杜維維， 楊國棟， 王應(yīng)邦

川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，四川 南充 637000

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)是一種發(fā)病機制尚不明確的慢性反復(fù)性腸道疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)和克羅恩病(Crohn’s disease，CD)。由于病程遷延及治療效果的不確定性，嚴重影響了患者的生活質(zhì)量，也大大加重了醫(yī)療負擔(dān)。目前，傳統(tǒng)的藥物如5-氨基水楊酸(5-aminosalicylic acid，5-ASA)、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及生物制劑仍是IBD治療的主要選擇，在很多患者的初期治療中也展現(xiàn)了較好的效果[1]，但存在易復(fù)發(fā)、藥物依賴或抵抗及不良事件累積的風(fēng)險。而聯(lián)合用藥通過充分利用各組分的特點在提高治療效果、克服難治性疾病、維持緩解和減少復(fù)發(fā)等方面都存在著一定的優(yōu)勢。以下著重分析聯(lián)合治療在IBD中的應(yīng)用現(xiàn)狀。

1 口服藥物間聯(lián)合治療

1.1生物制劑聯(lián)合免疫抑制劑免疫抑制劑和生物制劑作為IBD的基礎(chǔ)治療藥物，主要是通過調(diào)控炎癥發(fā)展的不同階段而應(yīng)用于中-重度IBD患者。二者的聯(lián)用在最近幾年也逐漸成為熱點，甚至在部分研究[2]中被認為是多數(shù)中-重度IBD患者(尤其是那些最近診斷的IBD)的推薦治療策略。CHRISTOPHOROU等[3]對4組對照試驗包括389例單用生物制劑和376例聯(lián)合使用生物制劑和免疫抑制劑的UC患者在治療4～6個月后進行分析，結(jié)果提示,聯(lián)合治療在誘導(dǎo)和維持中-重度UC患者的臨床緩解比單藥更有效。同樣，在中-重度UC應(yīng)用的類似結(jié)果也在另一項隨機對照試驗[4]中顯現(xiàn)出來，聯(lián)合硫唑嘌呤和英夫利昔(inflixima，IFX)治療16周后臨床緩解率達39.7%，高于單用IFX的22.1%及單用硫唑嘌呤的23.7%(P=0.017)，黏膜完全愈合分別為62.8%、54.6%、36.8%(P=0.006)?？梢姡?lián)合治療比單藥治療更能顯著改善腸道黏膜的愈合。

除了在UC治療中顯示的優(yōu)勢，免疫抑制劑和生物制劑聯(lián)用在單純性CD和合并有腸外表現(xiàn)的復(fù)雜性CD中也發(fā)揮著積極作用。在一項同樣聯(lián)合硫唑嘌呤和IFX治療CD的臨床試驗[5]中發(fā)現(xiàn)，治療26周后，聯(lián)合用藥組有56.8%不需要皮質(zhì)類固醇就能實現(xiàn)臨床緩解，相比44.4%單用IFX(n=169)和30.3%單用硫唑嘌呤(n=170)治療的臨床緩解率有明顯的優(yōu)勢。另外，F(xiàn)UJIWARA等[6]也通過聯(lián)合阿達木單抗(adalimumab，ADA)和硫唑嘌呤治療3例伴有腸外瘺的CD患者，其中有1例達到完全瘺閉合，由此推測，ADA和硫唑嘌呤聯(lián)合治療可能是治療腸外瘺管CD的一個有效選擇，甚至可能替代外科手術(shù)。近期報道[7]的IFX聯(lián)合硫唑嘌呤成功治療1例伴有肉芽腫性唇炎的CD患者，展示了其在誘導(dǎo)緩解CD患者癥狀的治療潛力。同時，生物制劑聯(lián)合免疫抑制劑還被認為可顯著減少CD患者術(shù)后吻合口狹窄的重復(fù)擴張率[8]，且有利于CD患者術(shù)后的維持緩解[9]。對于一些常用的聯(lián)合治療組合失敗時，新的藥物組配在一定程度上也可能挽救這種藥物選擇的失策。CORTES等[10-11]分別在2015年、2016年同樣使用IFX和他克莫司成功治療了2例對IFX+ADA不敏感的CD、UC患者。

