劉聯(lián)斌+周茂華++余瑛2++薛靈++李榮++王琪+周小娟+林煒

[摘要]目的 通過(guò)對(duì)卵巢癌、卵巢良性腫瘤、健康人群人附睪蛋白4（HE4）、CA125檢測(cè)，探討HE4在卵巢癌診斷中的應(yīng)用價(jià)值。方法 選取贛州市腫瘤醫(yī)院2015年5月～2016年12月符合入選標(biāo)準(zhǔn)的病例，采用電化學(xué)發(fā)光（ECL）檢測(cè)法對(duì)57例卵巢癌患者（卵巢癌組）、49例卵巢良性腫瘤患者（卵巢良性腫瘤組）及100例體檢健康者（對(duì)照組）的血清HE4水平進(jìn)行檢測(cè)，并與CA125的檢測(cè)數(shù)值結(jié)果進(jìn)行比較分析。結(jié)果 卵巢癌組的血清HE4水平為（329.7±215.3）pmol/L，顯著高于卵巢良性腫瘤組的（37.6±25.3）pmol/L和對(duì)照組的（23.5±9.1）pmol/L，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。HE4診斷卵巢癌的敏感度和特異度較高，不同方法聯(lián)合HE4及CA125檢測(cè)卵巢癌的敏感度和特異度可分別達(dá)到91.23%和95.91%，較單一腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)更具優(yōu)勢(shì)。結(jié)論 血清中HE4水平對(duì)卵巢癌具有較高的診斷價(jià)值，是診斷卵巢癌新的血清腫瘤標(biāo)志物之一。

[關(guān)鍵詞]人附睪蛋白4；卵巢癌；腫瘤標(biāo)志物；診斷

[中圖分類號(hào)] R737.31 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2018）1（c）-0126-03

Value analysis of serum human epididymis protein 4 in the diagnosis of ovarian cancer

LIU Lian-bin1 ZHOU Mao-hua1 YU Ying2 XUE Ling1 LI Rong3 WANG Qi2 ZHOU Xiao-juan1 LIN Wei1

1.Department of Clinical Laboratory，Tumor Hospital of Ganzhou City in Jiangxi Province，Ganzhou 341000，China；2.Department of Gynecology，Tumor Hospital of Ganzhou City in Jiangxi Province，Ganzhou 341000，China；3.Department of Pathology，Tumor Hospital of Ganzhou City in Jiangxi Province，Ganzhou 341000，China

[Abstract]Objective To explore the application value of HE4 in the diagnosis of ovarian cancer by detecting human epididymal protein 4 （HE4） and CA125 in ovarian cancer，benign ovarian tumor and healthy population.Methods From May 2015 to December 2016，the cases that conform to the criteria for admission in Tumor Hospital of Ganzhou City were selected.The serum level of HE4 of 57 cases of patients with ovarian cancer （the ovarian cancer group），49 cases of ovarian benign tumor patients （the benign ovarian tumor group） and 100 healthy people （the control group） were detected by electrochemiluminescence （ECL） detection method，and the results were compared with the detection results of CA125.Results The level of serum HE4 in the ovarian cancer group was （329.7±215.3） pmol/L，which was significantly higher than that in the ovarian benign tumor group （[37.6±25.3] pmol/L） and in the control group （[23.5±9.1] pmol/L），with significant difference （P<0.01）.The sensitivity and specificity of HE4 in the diagnosis of ovarian cancer were higher.The sensitivity and specificity of HE4 and CA125 in the detection of ovarian cancer with different methods could reach 91.23% and 95.91% respectively，which were more advantageous than that in the single tumor markers.Conclusion The serum level of HE4 has high diagnostic value for ovarian cancer，and it might be a markers in the diagnosis of ovarian cancer.

[Key words]Human epididymis protein 4；Ovarian cancer；Tumor markers；Diagnosisendprint

目前，卵巢癌是世界上引起婦女死亡的第五大原因。根據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)（ACS）作出的詳細(xì)統(tǒng)計(jì)[1]，每75名婦女就有1名可能患卵巢癌，每100名中就有1例死于卵巢癌。ACS統(tǒng)計(jì)美國(guó)平均每年約有22 000例婦女確診為卵巢癌，并且每年約有14 000名婦女死于該病[2]。起源于卵巢上皮的卵巢上皮癌是卵巢癌中最常見(jiàn)的病理類型，占總病例的85%～90%。卵巢上皮癌根據(jù)病理特點(diǎn)又分為以下幾種不同的亞型，包括漿液性腺癌、子宮內(nèi)膜樣腺癌、黏液性腺癌、透明細(xì)胞癌，其中漿液性腺癌臨床最常見(jiàn)，所占比例最高。目前，只有不到20%的患者在癌癥擴(kuò)散至卵巢外前被早期診斷出卵巢癌，這主要是因?yàn)槁殉舶┑陌Y狀并不典型[3]，因此科學(xué)家們一直在研究一種能夠早期檢測(cè)出卵巢癌的可靠方法。同時(shí)，常規(guī)體檢、盆腔檢查、家族史及癥狀等都應(yīng)予以重視。

