腸道微生物(gut microbiota, GM)被視為人體一個重要的“器官”,具有給機體提供營養(yǎng)、調節(jié)能量代謝、參與構建免疫系統(tǒng)及腸道屏障等諸多生理功能,正常的腸道菌群有助于維持宿主的“健康狀態(tài)(healthy status)”[1]。腸道內的細菌隨增齡表現(xiàn)出一個持續(xù)性的變化過程,即腸道菌群演替(succession of intestinal flora)。嬰兒出生后,腸道內細菌經(jīng)歷從“無”到“有”,從“簡單”到“復雜”,在2～3歲時趨于穩(wěn)定并接近成人水平，成年期非常穩(wěn)定；老年期,腸道內的細菌多樣性減少、優(yōu)勢菌種改變、有益菌比例減少、促炎細菌比例上升,被稱為嬰兒時期的“逆過程”[2-3]。老年人各種生理功能的衰退、疾病易感性增加與腸道菌群改變關系密切[3-4]。本文就增齡過程中腸道菌群演替過程及其影響因素做一簡要的綜述。

1 腸道菌群是人體的一個重要“器官”

人的體表和與外界相通的腔道中寄居著不同種類和數(shù)量的微生物,以細菌為主,稱為共生細菌群或菌群。其中胃腸道內的菌群是人體內最主要和最復雜的,占人體總微生物量的78%,種類多達1000～1500種,總數(shù)高達1014左右,其數(shù)量是人體總細胞數(shù)的10倍,共包含100多萬個的基因,因此被稱為“人類的第二基因組”[3, 5]。各類細菌間保持相互共生或拮抗的關系,參與調理機體的生理功能。

腸道菌群具有多種功能,主要有:(1)消化功能,把人體不能消化的食物(如膳食纖維等)酵解為短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFAs)為機體所利用[6];(2)合成維生素,包括維生素K和部分B族維生素[7];(3)腦-腸軸雙向調節(jié)功能,即“菌群—腸—腦軸(gut-brain axis,GBA)”,是大腦與腸道之間存在的神經(jīng)—內分泌介導的雙向應答系統(tǒng)[8-9];(4)代謝調節(jié)功能,通過抑制脂蛋白脂酶抑制因子基因的表達來促進脂肪細胞中甘油三酯的儲存,厭氧菌屬中的擬桿菌屬、真細菌屬和梭菌屬能通過促進膽汁酸的轉化,調節(jié)腸腔中的膽汁酸代謝影響信號通路,參與能量和脂類代謝[6];(5)免疫功能,參與免疫系統(tǒng)的建立和調節(jié)[5];(6)屏障功能,構成腸道屏障中的生物屏障,通過拮抗有害菌定植防御外源性感染[10];(7)解毒抗癌:發(fā)酵產(chǎn)物SCFAs能為腸黏膜細胞提供能量,并起到抗炎抗腫瘤作用[5]。腸道菌群的這些功能與機體肝臟等重要器官的生理功能互相補充,因此腸道菌群是機體后天獲得的一個重要“器官”。

2 腸道菌群演替

腸道菌群的演替不是在特定的年齡才開始,如同機體生理功能的衰老一樣,是一個漸進性的過程。腸道菌群改變最重要的時期是在2歲前的嬰幼兒期和老年時期。

2.1 嬰幼兒期 嬰兒期腸道菌群演替主要經(jīng)歷二個重要變化:一是出生及哺乳期,出生后微生物開始在胃腸道中定植,最先定植的是兼性厭氧菌,兼性厭氧菌消耗氧氣創(chuàng)造出低氧環(huán)境,優(yōu)勢菌種由兼性厭氧菌轉變?yōu)閲栏駞捬蹙?二是添加輔食和斷乳后,因膳食變得豐富,腸道內細菌隨之變得多樣化且復雜,在2歲左右逐漸穩(wěn)定,接近成人水平[1，11]。

出生至2～3歲是腸道茵群建立并達到平衡的關鍵時期,期間多種因素均會影響腸道菌群定植和演替,如分娩方式、喂養(yǎng)方式和飲食結構、生活習慣以及抗生素的使用等,其過程一定程度上影響機體未來的健康[11]。