然而，即便免疫抑制劑和生物制劑聯(lián)合治療在很多研究中得到了較為肯定的療效，但也有研究認為對已使用潑尼松的CD患者[12]和免疫治療失敗后改用生物制劑的CD患者[13]聯(lián)合治療并未體現(xiàn)出療效的優(yōu)勢。在一項評估聯(lián)合治療與單用IFX的有效性和風(fēng)險為目的的薈萃分析[14]中，治療組的有效性和危險性也無顯著性差異。同時，目前對于聯(lián)合治療引起不良反應(yīng)的研究尚無統(tǒng)一的認識。DEEPAK等[15]通過檢索美國食品藥品監(jiān)督管理局不良事件報告系統(tǒng)(2003年至2011年)后發(fā)現(xiàn)，腫瘤壞死因子-α抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑治療增加了嚴重感染基線率，但相比單藥治療并不會進一步增加嚴重感染的幾率。而另有研究[16]認為，使用生物制劑，尤其是聯(lián)合硫嘌呤與增加患者嚴重感染相關(guān)?？梢?，并不是所有的IBD患者會受益于聯(lián)合治療。CROSS等[17]也認為，聯(lián)合治療可能有過度醫(yī)療、不良反應(yīng)疊加、治療費用加大等弊端。另一影響聯(lián)合應(yīng)用的因素是撤藥時間的不確定性。AMPUERO等[18]對6個月內(nèi)接受聯(lián)合生物制劑和免疫抑制治療而獲得緩解的CD患者(n=75)進行臨床資料回顧性研究發(fā)現(xiàn)，有小部分患者在停用昂貴的生物制劑后仍能繼續(xù)維持緩解。但也有研究[17]認為,聯(lián)合治療應(yīng)持續(xù)6～24個月。因此，優(yōu)化聯(lián)合用藥的選擇、規(guī)范聯(lián)合轉(zhuǎn)單用的時間及增加前瞻性大樣本隨機對照的研究勢在必行。

1.2抗生素的聯(lián)合應(yīng)用在如今對腸道菌群研究日益深入的背景下，某些特定致病菌被認為參與了IBD的發(fā)病過程?？股?最常用的包括環(huán)丙沙星、甲硝唑或兩者的組合)作為IBD的補充治療，常用于并發(fā)膿腫和瘺的CD患者。一項薈萃分析[19]結(jié)果顯示，抗生素較安慰劑更有利于誘導(dǎo)緩解活動性CD患者的臨床癥狀。同時，在另一項雙盲隨機試驗中，JIGARANU等[20]對已使用激素且實現(xiàn)了緩解的中度活動性CD患者繼續(xù)給予利福昔明800 mg，2次/d,持續(xù)12周后發(fā)現(xiàn)，相對于繼續(xù)給予安慰劑治療，試驗組能繼續(xù)維持臨床緩解。目前，抗生素在CD中應(yīng)用相對廣泛，而對于UC的療效分析卻各不相同。有研究[21]認為,抗生素在UC中沒有發(fā)揮明確的效果，反而可能增加抗生素的耐藥性和難辨梭狀芽孢桿菌感染。而另一項研究[22]發(fā)現(xiàn)，聯(lián)用抗生素(環(huán)丙沙星、甲硝唑)和益生菌(高度集中的益生菌混合物VSL # 3)治療UC結(jié)腸袋術(shù)后最常見的遠期并發(fā)癥憩室炎有效，且對其發(fā)病和復(fù)發(fā)都有預(yù)防作用。同時，當UC患者發(fā)生激素依賴或替代藥(免疫抑制劑)產(chǎn)生停藥復(fù)發(fā)反應(yīng)時，抗生素聯(lián)合包括阿莫西林(amoxicillin，A)、四環(huán)素(tetracycline，T)、甲硝唑(metronidazol，M)也被認為是可能改善癥狀和緩解病情的有效治療[23]。2014年，KATO等[24]又進行了一項多中心開放性試驗，共招募了30例激素難治性UC患者和64例激素依賴性UC患者，通過聯(lián)合上述3種抗生素(同時包括常規(guī)治療)治療2周，在隨訪3個月、12個月后發(fā)現(xiàn)，激素難治組分別有60%和66.6%，激素依賴組分別有56.3%和51.6%的患者達到臨床緩解。且發(fā)現(xiàn)在激素依賴組中有39例(60.9%)能夠停止激素治療，并在3個月內(nèi)保持緩解。雖然上述試驗缺乏安慰劑對照組，但2周的治療方案相對便宜且易于管理，研究者仍建議抗生素聯(lián)合可用于傳統(tǒng)治療無效的復(fù)發(fā)性UC患者。同時，最新報道[25]通過聯(lián)合利福昔明、慶大霉素和甲硝唑治療了一個對標準治療(含生物制劑)無效且伴壞疽性膿皮病CD患者的成功案例，也刷新了我們對抗生素聯(lián)合應(yīng)用的認識。然而，值得警惕的是抗生素應(yīng)用過程中的耐藥問題。有研究[26]發(fā)現(xiàn)，在抗生素治療CD患者4～10周后癥狀可有明顯的改善，但10周后療效與對照組無顯著性差異。除此之外，抗生素治療還存在藥物不良反應(yīng)、藥物抵抗及停藥后復(fù)發(fā)等不利因素。因此，我們需要更多相關(guān)的大樣本隨機對照研究以進一步了解抗生素在IBD治療中的優(yōu)勢。

