于群， 魯艾林

垂體腺瘤是顱內(nèi)常見的良性腫瘤之一，其發(fā)病率占顱內(nèi)腫瘤10%～20%[1-2]，僅次于腦膠質(zhì)瘤和腦膜瘤。在影響鞍區(qū)的所有腫瘤中，垂體腺瘤是最常見的一種。垂體瘤形態(tài)學常表現(xiàn)為良性，但是其生物學行為有時表現(xiàn)為類似惡性腫瘤的侵襲性生長。垂體腺瘤常用的分類方法有：①按照生物學行為方式進行劃分；②根據(jù)垂體瘤的內(nèi)分泌成分進行劃分；③按照影像學或解剖學進行劃分。形態(tài)學分類方法[3]：①組化法，如HE染色、PAS法染色及網(wǎng)狀染色法；②免疫組化法，如PAP法、ABC技術(shù)及三明治法；③超微結(jié)構(gòu)分類法。除上述方法外，還可利用內(nèi)分泌細胞分化的標志物進行分類，如轉(zhuǎn)錄因子、鐵蛋白、角蛋白[4-5]等。垂體腺瘤的治療一直是臨床醫(yī)生關(guān)注的焦點，主要的治療方法：①藥物治療；②手術(shù)治療；③放射治療。本文對垂體腺瘤分類及治療研究進展進行概述，探討各種分類法及治療方式的臨床意義。

1 垂體腺瘤分類

1.1 按生物學行為分類 垂體腺瘤按照生物學行為不同，可分為侵襲性垂體腺瘤和非侵襲性垂體腺瘤。國內(nèi)有報道，侵襲性垂體腺瘤約占垂體腺瘤的10%～35%[6]，也有文獻報道可高達35%～70%[7]。侵襲性垂體腺瘤的概念最早由Jefferson提出，至今已有70余年歷史，但其概念、診斷標準及其發(fā)生率一直存在較大爭議。侵襲性垂體腺瘤最早定義是“生長突破其包膜并侵犯硬腦膜、視神經(jīng)、骨質(zhì)等毗鄰結(jié)構(gòu)的垂體腺瘤”，Martins[8]等于20世紀60年代修改為“突破包膜生長或向鄰近結(jié)構(gòu)侵襲的垂體瘤”，后來Seheithauer等[3]將侵襲性垂體腺瘤歸為介于垂體瘤和垂體癌之間的一種類型。侵襲性垂體瘤與非侵襲性垂體瘤的臨床表現(xiàn)及預(yù)后存在明顯差異，前者因其生長范圍廣，常難以一次性切除，術(shù)后復(fù)發(fā)率也明顯高于后者[9]。Thapar等[10]認為，侵襲性垂體腺瘤的劃分有以下標準：①影像學標準：看腫瘤是否向蝶鞍外生長，是否侵犯了周圍組織結(jié)構(gòu)；②術(shù)中觀察：腫瘤是否侵犯了鄰近的硬膜、骨質(zhì)及海綿竇；③病理組織學標準：術(shù)后蝶竇黏膜及硬腦膜病理檢查有無腫瘤細胞侵犯。任祖淵等[11]認為以下情況一般應(yīng)考慮垂體瘤為侵襲性：①單側(cè)或雙側(cè)頸內(nèi)動脈完全被包繞，頸內(nèi)動脈有明顯移位或縮窄；②腫瘤侵犯蝶竇，鞍底骨質(zhì)及硬膜明顯破壞，有的腫瘤內(nèi)含小碎骨片；③海綿竇內(nèi)側(cè)壁粗糙與腫瘤無明顯邊界；④腫瘤向多方向生長，明顯破壞前床突、鞍結(jié)節(jié)、鞍背，呈鹿角形，與周圍結(jié)構(gòu)邊界不清；⑤侵入海綿竇各腔隙，引起海綿竇外側(cè)壁向顳葉膨隆，垂體組織及海綿竇內(nèi)靜脈叢消失；⑥對手術(shù)中切除的硬膜及瘤周垂體組織病理證實腫瘤細胞浸潤。根據(jù)生物學行為進行分類可以明確腫瘤對周圍組織的侵犯情況，有助外科醫(yī)生選擇合適的手術(shù)方案，最大程度切除腫瘤組織以避免復(fù)發(fā)。

