馬 正高嘉敏 趙藝皓 戴婉薇 鄭曉瑛，3

1.北京大學人口研究所 北京 100871 2.北京大學戰(zhàn)略研究所 北京 100871 3.北京大學亞太經合組織健康科學研究院 北京 100871

罕見病是一項重要的公共衛(wèi)生議題，并對衛(wèi)生服務體系的建設和完善提出挑戰(zhàn)。全球范圍內，大約有6%～7%的人口受罕見病影響[1]。罕見病發(fā)病率低，患病人數(shù)少，多為遺傳性疾病，常導致個體殘疾、精神障礙、生活質量下降等不良健康結局，并給家庭和社會帶來負擔。[2]相當數(shù)量的罕見病并未納入到國際和國家疾病分類體系，缺乏相應的衛(wèi)生信息。[3]

長期以來，我國尚無罕見病的官方定義，相關的法規(guī)政策長期處于空白。2018年5月11日，國家衛(wèi)生健康委員會等5個部門聯(lián)合制定了《第一批罕見病目錄》，納入了121種罕見病。盡管該目錄涵蓋的疾病種類有限，但為今后制定相應的罕見病相關政策和研究提供了依據，是我國罕見病領域的一項里程碑式事件。

目前我國對于罕見病相關政策的制定仍處于相對初始階段，但國家和社會對罕見病的關注和重視程度不斷提高，本研究通過總結和比較部分發(fā)達國家和地區(qū)罕見病相關政策的經驗，以期對我國罕見病政策制定和干預策略提供參考。

1 罕見病概況

1.1 罕見病的定義及分類

罕見病在世界范圍內尚未有一個被廣泛接受的統(tǒng)一標準定義。罕見病用藥，又稱孤兒藥(Orphan Drug)，是以罕見病為目標，用于治療、預防、診斷這類疾病的藥品。[4]為了保障罕見病患者享有平等的醫(yī)療待遇、改善企業(yè)研發(fā)罕見病產品市場環(huán)境，目前美國、歐盟、日本等主要發(fā)達國家和地區(qū)，通過制定各自的罕見病專項法律、法規(guī)，推動保護罕見病患者的合法權益。美國將罕見病定義為影響少于20萬美國人口或影響超過20萬美國人口但用于治療該疾病藥品的研發(fā)和生產無法在市場上實現(xiàn)收支平衡的疾病。[5]日本將罕見病界定為患病人數(shù)少于5萬的疾病。[6]歐盟界定義罕見病的標準為歐盟地區(qū)內發(fā)病率低于0.05%的疾病[7]，澳大利亞、巴西等國家也在通過推動相關的法案或衛(wèi)生計劃以立法或政策制定的形式對罕見病進行相關界定(表1)[8- 9]。

根據不同的分類依據，罕見病的分類方法有所不同，常用的幾種分類方法包括以疾病的緊急程度、發(fā)生頻率、疾病性質和病因分類。按疾病的緊急情況可分為急性和非急性；以發(fā)生頻率大小為劃分，則可分為極端罕見(發(fā)病率低于0.01%)、罕見(0.01%～0.1%)和少見(0.1%～0.5%)；按照疾病性質，劃分為代謝系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、心血管和呼吸系統(tǒng)、肌肉—骨骼類、神經系統(tǒng)、內分泌系統(tǒng)等疾病類型；按病因則劃分為遺傳性疾病、感染性病變、腫瘤性和腫瘤樣病變、損傷性疾病和其他病變。[10]

1.2 罕見病的特點

約80%的罕見病為遺傳缺陷疾病，罕見性遺傳病源于人體的基因突變，大約2 000多種單個基因突變導致罕見病已找到致病基因，但多數(shù)罕見病的基因突變病理尚未明確。約20%的非遺傳性罕見病則由細菌、病毒、自身免疫病所致。[10]

從疾病特點上看，罕見病具有以下特征：(1)發(fā)生概率低、患者規(guī)模小；(2)病情嚴重，死亡率和致殘率高；(3)具有遺傳異質性；(4)診斷和治療難度大，認知和關注薄弱；(5)社會保障和衛(wèi)生服務供給不足；(6)具有人群、區(qū)域分布差異，部分罕見病可治性較低。[11]

表1 部分國家和地區(qū)罕見病定義及相關政策

(續(xù))

數(shù)據來源：World Health Statistics 2018:Monitoring health for the SDGs [EB/OL]. http://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/272596/9789241565585-eng.pdf?ua=1