2 口服聯(lián)合灌腸治療

口服和灌腸是IBD治療的2種不同給藥途徑，前者由于用藥方便且能維持全身的血藥濃度而成為常用的給藥方式，灌腸卻因操作約束而使用局限。在一項動物實驗[27]中，通過設(shè)置對照組對比了口服和局部使用5-ASA對三硝基苯磺酸(2,4,6-trinitrobenzene sulfonic acid，TNBS)誘導(dǎo)的UC大鼠的治療效果發(fā)現(xiàn)，局部用藥較口服可有效增加結(jié)腸組織的藥物濃度，同時減少促炎細胞因子的表達，減輕結(jié)腸病理損傷和改善TNBS誘導(dǎo)的大鼠急性結(jié)腸炎癥狀(如出血性腹瀉、體質(zhì)量減輕等)。也有薈萃分析[28]表明，外用制劑在預(yù)防靜態(tài)遠端UC復(fù)發(fā)方面優(yōu)于口服治療。盡管有這些發(fā)現(xiàn)，多數(shù)患者還是選擇口服而非局部作為長期的治療基礎(chǔ)。SEIBOLD等[29]對800例瑞士IBD患者的隊列研究進行分析后發(fā)現(xiàn)，在直腸炎只有26%進行局部治療或糖皮質(zhì)激素，結(jié)合全身和局部治療的也只有13%，且局部治療經(jīng)常被停止，由此可見，安全有效的藥物灌腸治療并沒有被充分利用起來。

不可否認，口服和局部用藥在治療方面各有優(yōu)勢，因此，充分利用2種方式可能顯著提高IBD患者的臨床緩解率及療效。FORD等[30]在與此相關(guān)的3 061條搜索結(jié)果中對符合標準的12項隨機對照試驗進行分析后發(fā)現(xiàn)，對于輕至中度活動期UC患者的臨床誘導(dǎo)緩解，聯(lián)用5-ASA口服和灌腸2種不同方式療效優(yōu)于單獨的口服治療。同時發(fā)現(xiàn)間歇灌腸相比口服更有利于靜止期UC復(fù)發(fā)的預(yù)防。在另一項多中心隨機試驗研究[31]中，對照分析聯(lián)合口服加灌腸美沙拉嗪組和口服美沙拉嗪加安慰劑組治療輕中度活動性UC患者8周后發(fā)現(xiàn)，試驗組臨床緩解率(64%)與對照組(43%)比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.03)，同時在改善黏膜愈合、直腸出血停止及疾病活動指數(shù)等方面也體現(xiàn)出了更多益處?？梢姡浞掷每诜?lián)合灌腸的治療優(yōu)勢，就必須加強臨床醫(yī)師及患者合理選擇這兩種方式聯(lián)合治療的意識。