人類附睪蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）是一項(xiàng)較新的檢查項(xiàng)目，作為附睪分泌蛋白中的一種，其通常在卵巢癌組織中含量較高，而在卵巢良性腫瘤及其他正常組織中含量較低，臨床上通常與CA125聯(lián)合檢驗(yàn)對(duì)卵巢上皮癌的篩查、診斷及預(yù)后進(jìn)行臨床監(jiān)測(cè)[4]。本研究將實(shí)驗(yàn)對(duì)象分為卵巢癌患者、卵巢良性腫瘤患者、健康人三組，分別檢測(cè)其血清中HE4和CA125水平，比較其內(nèi)在的敏感度及特異度，研究HE4在卵巢癌診斷方面中的臨床應(yīng)用價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取贛州市腫瘤醫(yī)院2015年5月～2016年12月的57例卵巢癌患者作為卵巢癌組，年齡31～79歲，平均（48.4±10.2）歲。選取同期的49例卵巢良性腫瘤患者作為卵巢良性腫瘤組，年齡34～77歲，平均（48.3±10.1）歲。選取同期的100名健康體檢者作為對(duì)照組，年齡25～78歲，平均（49.6±13.5）歲。三組的年齡等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。入組研究對(duì)象及家屬均簽署本研究相關(guān)知情同意書，并通過(guò)贛州市腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。入選標(biāo)準(zhǔn)：①卵巢癌組病理診斷卵巢癌。排除標(biāo)準(zhǔn) ：①家族中有惡性腫瘤史；②有心臟、肝臟、肺臟、胃等重要臟器疾患；③有腎源性疾??；④有生殖源性腫瘤，及其他惡性腫瘤。

1.2方法

凌晨采集三組受檢者的空腹靜脈血5 ml，分離后在-20℃保存?zhèn)溆谩?duì)三組受檢者進(jìn)行血清HE4聯(lián)合CA125檢測(cè)，儀器為羅氏公司E601全自動(dòng)免疫分析儀，試劑盒為該公司配套所提供的試劑。

1.3觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

觀察卵巢癌組與卵巢良性腫瘤組、體檢組HE4、CA125的檢測(cè)結(jié)果，比較其差異，并分析其敏感度、特異度和診斷效率。敏感度是指在某疾病的患者中，用臨床檢驗(yàn)方法檢出患者的百分率，敏感度=真陽(yáng)性例數(shù)/（真陽(yáng)性例數(shù)+假陰性例數(shù)）×100%；特異度是指在非某疾病的患者中，用臨床檢驗(yàn)方法排除患者的百分率，特異度=真陰性例數(shù)/（假陽(yáng)性例數(shù)+真陰性例數(shù)）×100%；診斷效率是指在患病和非患病者中，用診斷試驗(yàn)?zāi)軠?zhǔn)確劃分患者和非患病者的百分比，反映診斷試驗(yàn)正確診斷患者與非患者的能力，準(zhǔn)確度=（真陽(yáng)性例數(shù)+真陰性例數(shù)）/總實(shí)驗(yàn)人數(shù)×100%。陽(yáng)性界值標(biāo)準(zhǔn)：HE4≥140 pmol/L，CA125>35 U/ml；聯(lián)合檢測(cè)并聯(lián)實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)：HE4與CA125兩個(gè)指標(biāo)中任一個(gè)大于或等于其陽(yáng)性臨界值即為陽(yáng)性；聯(lián)合檢測(cè)串聯(lián)實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)：HE4與CA125兩個(gè)指標(biāo)均大于或等于陽(yáng)性臨界值即為陽(yáng)性。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率描述，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1三組血清HE4和CA125水平的比較

卵巢癌組的HE4、CA125水平高于卵巢良性腫瘤組、體檢組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。卵巢良性腫瘤組的血清HE4、CA125水平與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表1）。

