田稼薈，魏翠英

(內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，內(nèi)蒙古包頭014010)

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAHS)是一種常見睡眠時(shí)發(fā)生的呼吸障礙性疾病。因睡眠過程中患者上氣道反復(fù)塌陷阻塞，出現(xiàn)呼吸暫停和(或)低通氣，而使機(jī)體長(zhǎng)期體處于低氧-復(fù)氧狀態(tài)。慢性間歇低氧(CIH)是OSAHS的特征性病理過程,是導(dǎo)致高血壓、糖尿病、代謝綜合征等慢性全身性疾病的核心要素。近年來發(fā)現(xiàn)，OSAHS與2型糖尿病(T2DM)常合并存在，其嚴(yán)重程度與T2DM的患病率成正相關(guān)，是T2DM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；輕度OSAHS患者即存在胰島素抵抗(IR)狀態(tài)，IR與OSAHS嚴(yán)重程度正相關(guān)[1,2]?，F(xiàn)就CIH對(duì)糖代謝影響機(jī)制的研究作一綜述。

1 CIH與交感神經(jīng)系統(tǒng)激活

交感神經(jīng)系統(tǒng)在糖、脂代謝過程中起著重要作用，其激活產(chǎn)生大量的兒茶酚胺，使胰島素敏感性下降、胰島素介導(dǎo)的糖代謝降低。同時(shí)交感神經(jīng)系統(tǒng)激活可促使胰島β細(xì)胞凋亡、進(jìn)而胰島素分泌減少。此外，交感神經(jīng)系統(tǒng)激活可抑制胰島素介導(dǎo)的糖原合成過程，增加糖酵解，影響糖代謝過程。正常人在睡眠時(shí)，交感神經(jīng)系統(tǒng)處于低水平活動(dòng)，機(jī)體能量代謝較低，而OSAHS患者由于CIH長(zhǎng)期存在，使得夜間交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增加。研究顯示小鼠間歇低氧8 h/d 、30 d，其頸交感神經(jīng)活性增強(qiáng)、糖代謝紊亂。CIH對(duì)交感神經(jīng)系統(tǒng)的影響是一個(gè)慢性長(zhǎng)期過程，在阻斷動(dòng)物的交感神經(jīng)后，CIH對(duì)糖代謝的負(fù)性影響在短期內(nèi)不能緩解。對(duì)于CIH如何激活交感神經(jīng)系統(tǒng)、從而影響糖代謝的問題，現(xiàn)普遍認(rèn)為是CIH條件下頸動(dòng)脈化學(xué)與壓力感受器的不平衡所致[3]，但具體分子機(jī)制尚有待進(jìn)一步研究。

2 CIH與下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)(HPA)軸

HPA軸是體內(nèi)抵抗外界不良刺激的應(yīng)激系統(tǒng)，具有神經(jīng)內(nèi)分泌功能，參與糖代謝的調(diào)節(jié)。CIH對(duì)于機(jī)體是一種低氧刺激，其激活HPA軸，使皮質(zhì)醇(COR)釋放增加。其作用主要表現(xiàn)為：減少外周組織對(duì)葡萄糖的利用、增加葡萄糖的生成，抑制胰島素釋放、降低胰島β細(xì)胞活性，以及增加生長(zhǎng)激素的分泌等作用，最終影響糖代謝、引起血糖升高。近年來多位學(xué)者證實(shí)，OSAHS患者存在神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂，尤其是HPA軸發(fā)揮重要作用[4]。但對(duì)于CIH通過怎樣的機(jī)制引起HPA軸活性改變，目前仍沒有定論。有研究者認(rèn)為腎上腺素是其重要的激活要素，而另有學(xué)者認(rèn)為支配下丘腦室旁核的去甲腎上腺素α受體分泌的CRH完成激活程序，也有學(xué)者認(rèn)為CIH會(huì)使HPA軸抑制區(qū)信號(hào)衰竭，進(jìn)而使HPA軸激活。但HAP軸的激活會(huì)導(dǎo)致胰島素敏感性下降及IR形成，出現(xiàn)血糖升高、糖代謝紊亂的現(xiàn)象得到公認(rèn)。

