王詩(shī)源，劉巍，李大可，王占奎

(1山東中醫(yī)藥大學(xué)，濟(jì)南250355；2山東中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院；3山東省千佛山醫(yī)院)

急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎(AGA) 是危害人類(lèi)健康的嚴(yán)重代謝性疾病[1]，青中年男性多發(fā)[2，3]，以發(fā)病急驟、劇烈疼痛、自然緩解及反復(fù)發(fā)作為主要特點(diǎn)。該病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，多認(rèn)為是因尿酸二氫鈉(MSU)晶體沉積于關(guān)節(jié)內(nèi)，誘發(fā)產(chǎn)生大量促炎細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素6(IL-6)、IL-1β 和 IL-8 等所致[4，5]。臨床及文獻(xiàn)用中醫(yī)藥治療 AGA的研究較多，但關(guān)于中藥復(fù)方治療對(duì)患者血清IL-1β、IL-6及IL-8水平影響的研究較少。2013年6～12月，我們觀(guān)察了清熱化濁降酸方對(duì)AGA患者臨床療效以及血清IL-6、IL-8、IL-1β水平的影響，旨在探索清熱化濁降酸方治療AGA 的作用機(jī)制，為清泄?jié)岫痉ㄖ委烝GA的臨床應(yīng)用提供一定理論基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入標(biāo)準(zhǔn)：①西醫(yī)診斷符合美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)1977 年所制定急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②中醫(yī)證候診斷符合國(guó)家中醫(yī)藥管理局 《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中痛風(fēng)濕熱蘊(yùn)結(jié)證的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；③年齡40～75 歲；④非首次發(fā)作，就診時(shí)已超過(guò)24 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有活動(dòng)性胃腸道潰瘍等消化道疾病患者；②有心腦、肝腎及血液系統(tǒng)嚴(yán)重疾病患者；③腫瘤患者及精神病患者；④患者皮膚有破損及感染者；⑤妊娠期或哺乳期女性；⑥對(duì)實(shí)驗(yàn)藥物成分過(guò)敏者；⑦關(guān)節(jié)重度畸形、僵硬、喪失勞動(dòng)力者。選擇山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院及山東省千佛山醫(yī)院就診的門(mén)診及住院AGA患者共70 例，其中男57例、女13例，年齡(53.6±2.5)歲，當(dāng)次急性發(fā)作病程 (5.84 ±1.96) d。采用隨機(jī)對(duì)照法將患者分為對(duì)照組和觀(guān)察組各35例，兩組臨床資料具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 治療期間，兩組均給予相同的飲食健康指導(dǎo)。對(duì)照組口服雙氯芬酸鈉緩釋腸溶片(北京諾華制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H11021640)75 mg，2次/d；碳酸氫鈉片(天津力生制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020220)1 g，3次/d。觀(guān)察組口服清熱化濁降酸方(藥物組成：金銀花20 g，蒲公英20 g，土茯苓15 g，萆薢15 g，薏苡仁20 g，車(chē)前子15 g，熟大黃12 g，生甘草12 g，川牛膝15 g)，在此基礎(chǔ)上隨癥加減，每日 1 劑，分兩次口服。 1周為1個(gè)療程。

1.3 臨床療效判斷方法 治療1周后，參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》判定臨床療效。臨床痊愈：患處紅腫熱痛完全消失，關(guān)節(jié)功能恢復(fù)正常，血尿酸正常；顯效：患處紅腫熱痛消失，關(guān)節(jié)功能基本恢復(fù)，血尿酸基本正常；有效：患處紅腫熱痛基本消失，關(guān)節(jié)功能有所降低，血尿酸有所改善；無(wú)效：患處紅腫熱痛無(wú)明顯改善，關(guān)節(jié)功能無(wú)明顯改善，血尿酸無(wú)明顯降低?？傆行?(臨床痊愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 血清IL-1β、IL-6、IL-8檢測(cè)方法 分別于治療前及治療1周后取患者空腹靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)血清IL-1β、IL-6、IL-8,按試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 治療第7天，觀(guān)察組臨床痊愈9例、顯效15例、無(wú)效5例、總有效率85.7%，對(duì)照組臨床痊愈4例、顯效10例、有效10例、無(wú)效11例、總有效率68.6%，觀(guān)察組總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。

2.2 兩組治療前后血清IL-1β、IL-6、IL-8水平比較 治療1周后，兩組血清IL-1β、IL-6、IL-8水平均較治療前降低(P均<0.05)，且觀(guān)察組各指標(biāo)均低于對(duì)照組 (P均<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后血清IL-1β、IL-6、IL-8水平比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P<0.05。