3 非藥物治療聯(lián)合藥物治療

中性粒細胞和單核細胞吸附分離術(shù)(granulocyte and monocyte adsorptive apheresi，GMAA)作為一種非藥物干預(yù)治療，通過消耗活躍的髓系白細胞(炎性細胞因子的來源)參與調(diào)控IBD的發(fā)病機制環(huán)節(jié)，已被用于治療IBD[32]。而GMAA與常規(guī)藥物的聯(lián)合也因其在IBD治療中存在的有利影響，被眾多研究證實有效。在一項回顧性研究[33]中，對9例接受GMAA(每周2次)和ADA聯(lián)合治療的難治性UC患者進行分析發(fā)現(xiàn)，在聯(lián)合治療10周、單用ADA維持性治療52周后分別有55.6%、33.3%的患者顯示有良好的累計臨床癥狀緩解率，認為ADA聯(lián)合密集GMAA可用于難治性UC的臨床誘導(dǎo)緩解治療，且耐受性好。MATSUMOTO等[34]也報道了1例聯(lián)用密集型白細胞分離術(shù)(leukocytapheresis，LCAP)和他克莫司在治療伴有激素性壞死性股骨頭壞死的復(fù)發(fā)難治性UC有效，更加證實了這種新型的血液凈化療法在UC中的應(yīng)用。此外，GMAA也被較多地應(yīng)用于CD的治療中。FUKUCHI等[35]對22例早期診斷的CD患者進行GMAA和硫嘌呤類藥物的聯(lián)合管理治療，結(jié)果顯示，在治療的第2、4、6周分別有27.2%、54.5%、77.2%的患者達到臨床緩解，在第52周有81.8%的患者實現(xiàn)緩解。黏膜愈合率在第6、52周分別為22.7%、50%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.044)，且研究中未觀察到嚴重的不良反應(yīng)。GMAA因其作用原理(只凈化血液中致病因素而未引進新的物質(zhì))在很多研究中被認為是相對安全的。在一項前瞻性研究GMAA在UC治療中安全性和日常可行性的試驗[36]中，16例(n=30)患者出現(xiàn)不良反應(yīng)(包括輕微的頭痛、疲勞和發(fā)燒)，但無嚴重的不良反應(yīng)，安全性和耐受性良好。另有研究[37]發(fā)現(xiàn)，密集型GMAA不僅能實現(xiàn)合并有慢性HBV感染的CD患者的臨床緩解、改善內(nèi)鏡下改變，還不伴HBV再激活(而免疫抑制劑有可能促進乙肝病毒再活化和肝功能惡化)的特別優(yōu)勢?？傊?，GMAA是一種治療IBD有效的非藥物治療方式，不良事件相對較少，且與常規(guī)藥物的聯(lián)用能發(fā)揮更顯著的作用。

4 中西醫(yī)聯(lián)合治療

近年來，有關(guān)IBD治療的研究層出不窮，也取得了一定成果。然而，即便IBD的治療方案有多種選擇且不斷有新型藥劑的開發(fā)，目前仍缺乏令人滿意的治療，由此刺激了尋找替代治療的新策略[38]。中醫(yī)作為中國的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，已被應(yīng)用到很多人類疾病(如感染和功能性疾病)中。而中草藥，一種替代和補充治療最常見的藥物，在UC的替代治療中也起到了一定的作用[39]。在一項多中心、隨機、安慰劑對照及雙盲的試驗[40]中，選擇50例服用美沙拉嗪的輕、中度活動性UC，通過對比加用姜黃素(26例)和安慰劑組(24例)后發(fā)現(xiàn)，53.8%的試驗組患者在治療4周后獲得臨床緩解，而對照組無緩解患者(95%CI：2.3～760，P=0.01)。在臨床應(yīng)答和內(nèi)鏡緩解方面，試驗組較對照組也有明顯的優(yōu)勢，且未產(chǎn)生明顯的不利影響。可見，姜黃素很可能成為一種安全、有前途的治療UC的藥物。在另一項研究[41]中，口服5-ASA聯(lián)合姜黃素灌腸較聯(lián)合安慰劑灌腸也被認為更有利于降低輕度至中度遠端UC的疾病活動性。除了改善癥狀，聯(lián)合某些中藥(如黃連素)還可能減少IBD(UC)標準治療的藥物劑量[42]，從而減少不良反應(yīng)累積的發(fā)生。