2 部分國家或地區(qū)罕見病政策

目前，有較為完善的罕見病政策的主要是發(fā)達國家和地區(qū)。本文以美國、日本、歐盟為例，對國際上罕見病相關政策法規(guī)及相關藥品情況進行介紹。

2.1 罕見病相關法案的產生

1983年1月4日美國《孤兒藥法》(Orphan Drug Act)經國會表決生效。[12]該法案是世界上最早的關于罕見病藥物的法律。隨后在1984年、1985年和1988年經過反復修訂。[13]1984年對《孤兒藥法》的第一次修訂明確了罕見病的定義，即“在美國患者少于20萬人，或患者人數(shù)超過20萬人，但治療此類疾病或癥狀的藥品在美國的銷售額無法彌補研發(fā)和供應該類藥品的成本”的一類疾病或癥狀。[14]

日本借鑒美國的《孤兒藥法》， 1993年4月修訂了《藥事法》，分別從增加補貼、減稅、免費咨詢、縮減申請過程成本、審理優(yōu)先權、納入醫(yī)保、獨占期延長等方面進行修訂。[15]《藥事法》第77-2款根據日本國情，明確了罕見病和孤兒藥的三條標準：(1)在日本境內患病人數(shù)必須少于50 000人；(2)該疾病目前還沒有其他合適的治療方法或者藥品有效性和安全性優(yōu)于現(xiàn)有的藥品或者療法；(3)藥品研發(fā)必須有較高的成功率(藥品的使用必須有切實的理論依據以及可行的研發(fā)方案)。[16]

1999年12月，歐洲議會通過了關于罕見病醫(yī)藥產品的法規(guī)《Regulation (EC) No141 /2000 of the European Parliament and of the Council of l6 December 1999 on Orphan Medicinal Products》，并于2000年1月22日生效，該法規(guī)第3條規(guī)定了能夠認定為孤兒醫(yī)藥產品所需要滿足的條件：(1)在提交申請時，產品是為了用于診斷、預防或治療危害生命、慢性消耗性疾病，而且該疾病在歐盟境內發(fā)病率不能高于萬分之五；或用于診斷、預防或治療危害生命、慢性消耗性疾病的產品，如果在沒有激勵措施的情況下，在歐盟境內銷售無法收回研發(fā)投入；(2)在歐盟境內缺乏有效的診斷、預防或治療方法，或與既有的方法相比，該醫(yī)藥產品能較為顯著地使相關疾病患者受益。[17]

2.2 管理機構

美國、日本和歐盟地區(qū)的罕見病政策制定和產品管理機構主要是以政府部門為主導，組建專門負責罕見病相關政策執(zhí)行和產品審批工作的行政機構，并引導相關研究機構開展學術研究。

在美國，罕見病政策的制定和產品的管理由食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)負責。1982年，F(xiàn)DA成立罕見病產品研發(fā)辦公室(Office of Orphan Products Development, 簡稱OOPD)，與醫(yī)療和研究機構、執(zhí)業(yè)組織、科研單位、制藥企業(yè)、罕見病民間組織相互合作，推動美國罕見病及孤兒藥的政策發(fā)展。該部門的主要職責是實施《孤兒藥法》的主要條文、為罕見病的產品研發(fā)提供激勵性措施，指引、運營罕見病的項目及藥品補貼管理，并為孤兒藥的臨床研究提供資金支持。

日本孤兒藥的管理機構職責與美國類似，但在職能分配上存在差異，體現(xiàn)為行政事務和產品專業(yè)咨詢、審評、研發(fā)指導分別由不同機構負責。日本罕見病相關政策的落實以及孤兒藥的管理主要由厚生勞動省負責，藥品醫(yī)療器械審評中心(Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, 簡稱PMDA)主管罕見病藥品和醫(yī)療器械的臨床咨詢和上市審評工作；國立生物醫(yī)學創(chuàng)新研究所(National Institute for Biomedical Innovation,簡稱NIBIO)主要負責罕見病的產品申請人的研發(fā)補助管理、咨詢指導等工作。[16]

歐盟授權歐洲藥品管理局(European Medicines Agency, 簡稱EMA)統(tǒng)一管理歐盟地區(qū)醫(yī)療產品相關事宜。遵照歐盟141/2000法規(guī)，專門成立罕見病藥品委員會(Committee for Orphan Medicinal Products, 簡稱COMP)，在歐盟境內負責罕見病藥品的認定程序、申請評審、藥品注冊等事宜的管理。[18]

