李新利

阿司匹林最初因其強大的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用，被列為醫(yī)藥史上三大經(jīng)典藥物之一。隨后因具有突出的抗血栓作用被廣泛應(yīng)用于防治心腦血管疾病。隨著對阿司匹林研究的不斷深入，人們驚喜地發(fā)現(xiàn)“百年神藥”不斷煥發(fā)出新的生機。近年的流行病學(xué)、臨床和實驗研究均證實，長期服用阿司匹林與多種腫瘤的發(fā)生呈負相關(guān)［1－4］，其中以阿司匹林在消化系統(tǒng)腫瘤中的防治作用最受關(guān)注。多項研究結(jié)果表明，阿司匹林不僅能降低結(jié)直腸癌、胰腺癌、肝癌等多種消化道腫瘤的發(fā)病風(fēng)險和病死率［5］，還可以抑制腫瘤細胞生長，增強腫瘤細胞對化療藥物的敏感性，具有輔助抗腫瘤的作用。該文就阿司匹林在消化系統(tǒng)腫瘤中的防治作用的研究現(xiàn)狀綜述如下。

1 阿司匹林與胃癌

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和病死率均列我國惡性腫瘤的前 2 位［6］。 Akre 等［7］通過對567例胃癌患者及1165例對照組患者鎮(zhèn)痛藥的使用情況進行面對面調(diào)查發(fā)現(xiàn)，與從未服用過阿司匹林的患者相比，服用阿司匹林可中度降低胃癌風(fēng)險 （經(jīng)年齡、性別及社會經(jīng)濟地位校正后，OR=0.7，95%CI 0.6～1.0），且隨使用頻率增加，風(fēng)險進一步降低（P=0.02）。我國的一項納入了700例對照組和800例觀察組的回顧性分析［8］顯示，10年內(nèi)使用過阿司匹林的患者組胃癌的年發(fā)病率為7.5/10萬，10年內(nèi)未使用過阿司匹林的患者組胃癌的年發(fā)病率為11.5/10萬，觀察組與對照組的發(fā)病率的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。多項流行病學(xué)研究［9，10］顯示，持續(xù)服用阿司匹林可降低胃癌患病風(fēng)險。Hwang等［11］對胃癌患者進行的一項回顧性病例－對照研究發(fā)現(xiàn)，與未服用阿司匹林組相比，服用組的胃癌腫瘤分期更早、腫瘤體積和侵襲范圍更??；對于無心臟病的胃癌患者而言，持續(xù)服用可拮抗胃癌的進展。多項實驗室研究［12－15］的結(jié)果顯示阿司匹林對胃癌細胞及裸鼠移植瘤具有一定的抑制作用。其作用機制尚不明確。閆澤強等［16］對卡培他濱與阿司匹林單用和聯(lián)用對SGC－7901細胞體外增殖的抑制作用進行了研究，結(jié)果顯示卡培他濱聯(lián)合阿司匹林能夠明顯抑制胃癌SGC－7901細胞的增殖，并促進其凋亡。

2 阿司匹林與肝細胞癌、膽管癌

有研究者對50～71歲、長期服用阿司匹林的人群進行了10年隨訪，發(fā)現(xiàn)阿司匹林明顯降低這類人群肝細胞癌的患病風(fēng)險［17］。 董兆如的研究［18］顯示小劑量阿司匹林可通過JAK2/STAT1協(xié)同IFN－α抑制肝癌BEL－7402細胞增殖，并可通過內(nèi)源性凋亡通路誘導(dǎo)肝癌BEL－7402細胞凋亡。于松寧等［19］通過對12只裸鼠人肝癌原位生長模型進行研究后發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，實驗組裸鼠經(jīng)阿司匹林治療后肝癌大小無明顯變化，而肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)數(shù)卻明顯降低，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.0161）；免疫組化檢測2組肝癌組織中上皮細胞間質(zhì)化改變 （EMT）相關(guān)標志物的表達顯示Vimentin和N－cadherin在阿司匹林治療后表達明顯降低。該研究顯示阿司匹林能夠抑制肝癌發(fā)生上皮細胞間質(zhì)化改變，減少肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生。王美榮等［20］的研究顯示阿司匹林對肝癌細胞株SMMC－7721的增殖具有抑制作用，抑制程度與阿司匹林的濃度和作用時間呈正相關(guān)，其作用機制可能是通過誘導(dǎo)細胞凋亡來抑制細胞的增殖。