2.2 成年期 健康的成年人腸道中優(yōu)勢菌種為厚壁菌門和擬桿菌門,占到總體的80%～90%,其余的如變形桿菌門、梭桿菌門、疣微菌門、放線菌門、藍藻菌門等則處于很低水平[11]。個體間腸道菌群的組成有較大差異,根據(jù)構成差異腸道菌群可大致分為擬桿菌型、普氏菌型和瘤胃球菌型3個腸型,各腸型的主要細菌決定了各自酵解的底物和產(chǎn)物[2-3]。擬桿菌型中最主要的擬桿菌具有豐富的酵解碳水化合物和蛋白質的酶類的基因,如糖化酶、半乳糖苷酶、己糖胺酶、蛋白酶和多種參與糖酵解和戊糖磷酸途徑的酶類;普氏菌型中的最主要的細菌類型是普氏菌屬;瘤胃球菌型則富含瘤胃球菌、擬桿菌和古生菌,其中瘤胃球菌是擬桿菌的5～10倍。研究發(fā)現(xiàn)腸型在出生后18個月左右開始建立[12],形成初期仍會轉變,與年齡、性別、地區(qū)或體質量指數(shù)(BMI)均無關,短期的飲食改變只會暫時改變腸道菌群的組成,只有長期的膳食模式改變才能引起人體腸型的轉變[13-15]。在應激、抗生素以及飲食和生活方式的影響下,腸道菌群組成可能發(fā)生變化,但在短期內可以恢復,以維持成年期腸道菌群的穩(wěn)定[11]。

2.3 老年期 老年人口腔及消化道的生理性衰退(如:嗅覺、味覺衰退,牙缺失、咀嚼功能減退,胃腸排空、蠕動減弱,食物轉運時間延長等)、胃腸激素分泌減少和飲食結構改變等因素[3],導致老年人腸道菌群的構成發(fā)生改變,主要包括以下幾個方面。

2.3.1 多樣性減少、豐度降低:Odamaki等[16]進行了從出生的嬰兒到104歲的健康人群的菌群對比研究,結果顯示細菌多樣性指數(shù)(Shannon指數(shù))從嬰兒斷奶后開始增長,到20多歲后到達最高值,然后保持穩(wěn)定直到老年期開始持續(xù)減少。Biagi等[17]的一項研究顯示,中青年人、老年人和百歲老人的腸道菌群的多樣性逐漸減少,尤其是百歲老人。Woodmansey等[18]研究了健康年輕人、健康老年人和接受抗生素治療老年人3組人群腸道菌群差異,結果發(fā)現(xiàn):后2組腸道菌群總體豐度降低,擬桿菌和雙歧桿菌豐度降低伴隨多樣性的減少;其中雙歧桿菌種類差異較大,長雙歧桿菌、鏈狀雙歧桿菌、布姆雙歧桿菌和嬰兒雙歧桿菌僅在健康青年人中發(fā)現(xiàn),老年人雙歧桿菌主要為角雙歧桿菌和青春雙歧桿菌兩種。Zwielehner等[19]研究發(fā)現(xiàn),老年人除腸道菌群的總的多樣性減少外,還發(fā)現(xiàn)梭狀芽胞桿菌Ⅳ和擬桿菌屬的種類減少。

2.3.2 優(yōu)勢菌種改變:老年人腸道菌群中厚壁菌門,主要是梭狀芽孢桿菌ⅩⅣa和普拉梭菌(Faecalibacterium prausnitzii)、放線菌(主要是雙歧桿菌)水平降低,變形菌門水平增高[3]。Hayashi等[20]用高通量測序分析老年人腸道菌群構成,74～94歲老年人腸道梭狀芽孢桿菌ⅩⅣa比例為2.5%～25.3%,遠低于先前研究報道的成年人的24%～59%。同樣,在60歲以上的意大利人和70歲以上的芬蘭老年人中,也發(fā)現(xiàn)其腸道梭狀芽孢桿菌ⅩⅣa水平降低[21-22]。放線菌隨增齡數(shù)量下降,擬桿菌和變形菌在老年人腸道中含量較高[16]。但也有學者報道老年人腸道中擬桿菌含量低于成年人[23]。有關老年人腸道中乳酸桿菌比例隨增齡變化的研究結果尚不一致[24-25]。

2.3.3 有益菌數(shù)量減少、促炎細菌數(shù)量增多: Woodmansey等[18]在一項旨在研究健康年輕人和健康老年人的腸道菌群構成差異的研究中發(fā)現(xiàn),老年人糞便中擬桿菌、雙歧桿菌、乳酸桿菌等抗炎細菌數(shù)量較年輕人下降,梭狀芽孢桿菌、真菌屬等促炎細菌數(shù)量有所增加。國內也有類似報告,李素云等[26]的一項旨探討年齡與腸道菌群組成相關性的調查中發(fā)現(xiàn)老年組和成年組雙歧桿菌比少年組明顯減少,而老年組擬桿菌、腸桿菌、腸球菌等促炎細菌數(shù)量卻顯著增加。