1.2 按功能分類 垂體腺瘤按照其有無內(nèi)分泌功能可分為分泌性腺瘤及無分泌功能腺瘤。眾多學者結(jié)合免疫組化、內(nèi)分泌情況、臨床表現(xiàn)及電鏡超微結(jié)構(gòu)的觀察結(jié)果[12-16]，將分泌性腺瘤具體分為以下幾種類型：①生長激素腺瘤，占分泌性腺瘤20%～30%，臨床表現(xiàn)主要為巨人癥或肢端肥大；血清生長激素水平可升高并引起全身代謝紊亂；電鏡下瘤細胞特征為密集型，顆粒直徑多為350～450 nm，胞質(zhì)中有較多的微絲并聚集成球形。②泌乳素腺瘤，血清泌乳素水平通常超過200 ng/ml，占分泌性腺瘤40%～60%。女性臨床表現(xiàn)主要為原發(fā)性泌乳-閉經(jīng)綜合征，又稱為Forbis-Albrightz綜合征[17]；男性主要表現(xiàn)為陽痿、性功能減退等。瘤細胞在電鏡下分為兩種，一為密集型，顆粒直徑600～1 200 nm；一為稀疏型，顆粒直徑200～300 nm，泌乳素腺瘤多為此型。③促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤，占5%～15%，典型臨床表現(xiàn)為庫欣綜合征，即水牛背、滿月臉及皮下紫紋等。電鏡下顆粒直徑200～250 nm，分為顆粒密集型、稀疏型及靜止型。④促甲狀腺激素腺瘤，罕見，不足1%，主要臨床表現(xiàn)為甲亢癥狀；電鏡下顆粒直徑50～150 nm。⑤卵泡刺激素/黃體生成素腺瘤，少見，電鏡下顆粒直徑150～250 nm。此分類法對形態(tài)學有了更加深入的認識，并與臨床表現(xiàn)、生化改變及預(yù)后密切相關(guān)。同時也考慮到了各種內(nèi)分泌細胞在垂體前葉的分布情況[12]，生長激素和泌乳素細胞通常位于垂體前葉的兩側(cè)，促腎上腺皮質(zhì)激素細胞主要位于前葉的中央?yún)^(qū)，促甲狀腺激素細胞主要位于正前方，卵泡刺激素/黃體生成素細胞則彌漫性分布于垂體前葉。各種類型的單激素腺瘤發(fā)病率大致符合以上規(guī)律。

目前，免疫組化因其染色方法簡便、可靠，已成為垂體瘤病理診斷的常規(guī)手段，并且免疫組化的結(jié)果通常能夠與臨床表現(xiàn)以及激素水平聯(lián)系。染色結(jié)果一定程度上有助于解釋內(nèi)分泌癥狀，而內(nèi)分泌癥狀也可推出可靠的垂體瘤類型。電鏡下觀察內(nèi)分泌細胞超微結(jié)構(gòu)使得功能分類方法更加完善，許多形態(tài)學特征在超微結(jié)構(gòu)水平非常明顯，不僅能顯示細胞顆粒的形態(tài)，也能提供輔助性特征，如分泌顆粒的直徑、分布等。通過超微結(jié)構(gòu)分析，可以區(qū)別各種亞型，對臨床診斷和治療有利[18]。使用功能分類法對垂體瘤進行分類及診斷，有助了解垂體瘤的發(fā)生以及生物學行為，也有利治療方案的選擇。近年來，對增殖細胞核抗原(PNCA)、同增殖細胞關(guān)系密切的Ki-67核抗原的研究[9, 19]也有助區(qū)分垂體腺瘤的侵襲性，對判斷預(yù)后有參考意義。

1.3 按放射影像學分類 按腫瘤直徑進行分類：直徑≤1 cm為微小腺瘤， 1～4 cm為大腺瘤，>4 cm為巨大腺瘤[20]。Hardy[21]則將垂體瘤分為大腺瘤和微腺瘤，<10 mm為微腺瘤，≥10 mm為大腺瘤。此方法單純根據(jù)腫瘤大小分類。Guiot和Hardy結(jié)合腫瘤大小及影像學的表現(xiàn)情況，先后將垂體腺瘤分為兩型5級，即局限型和侵襲型。局限型包括0、Ⅰ、Ⅱ級，侵襲型包括Ⅲ、Ⅳ級。此法同時考慮到腫瘤對蝶鞍、鞍底及鞍結(jié)節(jié)侵襲的情況，更為嚴謹、實用。臨床上，局限型與侵襲型分類法對治療預(yù)后有重要的指導(dǎo)意義：凡局限型垂體腺瘤大多能手術(shù)根治，預(yù)后良好；侵襲型則不能根治，易復(fù)發(fā)且預(yù)后差。隨著微創(chuàng)技術(shù)以及神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)的不斷發(fā)展[22-23]，現(xiàn)在大多數(shù)垂體腺瘤可通過經(jīng)蝶竇手術(shù)切除，對于侵襲型垂體瘤，可考慮分次切除，術(shù)后給予綜合治療，可提高手術(shù)的成功率。