阿司匹林對膽管癌的發(fā)生也可能具有抑制作用。國外學(xué)者2000年—2014年來自梅奧診所的2395例膽管癌患者進行了研究，數(shù)據(jù)顯示，阿司匹林與所有膽管癌類型發(fā)病均呈負相關(guān)，提示服用阿司匹林可能降低患膽管癌風(fēng)險［21］。

3 阿司匹林與胰腺癌

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，2008年全球胰腺癌發(fā)病率和病死率分別位列惡性腫瘤第13位和第7位［22］?！?012中國腫瘤登記年報》數(shù)據(jù)顯示，2009年胰腺癌占我國惡性腫瘤發(fā)病率和病死率的第7位和第6位。胰腺癌起病隱匿，早期不易發(fā)現(xiàn)，惡性程度高，預(yù)后差，對其早期預(yù)防和合理治療意義重大，最近的研究顯示，阿司匹林可能在胰腺癌的預(yù)防和治療中發(fā)揮一定的作用。

發(fā)表在美國癌癥研究協(xié)會Cancer Epidemiology，Biomarkers ＆ Prevention 雜志上的一項研究［23］證實：持續(xù)使用低劑量阿司匹林可降低胰腺癌風(fēng)險。研究者對2005年—2009年間在康涅狄格的30家綜合醫(yī)院招募的362例胰腺癌病例和690例對照進行了當(dāng)面訪談。結(jié)果顯示，研究開始前3年服用阿司匹林者胰腺癌風(fēng)險減少48%，研究開始前20年服用者胰腺癌風(fēng)險降低60%；與持續(xù)服用阿司匹林者相比，在研究之前的2年內(nèi)停止使用阿司匹林者患胰腺癌風(fēng)險增加3倍。同樣發(fā)表在該雜志上的一項基于中國人的研究表明，每天服用低劑量的阿司匹林可能會降低患胰腺癌的風(fēng)險。該研究追蹤了2006年—2011年間上海被診斷為胰腺癌的761例患者，并將他們與794名未患癌癥的參與者進行比較。其中，18%的非癌癥患者報告他們會定期使用低劑量阿司匹林；在胰腺癌患者中，這一比例為11%。研究人員估計，阿司匹林可能降低了46%的胰腺癌風(fēng)險。研究人員分析了過去20年里其他18項調(diào)查阿司匹林使用與胰腺癌風(fēng)險的研究發(fā)現(xiàn)，隨著阿司匹林使用增加，胰腺癌風(fēng)險顯著降低。韓際奧等［24］在研究阿司匹林對胰腺癌細胞周期的影響時發(fā)現(xiàn)，阿司匹林改變了胰腺癌細胞SW1990的周期分布，通過使腫瘤細胞停滯在G0/G1期而抑制其生長。有學(xué)者通過對吉西他濱抵抗的胰腺癌細胞進行研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林具有抑制吉西他濱抵抗的胰腺癌細胞增殖、增強吉西他濱的抗癌療效的作用［25］。因此，阿司匹林可以作為胰腺癌患者使用吉西他濱進行化學(xué)治療時的聯(lián)合用藥，以增強化療藥物的治療作用。

4 阿司匹林與結(jié)直腸癌

結(jié)直腸癌是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，隨著人們生活水平的提高、生活環(huán)境和生活方式的改變，其發(fā)病率逐年上升，僅次于胃癌、食管癌以及肺癌，居第4位，發(fā)病人群呈年輕化趨勢。2011年我國新發(fā)結(jié)直腸癌患者31萬例，占所有新發(fā)腫瘤的9.20%，死亡近15萬例，占總癌癥死亡例數(shù)的7.09%，分別位居第 4、5 位［26］。 預(yù)計 2015 年新發(fā)結(jié)直腸癌患者將達37萬例，死亡19萬例［27］。

