黃永葦，張強

(1青海大學研究生院，西寧810000；2青海省人民醫(yī)院)

研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)患者外傷后可通過壓迫、栓塞或縫合修復/結(jié)扎止血；機體亦出現(xiàn)代償性的凝血功能上調(diào)和潛在的凝血酶生成增多[1]。但約1/4的外傷患者仍可出現(xiàn)創(chuàng)傷性凝血功能障礙(TIC)，導致包括未受傷部位在內(nèi)的彌漫性出血，其毛細血管床不能形成止血血栓，很難通過干預(yù)達到止血目的。TIC發(fā)生機制一直是臨床研究的熱點，其最新證據(jù)包括血小板功能障礙、內(nèi)皮細胞活化、活化蛋白C及纖維蛋白溶解?，F(xiàn)結(jié)合文獻就TIC發(fā)生機制作一綜述。

1 血小板功能障礙

血小板在止血過程中起著關(guān)鍵性作用。低血小板水平與出血增加、顱內(nèi)出血進展及病死率有關(guān)[2,3]。部分患者血小板數(shù)量在正常值范圍之內(nèi)，但出現(xiàn)血小板功能障礙[4]，稱為創(chuàng)傷后病理性血小板功能障礙。目前創(chuàng)傷后病理性血小板功能障礙的診斷尚無統(tǒng)一標準。血小板黏彈性測試可提供一些血小板功能信息；血栓彈性圖(TEG)和旋轉(zhuǎn)血栓彈力圖的角度、最大振幅/血凝塊硬度變量可反映血小板功能，但血栓彈力圖檢測結(jié)果需結(jié)合血清纖維蛋白原水平綜合判斷[5]。目前一般通過測量血小板對各種激活劑的反應(yīng)來判斷血小板功能。2012年，Kutcher等[4]報道了一項血小板功能研究，這項研究采用多電極集合度檢測101例外傷患者血液樣本，其血小板數(shù)量均在正常范圍，與健康對照組比較，45%患者和90%需行重癥監(jiān)護者存在血小板功能障礙，血小板至少對以下四種激活劑中的一種有反應(yīng)，二磷酸腺苷(ADP)、花生四烯酸(AA)、凝血酶受體-激活肽和膠原蛋白。抑制AA和膠原刺激可預(yù)測病死率。Solomon等[6]研究發(fā)現(xiàn)，ADP和凝血酶受體-激活肽途徑的抑制與病死率相關(guān)。上述變化的具體機制可能涉及“血小板耗盡”，故血小板功能障礙可能是TIC最敏感和最早的指標之一。

2 內(nèi)皮細胞活化

靜態(tài)內(nèi)皮細胞表面表達許多抗凝血分子，包括血栓調(diào)節(jié)蛋白、內(nèi)皮細胞蛋白C受體以及內(nèi)皮糖被層復合體(EGL)。血管活性兒茶酚胺、炎癥介質(zhì)(如TNF-α、凝血酶)可能誘發(fā)創(chuàng)傷后的內(nèi)皮細胞活化[7]，內(nèi)皮細胞活化意味著凝血和抗凝血功能上調(diào)，其最終結(jié)果是促進局部凝血。在嚴重外傷和失血之后，機體面臨兩個方面競爭，一方面是限制進一步失血，另一方面是限制微血管血栓形成，保持終末器官在一個低灌注狀態(tài)。血液中抗凝血和纖溶亢進可能抵消內(nèi)皮細胞表面促凝特性的增強[8]。作為內(nèi)皮和血液之間的接觸面，EGL可能起著關(guān)鍵性作用。內(nèi)皮糖被層的丟失(脫落)能夠被同時在循環(huán)中增加的EGL組成部分(尤其是蛋白聚糖1)所量化[9]。除了抗凝性能，完整的內(nèi)皮糖被層有助于保持微血管的完整性。目前已經(jīng)在大量的急慢性炎癥包括創(chuàng)傷中發(fā)現(xiàn)EGL脫落[10]，但確切機制尚不清楚。

內(nèi)皮糖被層包括兩種抗凝血成分：硫酸軟骨素和硫酸類肝素，這些成分脫落到循環(huán)系統(tǒng)中會導致“自動肝素化”，并對TIC的發(fā)生起到一定作用[11,12]。Xu等[13]通過大鼠的外傷和出血模型研究了兒茶酚胺和凝血功能障礙之間的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，與陽性對照組比較，化學交感神經(jīng)抑制兒茶酚胺的分泌能顯著減少內(nèi)皮損傷標志物(可溶性血栓調(diào)節(jié)蛋白、蛋白聚糖-1)和炎性介質(zhì)(TNF-α、IL-6)；纖溶標志物(tPA、PAP復合體)也相應(yīng)減少，但凝血酶原時間(PT)和部分活化凝血活酶時間(PTT)的變化是相似的。

輸注血漿對內(nèi)皮糖被層和內(nèi)皮作用，能部分解釋與血漿有關(guān)的失血性休克者復蘇后生存率的提高[14]?？紤]到血漿中含有數(shù)千種獨特的基團，它不僅僅是血量和凝血因子的簡單替換。體外研究證實，與晶體復蘇相比，血漿復蘇修復可逆轉(zhuǎn)失血性休克，其機制為誘導內(nèi)皮糖被層脫落和血管通透性的增加[15]。升高的循環(huán)蛋白聚糖1(內(nèi)皮糖被層脫落)、血管內(nèi)皮細胞鈣黏蛋白(內(nèi)皮細胞緊密連接中斷)、腎上腺素(交感神經(jīng)系統(tǒng)激活)以及血小板數(shù)量的降低、高損傷嚴重程度評分(ISS評分)、院前紅細胞輸注是入院TEG高凝狀態(tài)發(fā)生的獨立預(yù)測因素。這些數(shù)據(jù)表明內(nèi)皮細胞、凝血和交感腎上腺軸之間密切相關(guān)。由血漿供給內(nèi)皮糖被層修復的特殊基團可能在治療TIC方面有巨大的治療潛力。