另外，由于可應(yīng)用益于IBD治療的中藥種類很多，其聯(lián)用藥物的選擇多樣。最近，GHOLAMI等[43]在TNBS誘導(dǎo)的UC模型老鼠中研究了黃連木、丁酸及干酪乳桿菌(L.casei)三者聯(lián)合治療的療效，結(jié)果表明,三者聯(lián)用較單用可明顯緩解疾病的臨床癥狀(P=0.0009)，其主要表現(xiàn)在改善糞便的一致性及組織病理學(xué)評分(水腫、壞死、中性粒細胞浸潤)等宏觀方面。三聯(lián)丁酸、干酪乳桿菌及左旋肉堿也被證實在實驗性結(jié)腸炎中能改善結(jié)腸氧化應(yīng)激標志物(包括血漿鐵還原能力、硫代巴比妥酸反應(yīng)產(chǎn)物和髓過氧化物酶)而有效緩解臨床癥狀[44]。檢索中西醫(yī)治療IBD的相關(guān)文獻發(fā)現(xiàn)，國外的研究多以中草藥提取物(如丹參酮IIA、小檗堿、牛黃、白花蛇舌草總黃酮、丁酸、姜黃素等)作用機制為主，認為其調(diào)控了炎癥反應(yīng)而在IBD治療中發(fā)揮作用，但關(guān)于中藥和IBD常用藥物的聯(lián)用研究仍較缺乏。相反，在國內(nèi)研究中西醫(yī)聯(lián)合用藥存在類型多、樣本多的優(yōu)勢，既有口服聯(lián)用(如布拉氏酵母菌聯(lián)合維生素D)，又有內(nèi)服加外用(如愈腸煎保留灌腸聯(lián)合口服美沙拉嗪)，研究相對深入，但存在療效判定標準缺乏統(tǒng)一性及藥物選擇和設(shè)計凌亂、缺乏對比性等問題。同時，相比單一的純化物，中草藥含有大量的生物化合物，其安全性有待進一步研究，特別是在長期治療中[39]?？傮w而言，中藥作為補充治療，對IBD的治療已被很多研究證實有益。只有進一步規(guī)范聯(lián)合用藥的選擇、延長觀察時間及增加對中草藥有效提取成分的研究，才能更好地發(fā)揮中藥在IBD患者中應(yīng)用的優(yōu)勢。

5 總結(jié)

IBD是一種復(fù)雜且機制尚不明確的慢性腸道疾病，目前仍缺乏直接有效的治療方案。然而，隨著對聯(lián)合治療研究的愈加深入，其在臨床應(yīng)用中發(fā)揮了更為積極的作用。免疫抑制劑和生物制劑聯(lián)合作為一種治療IBD的重要手段，在多項研究中顯示了其對IBD的治療潛力。較單用藥物相比，在誘導(dǎo)和維持臨床緩解、黏膜愈合及改善疾病活動指數(shù)等方面更有益，同時也是一些激素依賴或抵抗的難治性IBD的補救治療，其還可能成為腸外瘺手術(shù)的替代治療。然而，目前對于不良反應(yīng)的研究尚無統(tǒng)一的認識，加上聯(lián)合用藥的選擇和研究設(shè)計多樣而缺乏對比性，免疫抑制劑和生物制劑聯(lián)合治療仍需更多的前瞻性隨機對照研究以規(guī)范臨床應(yīng)用。相對于上述兩種藥物的聯(lián)用，抗生素聯(lián)用治療IBD的使用較局限，且研究樣本少，但其易于管理，也可作為難治性IBD的探索性研究?？诜幬锫?lián)合灌腸在治療累積左側(cè)結(jié)腸和直腸的IBD的優(yōu)勢顯而易見，因此，加強臨床醫(yī)師的應(yīng)用意識更為重要。GMAA作為一種新的非藥物干預(yù)措施，與口服藥物的聯(lián)用在很多試驗中已被證實有明顯效果，但是仍需更多高質(zhì)量的研究來確定其安全性和推行性。傳統(tǒng)中醫(yī)和現(xiàn)代西醫(yī)的結(jié)合，互補互進，也有可能成為IBD有前景的一種補充治療。

綜上，聯(lián)合治療為IBD的治療帶來了新的突破口，我們應(yīng)該充分利用聯(lián)合治療的優(yōu)勢，同時增加對聯(lián)合治療中不確定因素的研究，以改善IBD患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。

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