3 CIH與氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是指機(jī)體內(nèi)活性氧(ROS)生成增加和(或)清除下降，體內(nèi)氧化-抗氧化代謝失衡，直接對(duì)機(jī)體各組織造成損傷等。國(guó)內(nèi)外大量研究已證實(shí)，OSAHS患者的反復(fù)低氧-復(fù)氧過程可啟動(dòng)氧化應(yīng)激，會(huì)對(duì)心腦血管、肝臟、胰腺等多個(gè)臟器產(chǎn)生影響。其中肝臟和胰腺是胰島素作用的重要靶器官，其損傷將對(duì)糖代謝產(chǎn)生影響，促使IR等形成。近年來研究發(fā)現(xiàn)，CIH產(chǎn)生的ROS作為信號(hào)分子可激活p38MAPK及核因子-κB(NF-κB)通路，引起肝損傷，而特異性阻斷兩條信號(hào)通路時(shí)可減輕CIH導(dǎo)致的肝損傷[5]。因此表明，p38MAPK和NF-κB在CIH所致的肝損傷中起重要調(diào)控作用。另外，氧化應(yīng)激可直接導(dǎo)致胰島β細(xì)胞凋亡，造成胰腺損傷，促使IR發(fā)生發(fā)展。王東亮等[6]選取經(jīng)典凋亡因子Caspsae-3為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)低頻重度CIH模式對(duì)胰腺損傷較重，其Caspase-3活性及mRNA的表達(dá)隨暴露時(shí)間的延長(zhǎng)而逐漸增加。同期有學(xué)者對(duì)胰腺組織中的促凋亡蛋白(Bax蛋白)與抑凋亡蛋白(Bcl-2蛋白)進(jìn)行研究，表明CIH下Bax蛋白/Bcl-2蛋白比率增高[7]，提示胰腺β細(xì)胞趨向于凋亡，加重IR發(fā)展。Keap1-Nrf2-ARE 通路是迄今發(fā)現(xiàn)最重要的內(nèi)源性抗氧化通路，在對(duì)抗內(nèi)源性ROS等有害物質(zhì)中發(fā)揮重要作用，通路激活后作用于異常ROS并使其損傷，從而起到保護(hù)作用。Cheng等[8]發(fā)現(xiàn)，抑制Keap1-Nrf2-ARE通路會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能紊亂及IR的發(fā)生。Nrf2是通路中調(diào)節(jié)糖代謝的關(guān)鍵因子，用姜黃素通過誘導(dǎo)Nrf2核轉(zhuǎn)位，使ROS減少，從而減輕IR。

4 CIH與炎癥反應(yīng)

CIH類似于缺血-再灌注損傷，這種長(zhǎng)期慢性低氧可激活低氧誘導(dǎo)因子(HIF-α)、NF-κB，進(jìn)而使巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等炎癥細(xì)胞激活，釋放大量炎性因子如IL-6、TNF-α、CRP等。 HIF-α是低氧環(huán)境的一種氧依賴因子，可減少肝臟脂肪代謝，增加脂肪合成，促進(jìn)肝臟炎癥反應(yīng)，進(jìn)而影響糖代謝。多項(xiàng)動(dòng)物研究證實(shí)，OSAHS模型的CIH與肝損傷密切相關(guān)，其中TNF-α在肝損傷時(shí)最早出現(xiàn)，并參與CIH對(duì)機(jī)體代謝紊亂影響的重要過程。NF-κB是存在于胞質(zhì)內(nèi)的快轉(zhuǎn)錄因子，受正負(fù)反饋雙向調(diào)節(jié)，通路下游增多的CRP、IL-6及TNF-α等炎癥因子可激活NF-κB，NF-κB同時(shí)與相應(yīng)DNA結(jié)合再表達(dá)TNF-α等炎癥因子，使炎癥反應(yīng)級(jí)聯(lián)放大。He等[9]在細(xì)胞水平研究了不同CIH下炎癥因子的變化，結(jié)果顯示CIH各組IL-6、TNF-α均顯著增高，NF-κB與DNA結(jié)合增高， 并與CIH程度正相關(guān)。Kallianos等[10]發(fā)現(xiàn)經(jīng)CPAP治療后，OSAHS患者體內(nèi)高水平的CRP及IL-6等顯著下降，說明慢性低氧環(huán)境可使炎癥因子升高及IR加劇，去除低氧環(huán)境后，炎癥因子表達(dá)下降，IR緩解。Fractalkin是新發(fā)現(xiàn)的趨化因子，屬于CX3C家族，具有趨化單核及T淋巴細(xì)胞的作用，在許多炎癥性疾病發(fā)展進(jìn)程中有重要作用 。有研究發(fā)現(xiàn)，CIH可通過THF-α等炎癥因子調(diào)控Fractalkine參與肝損傷，影響肝臟糖代謝過程[11]。因此，研究Fractalkine在CIH時(shí)對(duì)糖代謝的影響將有重要意義。