此外,腸道菌群構成改變還會引發(fā)細菌酵解產(chǎn)物的改變,如有益菌酵解膳食纖維產(chǎn)生的SCFA水平降低,糖代謝減少,而蛋白質腐敗代謝增加等[2]。

3 腸道菌群的影響因素

足月經(jīng)陰道分娩、母乳喂養(yǎng)的嬰兒的腸道菌群被視為是健康腸道菌群的金標準[2]。研究發(fā)現(xiàn),除了年齡因素外,飲食、運動、作息等日常生活方式的改變,服用抗生素、微生態(tài)制劑等均能改變腸道菌群,并朝著不同的方向發(fā)展。不少的研究和臨床實踐揭示了其中的一些規(guī)律,在如何獲得健康腸道菌群方面給了一些啟示,主要包括以下幾方面。

3.1 飲食 飲食是影響腸道菌群最常見最直接的因素。合理的膳食有助于我們獲得健康的腸道菌群,主要體現(xiàn)在控制高脂高蛋白攝入和增加膳食纖維(尤其是可溶性膳食纖維)攝入等方面。研究發(fā)現(xiàn),高脂高蛋白飲食的人腸道中擬桿菌和瘤胃菌屬占主導,而高碳水化合物飲食的人則以普雷沃菌占多數(shù)[13],其可能的機制是:高脂高蛋白飲食能通過改變氧化還原狀態(tài)、破壞菌群賴以生存的微環(huán)境,從而影響雙歧桿菌、乳酸桿菌和腸球菌等有益菌群的新陳代謝及生長繁殖, 使其數(shù)量明顯減少,而腸桿菌數(shù)量則相對增多[27]。可溶性膳食纖維在結腸中作為腸道菌群的底物,被發(fā)酵而產(chǎn)生SCFA,選擇性促進抗炎菌的增殖,并通過降低腸腔內pH值、減少毒性物質(銨、胺、苯類化合物等)的形成,改善腸道的微環(huán)境[28],因此可溶性膳食纖維可作為一種益生元調節(jié)腸道菌群。多種飲食因子會影響腸道菌群的多樣性,Zhernakova等[29]發(fā)現(xiàn)60種飲食因子與腸道菌群多樣性相關,其中經(jīng)常攝入酸奶、脫脂奶、咖啡和葡萄酒的人腸道菌群多樣性較高,而飲用全脂牛奶和含糖蘇打水者腸道菌群的多樣性較低,經(jīng)常飲用葡萄酒者腸道菌群豐度較高。此外,有學者經(jīng)研究后提出短期飲食調節(jié)引起的菌群改變難以持續(xù),長期的膳食模式改變才能引起人體的腸道型的轉變,因此合理膳食還應長時間的堅持[14]。

3.2 運動 研究發(fā)現(xiàn)規(guī)律適度的運動可以改善腸道微生態(tài)。Clarke等[30]研究發(fā)現(xiàn):橄欖球運動員腸道菌群多樣化程度顯著高于其他2組非運動員男子(BMI≤25的健康男性和BMI≥28的超重或肥胖男性),且橄欖球運動員腸內益生菌菌種含量更高。Barton等[31]研究發(fā)現(xiàn):運動并有合理飲食者的腸道細菌Shannon指數(shù)比久坐不動者(高BMI或低BMI)明顯增高(P<0.05)。國內研究運動與腸道菌群關系多集中在八段錦、五禽戲、太極拳等傳統(tǒng)體育項目上。孫紅梅等[32]分別測量了45名老年八段錦練習者(在專業(yè)輔導員帶領下每周進行6次,每次40～50 min)練習前、練習3個月和練習6個月3個時間段的糞便細菌含量,結果顯示與練習前相比,練習3個月時老年男性雙歧桿菌和乳酸桿菌數(shù)量上升(P<0.05),練習6個月時,雙歧桿菌和乳酸桿菌數(shù)量上升,腸桿菌數(shù)量下降(P<0.05),老年女性練習者結果類似。段麗梅等[33]研究發(fā)現(xiàn)五禽戲能提高老年人抗氧化能力和體內乳酸菌的含量。周濤等[34]研究結果顯示太極拳也能提高老年肥胖者體內乳酸桿菌和雙歧桿菌的含量,還能改善肥胖老年人的血脂水平,并且鍛煉時間越長,效果越明顯。