2.3 藥物政策和激勵措施

美國、日本和歐盟的罕見病政策手段和激勵措施類似，分別從法律保障、行政制約、稅收激勵、經費補助等角度制定和實施，但基于國情的不同，產品獨占權的年限、補貼種類和計劃存在差異(表1)。

2.3.1 美國

美國OOPD制定了罕見病產品臨床試驗補助計劃(Orphan Products Clinical Trials Grants Program)，為處于臨床研究的孤兒藥、生物制劑、醫(yī)療器械或醫(yī)療食品研發(fā)提供經費資助。一般而言，OOPD對孤兒產品研發(fā)的資助期限為3～4年，每財政年度增加12～18個新的補助。[19]I期臨床研究最多可以在3年內每年獲得至多20萬美元的補助，II期或III期臨床試驗最多可以在三年內每年獲得至多35萬美元的補助。此外，孤兒藥的臨床研究費用在美國享受50%的免稅優(yōu)惠，并且具有延長免稅時限的資格。藥品獲得孤兒藥認定后，享受稅收減免，減免金額上限為該藥品相關臨床試驗費用的50%。美國還免除了罕見病產品的申請人應繳納的FDA審評費用。[14，20]

在藥品注冊審批政策方面，F(xiàn)DA制定了罕見藥快速審評政策，包括優(yōu)先審評和加速審評項目，開通藥品加速審評的綠色通道。此外，美國的罕見病產品的激勵政策還包括7年的市場獨占權，即藥品認定為孤兒藥當日起7年內，不會有其他同類產品的認定。而且根據《孤兒藥法》，市場獨占權既包括專利藥品，也涵蓋非專利藥品。

2.3.2 日本

日本通過在相應的法律法規(guī)里制定激勵政策來推動罕見病產品的研發(fā)和生產。一是對罕見病產品研發(fā)全過程提供50%的經費補助；二是10年市場獨占權(其他藥物為6年)；三是非補助的剩余費用實施科研費用15%的稅收減免及企業(yè)費用最高14%的稅收減免；四是為罕見病藥品的審評提供優(yōu)先審評和快速通道服務，以及免費提供咨詢支持和減免審評費用等相關措施。[8，15]然而，與美國不同的是，日本政府采取政策直接干預孤兒藥的生產、銷售和定價。

2.3.3 歐盟

歐洲藥品管理局(EMA)在孤兒藥的認定和審評審批方面建立了較為完善的機制。歐盟委員會基于EMA罕見病藥物委員會的評估意見對孤兒藥進行最終認定，由歐盟用藥委員會采取集中式評審程序進行認定。[21]

在激勵措施方面，歐盟的政策包括：(1)罕見病醫(yī)藥產品上市后可以獲得最長達10年的市場獨占期，除非出現(xiàn)例外情形，包括：原上市許可持有人同意；原上市許可持有人無法供應足量藥品；另外的申請人能證明，與已獲得許可藥品相比，其申請的藥品比之前批準的產品“更為安全、有效或有其他臨床優(yōu)越性”；(2)為罕見病醫(yī)藥產品申請者證明其藥品的質量、安全性和有效性需要進行的各種檢測和試驗提供科學建議[22]；(3)減免藥品申請上市的審評費用，根據對罕見病醫(yī)藥產品認定情況，全部或部分免除與上市許可程序相關的EMA咨詢和審評等費用[23]；(4)對于罕見病或者罕見病用藥項目進行資金援助[24]。

2.4 保障政策

發(fā)達國家的保障政策主要包括醫(yī)療保險、新生兒篩查計劃、醫(yī)療信息平臺等。美國罕見病患者治療費用的支付途徑主要包括政府的醫(yī)療保健計劃、保健組織以及商業(yè)保險。商業(yè)醫(yī)療保險為罕見病治療費用的主要承擔方，患者可通過加入商業(yè)醫(yī)療保險公司的獨立處方藥計劃或醫(yī)方照顧計劃來獲得孤兒藥。[25]

日本藥品的價格由政府制定，國家健康保險體系(National Health Insurance，NHI)進行支付。一旦一個孤兒藥被批準上市，NHI會與制藥公司談判價格，孤兒藥可以有10%的溢價幅度。在130個認定的罕見病里，有56個可以獲得報銷，其中30%由保險公司支付，其余的部分由中央和地方政府支付。[5]