5 CIH與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激 (ERS)

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是體內(nèi)蛋白質(zhì)折疊及轉(zhuǎn)運(yùn)的重要場(chǎng)所，對(duì)維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)發(fā)揮重要作用。當(dāng)機(jī)體受氧化應(yīng)激、鈣離子失衡、非折疊蛋白或錯(cuò)誤蛋白蓄積等，引發(fā)的一系列反應(yīng)稱為ERS。研究表明，長(zhǎng)期的ERS將產(chǎn)生細(xì)胞凋亡及IR等。多項(xiàng)研究證明，CIH下細(xì)胞非折疊及錯(cuò)誤蛋白增多，產(chǎn)生ERS反應(yīng)，促進(jìn)IR形成[12]。CIH引起ERS的可能機(jī)制主要包括：①氧化應(yīng)激 CIH下氧化應(yīng)激可能促進(jìn)ERS的發(fā)生發(fā)展。Gao等[13]研究表明，給大鼠抗氧化劑處理后，CIH條件下肝臟中ERS的指標(biāo)ATF-6及PERKA表達(dá)下降，提示氧化應(yīng)激促進(jìn)ERS的產(chǎn)生。②炎癥反應(yīng) 炎癥反應(yīng)與ERS關(guān)系密切。一方面ERS通路下游信號(hào)分子可激活NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，激活炎癥因子釋放；另一方面炎癥因子反過來影響內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能，導(dǎo)致ERS。有研究表明抑制CIH所致的心肌細(xì)胞ERS后，其炎性因子如TNF-α、細(xì)胞黏附因子等明顯下降。Lam等[14]發(fā)現(xiàn)CIH時(shí)大鼠海馬區(qū)炎癥因子TNF-α、IL-1β增高，同時(shí)ERS因子如p-PERK、CHOP等表達(dá)增加，在給抗炎、抗氧化處理后，上述炎癥因子及ERS分子均表達(dá)下降。

6 CIH與脂肪細(xì)胞代謝紊亂

脂肪組織不僅儲(chǔ)存能量，同時(shí)具有較重要的內(nèi)分泌功能。近年來多項(xiàng)研究表明，脂肪細(xì)胞內(nèi)異常表達(dá)的炎癥及脂肪因子是兩條促進(jìn)IR形成的途徑。其中NF-κB、TNF-α、IL-6、IL-10等炎癥因子以及瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素等脂肪因子發(fā)揮重要作用。CIH時(shí)，脂肪細(xì)胞大量表達(dá)低氧誘導(dǎo)基因及炎癥因子來適應(yīng)環(huán)境，包括HIF-α及NF-κB等。其中NF-κB由胞質(zhì)轉(zhuǎn)位到胞核，激活細(xì)胞炎性轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，上調(diào)下游炎性產(chǎn)物如TNF-α、IL-6等。TNF-α可誘導(dǎo)胰島素受體底物1(IRS-1)的絲氨酸磷酸化水平升高，而抑制正常的酪氨酸磷酸化，使胰島素受體與底物結(jié)合降低，使胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制、胰島素不能發(fā)揮正常作用。IL-6主要是通過下調(diào)胰島素受體及底物的表達(dá)水平而影響正常信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)，使胰島素功能受損。而IL-10有抑制炎癥作用，通過抑制巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，拮抗NF-κB的活性；同時(shí)，IL-10可激活PI3K胰島素轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，弱化TNF-α在脂肪細(xì)胞內(nèi)阻礙信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的作用[15]。