3.3 益生菌、益生元 補充益生菌和(或)益生元調節(jié)腸道菌群以治療腸道疾病在我國已有20多年的歷史,臨床常用的益生菌主要有乳桿菌類、雙歧桿菌類、革蘭陽性球菌等,直接增加腸道的有益菌群(抗炎菌)[28]。益生元作為益生菌的底物或發(fā)酵對象,促進雙歧桿菌、乳酸桿菌等益生菌生長,抑制大腸桿菌、梭菌、腸球菌等致病菌生長來改善腸道微生態(tài)。常見的益生元主要有低聚果糖、低聚乳果糖、低聚半乳糖和可溶性膳食纖維等,后者在水果蔬菜中含量豐富。Tap等[35]研究發(fā)現(xiàn),在體質量正常的健康成人的飲食中添加膳食纖維40 g/d,5 d后腸道細菌的豐度和穩(wěn)定性均增加,作者認為其機制可能是膳食纖維素通過激活碳水化合物活性酶的基因編碼,提高其活性,調節(jié)腸道菌群的代謝(糖代謝)通路。Martínez等[36]給健康的成年人每天進食60 g的全麥,4周后檢測結果顯示,糞便中細菌多樣性、厚壁菌門/擬桿菌門的比例和雙歧桿菌比例增加,血清白介素-6(IL-6)和餐后血糖降低。

3.4 晝夜節(jié)律(circadian rhythm) 晝夜節(jié)律由生物體內的生物鐘(biological clock)控制,受位于大腦下丘腦視交叉上核(suprachiasmatic nucleus,SCN)的主鐘和位于肝臟的子鐘控制,以近似24 h的明-暗或睡眠-清醒周期調控機體生長繁殖和營養(yǎng)代謝[37]。Voigt等[38]報道了晝夜節(jié)律改變和高脂高糖飲食對小鼠腸道菌群的影響,作者認為,環(huán)境改變所致的晝夜節(jié)律的改變會導致腸道菌群失調,合并高脂高糖飲食后,變化更為顯著。此外,遺傳導致的晝夜節(jié)律改變也是腸道菌群改變的原因。Voigt等[39]隨后研究了生物鐘基因突變引起的晝夜節(jié)律改變對小鼠腸道菌群影響,結果發(fā)現(xiàn)生物鐘基因即ClockΔ19基因突變(顯性負突變等位基因純合子小鼠)的小鼠腸道的細菌多樣性比野生小鼠明顯降低,含酒精飲食和正常飲食結果類似。此外,研究表明腸道菌群的改變和晝夜節(jié)律之間存在雙向調節(jié),可能是通過細菌產(chǎn)物的改變實現(xiàn)[37]。

3.5 藥物 影響腸道菌群最常見的藥物是抗菌藥物,尤其是廣譜抗菌藥物。抗菌藥物使腸內擬桿菌的豐度增加,厚壁菌群和變形菌群豐度明顯降低,導致菌群紊亂[18]。Panda等[40]研究了短期服用廣譜抗生素對人體腸道菌群的影響,結果顯示:21例病人在服用喹諾酮類或β-內酰胺類抗菌藥物7 d后,核心系統(tǒng)微生物群由29種減少至12種,其中服用β-內酰胺類藥物擬桿菌比例增加1.5倍,服用左氧氟沙星者擬桿菌門/厚壁菌門的比值上升(P=0.0007),糞便中微生物的多樣性降低約25%。近年來降糖藥對腸道菌群影響的研究備受關注,有研究發(fā)現(xiàn)服用二甲雙胍者腸內大腸桿菌增加,其機制可能是通過增加葡萄糖、半乳糖和丙酮酸發(fā)酵,使SCFA生成減少有關[29]。同為降糖藥,阿卡波糖卻被發(fā)現(xiàn)可以顯著提高糖尿病病人腸內雙歧桿菌和乳酸菌的豐度,大幅度降低梭菌和擬桿菌的豐度,擬桿菌腸型病人的降糖效果更佳,提示腸道菌群的特征(腸型)可能與藥物療效有關[41]。Zhang等[42]研究發(fā)現(xiàn),小檗堿可以顯著降低高脂喂養(yǎng)大鼠腸道菌群的多樣性,但顯著增加產(chǎn)SCFAs細菌如布勞特氏菌屬和支原體科菌的含量,并伴隨著糞便SCFAs含量增高。

總之,腸道菌群是機體后天獲得、具有多種功能的一個重要“器官”,其構成特征在嬰幼兒期、成年期和老年期各不相同,但在老年期呈現(xiàn)的是一個退化或老化趨勢,這一變化可能與老年人腸黏膜屏障退化、慢性低度炎癥,進而與老年人多種慢性疾病(糖尿病、血管硬化、癡呆、營養(yǎng)不良、衰弱等)有關。因此,了解前述腸道菌群的影響因素,盡力維護腸道菌群的穩(wěn)定,甚至科學地干預、優(yōu)化老年人腸道菌群結構,不僅具有現(xiàn)實臨床意義,還可能是研究老年慢病防控措施的一個新方向。

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