3 活化蛋白C激活

活化蛋白C已經(jīng)被認定為TIC的主要驅(qū)動因素，循環(huán)系統(tǒng)中的蛋白C通過與血管內(nèi)皮細胞蛋白C受體結(jié)合而被激活，這個過程需要凝血酶血栓調(diào)節(jié)蛋白復合體和蛋白S的參加。活化蛋白C具有抗凝活性(非活化的Ⅴa因子和Ⅷa因子)，且是一種酶原[纖溶酶原激活物抑制劑(PAI-1)]，并具有細胞保護作用(激活抗炎系統(tǒng)和抗細胞凋亡信號途徑)。雖然活化蛋白的活性無法直接測得，但筆者推測，灌注不足可上調(diào)血栓調(diào)節(jié)蛋白活性，繼而導致活化蛋白C活性增加，隨后凝血和纖溶增加。Cohen等[17]研究報道，凝血和纖溶與活化蛋白C活性增強顯著相關(guān)，但這種情況僅出現(xiàn)在灌注不足(堿缺失>6)和嚴重損傷(ISS評分>15分)情況下。

目前活化蛋白C激活是TIC驅(qū)動因素受到質(zhì)疑。研究證實，在沒有灌注不足的情況下，單純性顱腦損傷是造成凝血功能障礙的主要原因[18]，雖然該研究并沒有檢測到蛋白C或活化蛋白C。Burggraf等[19]認為，外傷患者灌注不足的程度與包括凝血因子Ⅴa和Ⅷa在內(nèi)的多種因子之間幾乎沒有關(guān)聯(lián)。Campbell等[20]研究了體外純化活化蛋白C對TIC的影響，發(fā)現(xiàn)生理濃度的活化蛋白C并沒有完全耗盡血漿和血小板衍生因子Ⅴa，除此之外，無論組織纖溶酶原激活物(tPA)是否存在，生理量的活化蛋白C也沒有降低纖維蛋白溶解。Campman等[21]發(fā)現(xiàn)，過量的tPA釋放才是導致嚴重外傷患者纖溶亢進的原因，而不是PAI-1的降解。

在過去幾年里，最重要的觀察結(jié)果之一是TIC的復雜性，其本身不同于任何單一的蛋白質(zhì)領(lǐng)域，相反的是支持多個相關(guān)途徑聯(lián)系的存在性(包括醫(yī)源性損傷)，而這些相關(guān)途徑的聯(lián)系匯集成了TIC的表型。對98例嚴重外傷患者血栓彈性圖的主成分分析證實，至少有3種不同的凝血功能障礙分型：凝血因子和血小板活性受損的“全身性”凝血功能障礙、纖溶亢進、來源于活化蛋白C和內(nèi)皮因子的內(nèi)源性抗凝血[22]。

4 纖維蛋白溶解

纖維蛋白原溶解成纖維蛋白和其聚合成的纖維蛋白網(wǎng)是凝固的最后一個步驟，對血小板栓子穩(wěn)定非常重要。Kornblith等[5]通過對251例外傷患者血栓彈力圖的振幅研究發(fā)現(xiàn)，縱向纖維蛋白和血小板對血凝塊的強度有很大促進作用。在低功能性纖維蛋白原水平和凝塊強度或高或低的患者中，其病死率并沒有上升，可能是由于血塊形成過程中較高的凝血酶濃度[23]，或這些患者中血小板功能的代償性增強。

纖維蛋白溶解是溶酶介導的網(wǎng)狀纖維蛋白的降解，目的是在動態(tài)平衡中保持血管的通暢性。Raza等[24]對300例外傷患者分別通過檢測纖溶酶-抗纖溶酶復合物(PAP)水平及旋轉(zhuǎn)血栓彈力圖判斷其纖溶活化情況，其纖溶亢進檢出率分別為59%、5%。Cardenas等[25]分析了163例外傷患者的纖溶活化情況，發(fā)現(xiàn)PAP升高與tPA顯著升高有關(guān)，且與PAI-1輕度降低有關(guān)。有研究表明，纖溶關(guān)閉也與外傷患者病死率增加有關(guān)[26]。一項多中心前瞻性研究分析了2 540例外傷患者的纖溶情況及病死率，生理性纖溶者病死率為14%，其中纖溶亢進是最不常見的表型(占18%)，病死率最高，為34%；纖溶關(guān)閉是最常見的表型(占46%)，病死率為22%[27]。研究發(fā)現(xiàn)，出血是纖溶亢進患者死亡的首要原因，而器官衰竭是纖溶關(guān)閉患者死亡的首要原因。

隨著對創(chuàng)傷后TIC研究的深入，其病理生理的復雜程度也隨之加深。目前面臨的主要挑戰(zhàn)是創(chuàng)傷會導致機體發(fā)生復雜的生化及生理變化。進一步研究和比較不同凝血功能創(chuàng)傷患者以及動物模型的試驗數(shù)據(jù)(如生存率和病死率)，有可能揭示TIC的本質(zhì)。

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