1.4 按染色性能分類 根據(jù)垂體前葉細胞對染料的親和力不同，對光鏡下垂體腺瘤的組織病理學分類：①嫌色細胞腺瘤，臨床上無功能亢進的表現(xiàn)或有泌乳-閉經(jīng)綜合征；②嗜酸細胞腺瘤，臨床上多表現(xiàn)為肢端肥大癥或巨人癥；③嗜堿細胞腺瘤，臨床上多表現(xiàn)為庫欣綜合征；④混合性腺瘤。在這4類中，嫌色細胞腺瘤占70%～90%。這種分類方法沿用至今但存在缺陷，即無法反映各類垂體腺瘤的特征。例如，各種HE染色類型的垂體腺瘤都可能出現(xiàn)多種內(nèi)分泌癥狀，而同一種內(nèi)分泌癥狀也可能由多種HE染色類型的垂體腺瘤導(dǎo)致，因此此法已逐步被功能分類法取代。

1.5 世界衛(wèi)生組織的五層新分類法 Kovacs等[3]通過研究8 000多例垂體瘤患者，將垂體腺瘤按五層進行分類：一按患者臨床表現(xiàn)和血清激素值分類；二按神經(jīng)影像學和手術(shù)信息分類；三按腫瘤切片光學顯微鏡下所見分類；四按腫瘤的免疫組化分類；五按腫瘤細胞的超微結(jié)構(gòu)特征分類。此法目前常用并被世界衛(wèi)生組織推薦。

2 垂體腺瘤的治療

多樣的分類方法為臨床治療垂體腺瘤提供了指導(dǎo)方向。目前，垂體腺瘤治療的主要目的：①切除或縮小病變；②恢復(fù)患者視力；③減低激素高分泌狀態(tài)；④保護和恢復(fù)垂體正常功能。但臨床上很難通過單一治療方法達到上述目的，通常需要綜合治療。目前常用的治療方法包括：藥物治療、手術(shù)治療、放射治療。

2.1 藥物治療 藥物治療法中，泌乳素瘤及生長激素腺瘤的臨床藥物治療最常見。隨著多巴胺受體激動劑的出現(xiàn)，藥物治療成為泌乳素瘤治療的一種常規(guī)手段。常用的藥物包括溴隱亭、麥角林卡、喹高利特等。研究表明，溴隱亭對治療泌乳素瘤效果明顯[24-27]，能夠顯著縮小腫瘤體積進而改善腫瘤壓迫帶來的諸如視力視野改變、頭痛頭暈等臨床癥狀。對于巨大的、呈侵襲性生長的泌乳素瘤，研究認為可先用藥物治療，待腫瘤縮小后行手術(shù)治療。對于患有肢端肥大癥的生長激素瘤患者，若腫瘤未出現(xiàn)侵襲性生長，可予藥物治療常用奧曲肽、左旋多巴等[28-29]。其中奧曲肽應(yīng)用最多，若侵襲明顯，則需手術(shù)治療。其他類型的垂體腺瘤應(yīng)用藥物治療相對較少。