2.2血清HE4、CA125單獨(dú)和聯(lián)合測(cè)定對(duì)卵巢癌診斷價(jià)值的比較

卵巢癌組、卵巢良性腫瘤組共106例患者，單獨(dú)檢測(cè)HE4的敏感度、特異度與單獨(dú)檢測(cè)CA125比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。在聯(lián)合檢測(cè)HE4與CA125的并聯(lián)試驗(yàn)中，其敏感度均顯著高于HE4、CA125單獨(dú)及串聯(lián)試驗(yàn)組（P<0.05），特異度均顯著低于其余三組（P<0.05）。在聯(lián)合檢測(cè)HE4與CA125的串聯(lián)試驗(yàn)中，其特異度均顯著高于并聯(lián)試驗(yàn)組（P<0.05），與CA125、HE4單獨(dú)檢測(cè)的特異度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但其敏感度較差，僅為73.68%，低于單獨(dú)檢測(cè)HE4的敏感度。綜合評(píng)價(jià)診斷效率顯示，單獨(dú)檢測(cè)HE4及聯(lián)合并聯(lián)檢測(cè)HE4與CA125結(jié)果的診斷效果較高，為85.85%（表2）。

3討論

HE4最早是在人附睪遠(yuǎn)端的上皮細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)，起初被認(rèn)為具有抗炎、抗菌效果，而后隨著對(duì)HT4研究的深入，發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞中HE4表達(dá)更高，尤其在卵巢癌細(xì)胞中表達(dá)最高，其與卵巢癌的關(guān)系也慢慢被臨床研究所重視[5]。1999年，Schummer從卵巢癌中研究表達(dá)異常的基因，第一次發(fā)現(xiàn)HE4在卵巢癌中高表達(dá)。2002年Cancer雜志和2003年Cell雜志發(fā)現(xiàn)HT4在漿液型和子宮內(nèi)膜癌這兩種卵巢后亞型中表達(dá)最高，Drapink等發(fā)現(xiàn)接近93%的漿液型卵巢癌和100%的子宮內(nèi)膜癌中HE4高表達(dá)，在透明細(xì)胞癌中僅為50%，而在黏蛋白型卵巢癌中則不表達(dá)HE4[6-7]。隨著對(duì)HE4基礎(chǔ)研究的不斷深入，醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究者認(rèn)為HE4有可能成為卵巢癌診斷的良好指標(biāo)，臨床工作者也開(kāi)始意識(shí)到HT4在臨床診斷中的作用[8-9]。近年來(lái)的研究顯示，HT4不具有器官特異性，不僅存在卵巢癌組織中，還存在健康人體的生殖器官組織、結(jié)腸黏膜、唾液腺及腎臟遠(yuǎn)曲小管等組織，但在卵巢癌中升高最為明顯[10-12]。endprint

CA125是Bast等于1981年在上皮性卵巢癌檢測(cè)出的并且可以被OC125結(jié)合的一種糖蛋白[13]，正常卵巢組織中并不存在，但在卵巢癌中高表達(dá)，經(jīng)過(guò)系列研究發(fā)現(xiàn)其敏感度較高，但其特異度較差。Yamashita等[14]分析對(duì)比了HT4、CA125這兩個(gè)卵巢癌的優(yōu)秀指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)敏感度更高，特異度兩者都達(dá)到了95%，相差不大。Marcone等[15]發(fā)現(xiàn)HE4在子宮內(nèi)膜異位中不會(huì)升高，但在卵巢癌及子宮內(nèi)膜癌中都會(huì)升高。一系列的臨床基礎(chǔ)研究顯示，HT4作為卵巢癌的診斷及監(jiān)測(cè)指標(biāo)具有良好的敏感度及特異度，目前已被FDA列為提示卵巢癌復(fù)發(fā)的重要指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，卵巢癌組患者的血清HT4、CA125水平明顯高于對(duì)照組及卵巢良性腫瘤組，提示HT4、CA125在卵巢癌檢驗(yàn)診斷中具有重要的作用[16-17]。

臨床上提高腫瘤標(biāo)志物診斷惡性腫瘤的準(zhǔn)確度應(yīng)是多種敏感度、特異度高的指標(biāo)進(jìn)行聯(lián)合檢測(cè)[18]。HT4、CA125可以互為補(bǔ)充對(duì)方的優(yōu)缺點(diǎn)，能夠提高卵巢上皮癌診斷的敏感度和特異度，對(duì)卵巢上皮癌的早期診斷及其他良性腫瘤的鑒別具有重要的臨床意義。

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（收稿日期：2017-11-02 本文編輯：祁海文）endprint