腸切除術(shù)［39］。

表2 結(jié)腸MANEC的AJCC分期與推薦的治療方法

4 預(yù)后

對(duì)于MANEC患者來說,早期發(fā)現(xiàn)和治療對(duì)改善生活質(zhì)量、提高生存率起著至關(guān)重要的作用。術(shù)前對(duì)患者進(jìn)行正確的病情評(píng)估對(duì)患者的良好預(yù)后起著不可或缺的影響。腫瘤內(nèi)不同成分的構(gòu)成比例及腫瘤分期是影響 MANEC預(yù)后的關(guān)鍵因素［40］。胃MANEC的預(yù)后較胃神經(jīng)內(nèi)分泌癌預(yù)后差,這可能與癌細(xì)胞的分化程度有關(guān)。Nie等人［41］在其研究中指出,胃MANEC中腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌癌的癌細(xì)胞的分化程度會(huì)影響患者的預(yù)后,細(xì)胞分化程度越低者其預(yù)后越差。最近的一項(xiàng)回顧性分析報(bào)告指出［42］,MANEC的治療結(jié)果取決于主要侵襲成分,而不是每個(gè)成分的比例。此外,評(píng)估預(yù)后的指標(biāo)有甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1 的陽性率［43］、總病灶糖酵解(TLG)［44］等。

5 展望

MANEC是較為罕見的腫瘤,其特征性臨床表現(xiàn)很少,早期診斷需依靠臨床醫(yī)生豐富的經(jīng)驗(yàn)以及胃鏡等檢查方法等。MANEC的治療是以手術(shù)治療為主,聯(lián)合化療的模式為主要的治療方式,但療效尚不滿意,個(gè)體差異性較大。近年來,新的靶向治療藥物、免疫治療等正開始被應(yīng)用于 MANEC［45］。這反映了MANEC的治療離不開多學(xué)科綜合治療。隨著人們對(duì)MANEC的不斷深入了解,在未來會(huì)有更好的診療方案,以改善患者的生活質(zhì)量,提高患者的生存期。