2009年歐洲理事會大力推動各成員國根據本國的發(fā)展程度、醫(yī)療保障體系、孤兒藥可獲得性和可及性的情況制定該國的罕見病防治計劃。[26]鼓勵各成員國完善醫(yī)療保險和報銷體系、建立罕見病基金。盡管孤兒藥的認定、激勵方案和上市審批程序由歐盟集中管理，但罕見病產品的定價和報銷工作由成員國負責，成員國醫(yī)療保險體系和藥品報銷覆蓋范圍影響居民對藥物的可及性。希臘、葡萄牙和西班牙等國家目前已確定了國家罕見病計劃的總體目標、優(yōu)先改善領域及具體措施，其他歐盟成員國也陸續(xù)有類似的措施出臺。歐洲國家罕見病保障計劃具體領域主要包括罕見病特異性的識別；為患者和社會提供疾病信息等，如法國已建立罕見病信息網絡平臺；提高治療和藥物產品的可及性和可獲得性；推動罕見病研究工作進展；加強醫(yī)護人員系統(tǒng)性的專業(yè)培訓；患者賦權；醫(yī)療和社會保障服務改善等。[27]

在新生兒篩查方面，1962年美國開展新生兒篩查。[28]2005年美國醫(yī)學遺傳學學會(American College of Medical Genetics, ACMG)建議對29種遺傳性最強的嚴重罕見病進行篩查，獲得了美國衛(wèi)生與人類服務部嬰兒與兒童遺傳疾病專家組的支持。[29]目前，美國各州都制定了自己的新生兒篩查計劃，隨著篩查技術發(fā)展，越來越多遺傳性罕見病納入篩查的疾病范圍。日本、歐盟以及世界上很多國家和地區(qū)也都有各自針對罕見病的新生兒篩查計劃。

在醫(yī)療服務方面，歐盟通過建立了臨床醫(yī)學中心，修訂Orphanet目錄，加強診斷能力建設，對醫(yī)護人員進行康復培訓和制定患者輔助治療補償方案。在社會服務和知識方面，開展罕見病信息網絡建設服務和社會照顧服務等工作，以此來增加醫(yī)護人員針對罕見病的診治水平，為罕見病患者提供支持性保障。

3 中國罕見病的相關政策

我國對罕見病的關注主要體現(xiàn)在醫(yī)學領域，以基礎和臨床研究為主。目前，我國尚未明確制定罕見病或孤兒藥的針對性的法律法規(guī)及支持性政策。[8]缺乏法律法規(guī)保障和指導，尚無罕見病的官方標準，支持性服務和環(huán)境的政策配套不足[30]，使我國罕見病政策的發(fā)展仍處于初始階段。

由表2、表3可以看出，2007年我國頒布《藥品注冊管理辦法》和《新藥注冊特殊審批管理規(guī)定》，從審評審批角度鼓勵罕見病藥品的申請。隨后發(fā)布了《新生兒疾病篩查管理辦法》，在新生兒篩查中納入部分遺傳性疾病的篩查診斷工作。2013年國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布《關于深化藥品審評審批改革進一步鼓勵藥物創(chuàng)新的意見》，提及了針對罕用藥新藥研發(fā)的部分優(yōu)惠措施，將罕見病用藥納入特殊審評審批的范疇，進行優(yōu)先加快審評。2015年《國務院關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》要求加快審評審批防治艾滋病、惡性腫瘤、重大傳染病、罕見病等疾病的創(chuàng)新藥。2017年2月，國務院印發(fā)《“十三五”國家藥品安全規(guī)劃》，提出鼓勵針對罕見病的有臨床價值的新藥和臨床急需仿制藥研發(fā)上市，實行優(yōu)先審評審批，保證罕見病用藥的市場供應。

表2 我國罕見病相關政策文件

表3 我國罕見病相關法規(guī)

2017年10月，《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》進一步提出，“支持罕見病治療藥品醫(yī)療器械研發(fā)，國家衛(wèi)生計生委或由其委托有關行業(yè)協(xié)(學)會公布罕見病目錄，建立罕見病患者登記制度。罕見病治療藥品醫(yī)療器械注冊申請人可提出減免臨床試驗的申請。對境外已批準上市的罕見病治療藥品醫(yī)療器械，可附帶條件批準上市，企業(yè)應制定風險管控計劃，按要求開展研究?！?/p>