2.2 手術(shù)治療 手術(shù)是治療垂體腺瘤的重要手段之一。隨著內(nèi)鏡技術(shù)以及神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)的不斷發(fā)展，絕大多數(shù)垂體瘤能夠經(jīng)蝶竇切除[30-32]。常用術(shù)式包括經(jīng)蝶竇手術(shù)入路以及開顱手術(shù)。內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展使得經(jīng)蝶竇手術(shù)逐漸成為主要的手術(shù)方法[30-32]。目前發(fā)現(xiàn)，生長激素腺瘤容易呈現(xiàn)侵襲性生長，通常首選手術(shù)治療，具體術(shù)式則需根據(jù)腫瘤大小、位置及對周圍組織的侵犯情況來決定。對于藥物療效欠佳或瘤體巨大的泌乳素瘤，也應(yīng)考慮手術(shù)治療，但術(shù)前應(yīng)給予一段時間的藥物治療來減小腫瘤體積以減小手術(shù)風險。臨床研究發(fā)現(xiàn)，促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤大多數(shù)為微腺瘤[33]，因此該類腺瘤通常首選經(jīng)蝶竇手術(shù)切除。對于促甲狀腺激素腺瘤，由于多為直徑<10 mm的微腺瘤，且臨床確診率較低，因此發(fā)現(xiàn)時多為侵襲生長的大腺瘤，常需手術(shù)治療，術(shù)式需結(jié)合實際情況選擇。經(jīng)蝶竇手術(shù)的主要并發(fā)癥包括下丘腦損傷、視覺損傷、動脈損傷、腦脊液漏以及鼻部損傷。開顱手術(shù)的主要并發(fā)癥包括顱內(nèi)感染、顱內(nèi)血腫、視覺損傷以及下丘腦損傷。針對不同的垂體腺瘤，宜采取不同的手術(shù)方案，盡量全切腫瘤，避免術(shù)后復(fù)發(fā)。

2.3 放射治療 放射治療作為一種輔助治療，主要適應(yīng)證有：①手術(shù)未達滿意全切；②部分侵襲性垂體腺瘤；③復(fù)發(fā)腺瘤；④藥物難以控制的生長激素腺瘤、泌乳素瘤、促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤。對于垂體腺瘤的放射治療需要結(jié)合臨床實際情況，盡量提高患者的生存質(zhì)量。

3 結(jié)語

綜上所述，垂體腺瘤的分類及治療對臨床意義重大。目前對分子機制的深入研究及應(yīng)用將為垂體瘤的分類帶來更大的變化，并將更深入地闡釋垂體瘤的形成和細胞起源。不斷發(fā)展的內(nèi)鏡技術(shù)及神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)將為治療垂體瘤提供更好的手術(shù)環(huán)境，療效將顯著改善。

[1] Day PF, Loto MG, Glerean M, et al. Incidence and prevalence of clinically relevant pituitary adenomas: retrospective cohort study in a Health Management Organization in Buenos Aires, Argentina[J]. Arch Endocrinol Metab, 2016,60(6):554-561.

[2] Burrow GN, Wortzman G, Rewcastle NB, et al. Microadenomas of the pituitary and abnormal sellar tomograms in an unselected autopsy series[J]. N Engl J Med, 1981,304(3):156-158.

[3] Kovacs K, Scheithauer BW, Horvath E, et al. The World Health Organization classification of adenohypophysial neoplasms. A proposed five-tier scheme[J]. Cancer, 1996,78(3):502-510.

[4] Ezzat S, Asa SL. Genetics and epigenetics of endocrine neoplasia[J]. Mol Cell Endocrinol, 2014,386(1-2):1.

[5] Thapar K, Kovacs K, Scheithauer BW, et al. Proliferative activity and invasiveness among pituitary adenomas and carcinomas: an analysis using the MIB-1 antibody[J]. Neurosurgery, 1996,38(1):99-106.

[6] 李東原, 趙叢海, 趙興利, 等. 垂體腺瘤侵襲性與臨床特征相關(guān)性分析[J].中國實驗診斷學,2005,9(6):856-858.

[7] Kawamoto H, Uozumi T, Kawamoto K, et al. Analysis of the growth rate and cavernous sinus invasion of pituitary adenomas[J]. Acta Neurochir (Wien), 1995,136(1-2):37-43.

[8] Martins AN, Hayes GJ, Kempe LG. Invasive pituitary adenomas[J]. J Neurosurg, 1965,22:268-276.

[9] 李偉, 傅震. 垂體腺瘤中PCNA蛋白表達的研究[J].臨床神經(jīng)病學雜志,2001,14(3):136-137.

[10] Thapar K, Kovacs K, Scheithauer BW, et al. Proliferative activity and invasiveness among pituitary adenomas and carcinomas: an analysis using the MIB-1 antibody[J]. Neurosurgery, 1996,38(1):99-106.

[11] 任祖淵. 努力提高垂體腺瘤的診斷和治療水平[J].中華神經(jīng)外科雜志,2000,16(3):135.

[12] 毛棣華, 劉振延. 腦垂體腺瘤156例免疫組化及超微結(jié)構(gòu)研究[J].蘇州醫(yī)學院學報,1995(3):417-420.