3 討論

AGA是血液尿酸過(guò)飽和后析出尿酸鹽晶體并沉積于關(guān)節(jié)及軟組織，誘使關(guān)節(jié)局部的單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等產(chǎn)生多種炎性因子和炎性介質(zhì)而觸發(fā)的急性炎癥反應(yīng)[8]?；颊哐寮敖M織里會(huì)產(chǎn)生出多種細(xì)胞促炎因子，如白細(xì)胞介素(IL-1β、IL-6、IL-8等)和其他單核因子、淋巴因子等，可促使炎癥范圍不斷擴(kuò)大，發(fā)生關(guān)節(jié)紅腫、皮溫增高、劇烈疼痛以及出現(xiàn)不同程度的關(guān)節(jié)功能障礙。單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的IL-1β已被明確為MSU晶體誘導(dǎo)炎癥的關(guān)鍵因子，對(duì)細(xì)胞和組織有多種作用，是AGA發(fā)病的始動(dòng)因素和關(guān)鍵炎性因子[9]。IL-1β可由MSU晶體刺激血清、組織及關(guān)節(jié)液中的單核細(xì)胞、吞噬細(xì)胞等而大量產(chǎn)生，因此AGA患者的病情與外周血清IL-1β濃度變化呈正相關(guān)[10]。IL-6在多種疾病包括AGA的炎癥過(guò)程中發(fā)揮重要作用，具有多種生物活性[11]，有文獻(xiàn)將其作為判斷AGA活動(dòng)性和嚴(yán)重程度的指標(biāo)[12]。IL-8也是一個(gè)有效的趨化因子，能激活中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞，參與AGA的發(fā)生與發(fā)展。

AGA西醫(yī)治療尚無(wú)特效根治藥物，急性發(fā)作24 h后只能通過(guò)非甾體類(lèi)消炎止痛藥及糖皮質(zhì)激素緩解癥狀[13]；但AGA易于反復(fù)發(fā)作，如長(zhǎng)期服用此類(lèi)西藥可引起肝腎功能損害以及胃腸道刺激，在一定程度上限制了其臨床應(yīng)用[14]。因此，臨床亟需尋找有效且不良反應(yīng)少的AGA治療藥物。AGA在中醫(yī)屬于“痹病”“歷節(jié)風(fēng)”等范疇，其發(fā)病機(jī)制為恣食肥甘厚膩、濕熱蘊(yùn)結(jié)，熱邪壅毒，卒感外邪，內(nèi)外相引，致熱毒攻注經(jīng)絡(luò)骨節(jié)為患，出現(xiàn)關(guān)節(jié)的紅腫、灼熱、劇痛[15]。因此，清熱利濕、化濁止痛是AGA的首選治療療法。

清熱化濁降酸方方中金銀花味甘寒，歸肺心胃經(jīng)，既能瀉臟腑之熱，又能清解經(jīng)絡(luò)之毒，李時(shí)珍謂其能治“一切風(fēng)濕氣，及諸腫毒……散熱解毒?！逼压⑶鍩嵘⒔Y(jié)、解毒消腫，與金銀花二者配伍可增強(qiáng)清熱解毒、散結(jié)消腫之功，且能散滯氣、利尿消腫，共為君藥。土茯苓除濕解毒，消腫通經(jīng)，利濕除熱，活絡(luò)止痛；熟大黃瀉下之力緩和而不傷脾胃，清熱解毒，通腑瀉熱、活血化瘀，二者共為臣藥，使?jié)岫緩南露?，邪有出路而病愈。萆薢祛風(fēng)除濕、化濁通痹、利尿排石；《本草經(jīng)解》載車(chē)前子“氣寒，味甘，無(wú)毒，主氣癃，止痛，利水道通小便，除濕痹”； 薏苡仁除濕健脾，清熱消腫，除痹通絡(luò)，排膿止痛；川牛膝祛風(fēng)利濕，通經(jīng)活血。 以上四藥利濕排毒，使祛邪有出路，清瀉內(nèi)伏之熱毒，共為佐藥?！蹲C類(lèi)本草》謂生甘草“主五臟六腑寒熱邪氣”，且能得中和之性，有調(diào)補(bǔ)之功，此為使藥?，F(xiàn)代藥理研究顯示，金銀花具有較強(qiáng)的抗炎作用，而蒲公英除抗炎止痛作用外還可保護(hù)消化道黏膜，土茯苓有利尿及細(xì)胞免疫抑制作用，熟大黃有消炎鎮(zhèn)痛及改善腎功能的作用，萆薢可擴(kuò)張末梢血管促進(jìn)尿酸排泄；薏苡仁有鎮(zhèn)痛抗炎、抗血栓形成及溫和的鎮(zhèn)痛抗炎作用。因此，清熱化濁降酸方具有降低血尿酸及鎮(zhèn)痛消炎作用。我們前期臨床研究結(jié)果表明[16]，清熱化濁降酸方能夠增強(qiáng)腎小球?yàn)V過(guò)率，改善腎臟血流，有效堿化尿液從而降低血尿酸水平，且3 年內(nèi)痛風(fēng)發(fā)生率低。

本研究結(jié)果顯示，觀(guān)察組的臨床療效優(yōu)于對(duì)照組；治療1周后，兩組血清IL-1β、IL-6、IL-8水平均較治療前降低，且觀(guān)察組各指標(biāo)均低于對(duì)照組。因此，清熱化濁降酸方能顯著降低AGA患者血清炎細(xì)胞因子IL-1β、IL-6、IL-8水平，這可能是其改善關(guān)節(jié)炎癥的主要作用機(jī)制之一。本研究結(jié)果表明，清熱化濁法在臨床上能夠有效治療AGA，但其長(zhǎng)期應(yīng)用的安全性、依從性及對(duì)AGA高?；颊呤欠裼蓄A(yù)防作用需要進(jìn)一步深入研究。

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