隨著國家衛(wèi)生服務能力建設提高，罕見病患者藥品需求日益明確，目前我國已對孤兒藥實行了一定程度鼓勵創(chuàng)新、加快審評審批等政策。2018年6月20日召開的國務院常務委員會上提出對治療罕見病的藥品簡化上市要求，相關產品可提交境外研究資料等直接申報上市，監(jiān)管部門在3個月內審結。[31]

但我國針對罕見病仍缺乏必要的技術咨詢、資金補助、臨床研究、專利保護和醫(yī)療保障等方面的干預政策支持。[32]盡管醫(yī)保報銷范圍覆蓋了一部分孤兒藥，但仍有相當大部分孤兒藥未納入醫(yī)保，孤兒藥定價較高，罕見病患者無法承擔相關藥品費用。[33]近年來，各地政府積極完善醫(yī)療保障政策，將部分罕見病納入門診大病范圍或提高醫(yī)保報銷標準，如青島2012年將多發(fā)性硬化、重癥肌無力癥等納入門診大病范圍等。[34]

4 罕見病國際經驗對中國的啟示

4.1 逐步建立系統(tǒng)的罕見病政策法規(guī)

雖然國家衛(wèi)健委頒布了《第一批罕見病目錄》，涵蓋了部分罕見疾病。但是我國對于罕見病仍沒有一個統(tǒng)一的官方法律法規(guī)，甚至規(guī)范性文件。建議通過借鑒部分發(fā)達國家相關法規(guī)，結合我國實際情況，循序漸進，首先建立罕見病或者孤兒藥的專門管理機構，進而推動人大立法。

4.2 拓寬籌資渠道，為罕見病患者提供醫(yī)療保障

不同類型罕見病治療費用相差懸殊，應考慮設計梯度保障方案，為治療費用水平存在差異的罕見病患者提供保障。

4.2.1 治療費用較低者：納入醫(yī)保

對于治療費用較低的罕見病，可考慮將這些疾病納入醫(yī)保范圍，并將相關藥品納入醫(yī)保藥品目錄和基本藥物目錄，使罕見病患者通過基本醫(yī)療保險獲得治療。

4.2.2 治療費用較高者：多渠道救助

推動各地區(qū)根據自己的社會經濟發(fā)展程度，個性化地針對有明確療效但是治療費用較高的罕見病病種建立保障措施。將相關罕見病納入各類公益基金的救助范圍。制定政策鼓勵制藥企業(yè)或者其他部門對于罕見病藥品進行捐助，并對捐助的企業(yè)采取稅收優(yōu)惠等激勵措施。

4.3 擴大新生兒篩查疾病的范圍

當前，我國規(guī)定的新生兒篩查疾病的范圍主要是遺傳代謝病，這也與大多數(shù)罕見病的病因相符。建議將更多的罕見遺傳代謝疾病納入新生兒篩查項目，盡早發(fā)現(xiàn)，及時治療，盡可能減少罕見病的發(fā)生發(fā)展，為患者及時提供正確的診斷和治療，降低患者家庭及社會醫(yī)療負擔。

4.4 提高醫(yī)護人員罕見病防治水平

罕見病發(fā)病率低，信息不完整，導致醫(yī)生很難積累相關的診斷和治療經驗，常常使病人無法及時確診進而得不到適當?shù)闹委?。建議加強對醫(yī)生在罕見病領域培訓，提高醫(yī)生對罕見病的認識。在醫(yī)生培訓和繼續(xù)教育中加入已知的罕見病防治內容，在執(zhí)業(yè)醫(yī)師資格考試和職稱考試中增加罕見病防治的相關知識。

4.5 培育和合理引導罕見病患者組織

發(fā)達國家患者組織發(fā)展較為成熟，美國自發(fā)的罕見病組織有280余家，歐盟地區(qū)罕見病組織約有800個患者組織成員，日本也有相當規(guī)模的罕見病人組織。對于罕見病患者而言，患者組織能發(fā)揮及時分享疾病信息和醫(yī)療資源，化解患者及其家庭壓力的重要作用。其在各國推動疾病的臨床研究、孤兒藥的研發(fā)和促進罕見病法規(guī)政策中的作用和地位不可忽視。培育和合理引導罕見病患者組織，有利于調動患者的積極性，增加公眾衛(wèi)生事業(yè)的參與度和罕見病認知度，塑造健康、無偏見的罕見病支持性環(huán)境。

作者聲明本文無實際或潛在的利益沖突。