早在1988年，就有報道［28］稱阿司匹林可以降低結(jié)直腸癌的發(fā)生風(fēng)險。近年來隨著相關(guān)研究的不斷增加，已證實非甾體類抗炎藥如阿司匹林對結(jié)直腸癌有防治作用［29］。阿司匹林不僅可以預(yù)防結(jié)直腸癌的發(fā)生、降低結(jié)直腸癌的發(fā)生率［30，31］，還可以降低結(jié)直腸癌患者的死亡風(fēng)險，提高患者的存活率，起到輔助治療的作用［32，33］。有實驗顯示，阿司匹林可使5－氟尿嘧啶（5－FU）與伊立替康（CPT－11）耐藥性結(jié)腸癌細胞株恢復(fù)對5－FU與CPT－11的藥物敏感性［34］。2016年美國預(yù)防醫(yī)學(xué)工作組發(fā)布的新版《阿司匹林心血管疾病及結(jié)直腸癌一級預(yù)防應(yīng)用指南》首次肯定了阿司匹林對結(jié)直腸癌的一級預(yù)防作用，并指出結(jié)直腸癌根治術(shù)后的患者也可從術(shù)后規(guī)律應(yīng)用阿司匹林中獲益。

盡管阿司匹林已經(jīng)在一定范圍內(nèi)被用于結(jié)直腸癌的治療，但是使用阿司匹林的最佳劑量和服藥持續(xù)時間目前仍未明確。Jacobs等［35］的隊列研究顯示，使用≥325 mg/d的阿司匹林5年以上可減少結(jié)直腸癌的發(fā)病率 （相對危險度=0.68，95%CI 0.52～0.90）。 Rothwel等［36］的一項關(guān)于長期應(yīng)用小劑量阿司匹林（75～300 mg/d）對結(jié)直腸癌發(fā)病率和病死率影響的研究顯示：長期服用阿司匹林可顯著降低患者結(jié)腸癌發(fā)病風(fēng)險，使結(jié)腸癌發(fā)病率降低24%，病死率降低35%；與對照組相比，隨著小劑量阿司匹林（75～300 mg/d）治療時間的延長，患者的獲益進一步增加，治療時間＞2.5年患者的結(jié)直腸癌發(fā)病和死亡風(fēng)險分別降低31%和46%，治療時間＞5年患者的發(fā)病和死亡風(fēng)險分別降低38%和52%。一項納入1990年—2012年發(fā)表的12項隊列研究的Meta分析［37］顯示，大劑量阿司匹林降低結(jié)直腸癌風(fēng)險作用更強。使用325 mg/d阿司匹林可使結(jié)直腸癌風(fēng)險降低20%，考慮到劑量增加時預(yù)防作用并未相應(yīng)增加及大劑量阿司匹林導(dǎo)致的出血并發(fā)癥風(fēng)險更高等問題，該研究指出阿司匹林用于預(yù)防結(jié)直腸癌的最佳劑量應(yīng)該是75～325 mg/d，頻率為2～7次/W，并推薦長期使用（至少 5年）。Friis等［38］的研究顯示持續(xù)服用 75～150 mg阿司匹林及非阿司匹林的非甾體類消炎藥5年或更長時間可使患結(jié)直腸癌的風(fēng)險降低27%。葉華等［39］進行的一項納入8篇文獻、28103例患者的Meta分析顯示長期口服低劑量阿司匹林可能有助于改善結(jié)直腸癌患者預(yù)后。

總之，越來越多的研究表明阿司匹林在消化系統(tǒng)腫瘤的預(yù)防和治療中發(fā)揮了一定的作用，尤其是對結(jié)直腸癌的預(yù)防作用已經(jīng)得到認可。但目前的研究僅限于流行病學(xué)等回顧性研究，缺乏前瞻性研究的直接證據(jù)，對于阿司匹林的服用劑量、頻率、期限、作用機制等尚不完全清楚，對于長期服用所致的胃腸道出血等不良反應(yīng)如何避免尚無定論，有研究［40］顯示，阿司匹林對結(jié)直腸癌的預(yù)防作用與個體基因型有關(guān)，如何找到相關(guān)的基因型并應(yīng)用于腫瘤的防治等問題仍需要繼續(xù)進行深入研究。

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