[13] Oldfield EH, Doppman JL, Nieman LK, et al. Petrosal sinus sampling with and without corticotropin-releasing hormone for the differential diagnosis of Cushing’s syndrome[J]. N Engl J Med, 1991,325(13):897-905.

[14] Donovan LE, Corenblum B. The natural history of the pituitary incidentaloma[J]. Arch Intern Med, 1995,155(2):181-183.

[15] Boscaro M, Barzon L, Fallo F, et al. Cushing’s syndrome[J]. Lancet, 2001,357(9258):783-791.

[16] Zhang N, Pan L, Wang EM, et al. Radiosurgery for growth hormone-producing pituitary adenomas[J]. J Neurosurg, 2000,93 Suppl 3:6-9.

[18] 魏梁鋒, 岳志健, 周曉平, 等. 垂體腺瘤209例臨床病理學分析[J].第二軍醫(yī)大學學報,2003,24(8):843-846.

[19] 郭凌川, 鄭玉雙, 惠國楨, 等. 垂體腺瘤細胞形態(tài)變化及Ki-67、MMP-9蛋白表達與腫瘤侵襲性的臨床病理研究[J].中華神經(jīng)外科雜志,2013,29(5):465-468.

[20] Grote E. Characteristics of giant pituitary adenomas[J]. Acta Neurochir (Wien),1982,60(3-4):141-153.

[21] 滕梁紅, 盧德宏. WHO(2004)與WHO(2000)垂體腫瘤分類的比較[J].診斷病理學雜志,2007,14(3):161-163.

[22] Tyrrell JB, Lamborn KR, Hannegan LT, et al. Transsphenoidal microsurgical therapy of prolactinomas: initial outcomes and long-term results[J]. Neurosurgery, 1999,44(2):254-261.

[23] Linsler S, Quack F, Schwerdtfeger K, et al. Prognosis of pituitary adenomas in the early 1970s and today-Is there a benefit of modern surgical techniques and treatment modalities[J]. Clin Neurol Neurosurg, 2017,156:4-10.

[24] Quadri SK, Lu KH, Meites J. Ergot-induced inhibition of pituitary tumor growth in rats[J]. Science, 1972,176(4033):417-418.

[25] Bergstr?m M, Muhr C, Lundberg PO, et al. Rapid decrease in amino acid metabolism in prolactin-secreting pituitary adenomas after bromocriptine treatment: a PET study[J]. J Comput Assist Tomogr, 1987,11(5):815-819.

[26] 蘇志鵬, 吳哲褒, 于春江. 泌乳素腺瘤耐溴隱亭治療的研究進展[J].中華神經(jīng)外科雜志,2006,22(6):386-387.

[27] Brue T, Pellegrini I, Priou A, et al.Prolactinomas and resistance to dopamine agonists[J].Horm Res,1992,38(1-2):84-89.

[28] Lucas T, Astorga R, CatalM. Preoperative lanreotide treatment for GH-secreting pituitary adenomas: effect on tumour volume and predictive factors of significant tumour shrinkage[J]. Clin Endocrinol (Oxf), 2003,58(4):471-481.

[29] Morange I, Barlier A, Pellegrini I, et al. Prolactinomas resistant to bromocriptine: long-term efficacy of quinagolide and outcome of pregnancy[J]. Eur J Endocrinol, 1996,135(4):413-420.

[30] 田新華, 張俊卿, 黃延林, 等. 垂體瘤的單鼻孔神經(jīng)內(nèi)鏡下手術(shù)治療[J].中華神經(jīng)外科雜志,2009,25(7):593-595.

[31] 嚴正村, 張恒柱, 王曉東, 等. 神經(jīng)內(nèi)鏡經(jīng)鼻蝶竇垂體瘤手術(shù)鞍底重建策略[J].臨床神經(jīng)外科雜志,2016,13(2):98-101.

[32] 蔣文慶, 顧培元, 胡衛(wèi)星, 等. 顯微鏡下單鼻腔經(jīng)蝶垂體瘤微創(chuàng)手術(shù)136例分析[J].江蘇醫(yī)藥,2016,42(19):2121-2122,2125.

[33] 幸兵, 任祖淵, 蘇長保, 等. 經(jīng)蝶竇顯微外科手術(shù)治療541例庫欣病[J].中華神經(jīng)外科雜志,2011,27(9):868-871.