瘦素是由肥胖基因編碼的一類蛋白質(zhì)，主要在脂肪細(xì)胞中表達(dá)，有減少能量攝入并增加能量消耗的作用，對(duì)糖脂代謝有重要作用。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究報(bào)道，OSAHS患者血清瘦素水平明顯升高，存在瘦素抵抗，并與CIH的程度存在因果關(guān)系。Cuhadaroglu等[16]表明，OSAHS患者在經(jīng)CPAP治療前后的瘦素水平與IR相關(guān)，間接說明瘦素與間歇低氧下的IR有關(guān)。同時(shí)也有研究表明，瘦素可使IRS-1的正常酪氨酸磷酸化減弱，從而影響胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。脂聯(lián)素主要存在于3T3-L1脂肪細(xì)胞中，屬于胰島素增敏劑。研究證明，CIH下調(diào)脂聯(lián)素水平，并與OSAHS嚴(yán)重程度和SaO2<90%的時(shí)間有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)小鼠脂聯(lián)素基因敲除后，血漿中TNF-α水平升高，肌肉中的PI3K相關(guān)激酶活性下降，導(dǎo)致IR形成[17]。同時(shí)，OSAHS患者CPAP治療后，脂聯(lián)素水平升高，胰島素敏感性得到改善。

7 CIH與胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常

正常情況下，胰島β細(xì)胞分泌的胰島素經(jīng)血液循環(huán)作用于相應(yīng)的靶器官或組織(主要為胰島、肝臟、脂肪細(xì)胞、骨骼肌)，與胰島素受體結(jié)合后使酪氨酸激活，激活后的酪氨酸促使IRS-1磷酸化，啟動(dòng)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。其中，磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/絲/蘇氨酸激酶(AKT)途徑及MAPK途徑是近年研究的重心。通路中每一環(huán)節(jié)都至關(guān)重要，其轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻或減弱均可促使IR形成。①受體前：c-Jun氨基末端激酶(JNK)是MAPK家族重要成員之一，是胰島素受體-IRS-PI3K通路上游的重要分子，其激活可改變胰島素敏感性，在糖代謝中發(fā)揮重要作用。ROS通過多種途徑激活JNK通路，激活后的JNK促進(jìn)IRS絲氨酸/蘇氨酸磷酸化，阻礙酪氨酸的正常磷酸化，使胰島素受體-IRS-PI3K信號(hào)通路減弱，最終炎癥因子表達(dá)增加及IR加重[18]。②受體及受體后：IRS-1是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中受體后水平的重要蛋白，在整個(gè)通路中發(fā)揮著承上啟下的關(guān)鍵作用。當(dāng)IRS-1的水平下降和(或)結(jié)構(gòu)/功能異常時(shí)，胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路將受抑制。其中，蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)是負(fù)性調(diào)節(jié)因子，它使已被激活的受體及底物等去磷酸化而失去活性，阻礙信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，促使IR的發(fā)展。

Tribbles同源蛋白3(TRB3)是與糖脂代謝相關(guān)的蛋白，它可直接與AKT結(jié)合，影響正常AKT磷酸化，阻礙轉(zhuǎn)運(yùn)過程。同時(shí)，TRB3還影響AKT跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，干擾AKT與胞膜上信號(hào)位點(diǎn)的結(jié)合，阻斷PI3K/AKT轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。王洪等[19]研究發(fā)現(xiàn)，CIH刺激下，大鼠肝細(xì)胞內(nèi)的TRB3水平升高，下游P-AKT減少，兩者水平變化與IR存在相關(guān)性，間接表明CIH條件下TRB3及AKT參與了糖代謝紊亂過程。葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(GLUT4)是胰島素轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的終末信號(hào)分子，對(duì)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)有重要作用。Akt2是GLUT4的上游分子，是促進(jìn)CLUT4由胞內(nèi)移位到胞膜的重要信號(hào)分子。近年來動(dòng)物試驗(yàn)表明，CIH時(shí)骨骼肌細(xì)胞內(nèi)GLUT4及Akt2水平下降，且與低氧暴露時(shí)間正相關(guān)，同時(shí)IR與GLUT4、Akt2蛋白下降水平有關(guān)，從而提示兩者在間歇低氧導(dǎo)致IR的形成有協(xié)同作用。

間歇低氧對(duì)糖代謝影響的具體分子機(jī)制尚未完全清楚。最新研究發(fā)現(xiàn)，Adropin蛋白有抗炎、調(diào)節(jié)脂代謝、改善IR以及增加胰島素敏感性等重要作用，在肝腎及胰腺組織高表達(dá)。 Adropin可調(diào)節(jié)骨骼肌能量代謝、下調(diào)有抑制作用的丙酮酸脫氫酶激酶4，增加細(xì)胞膜上的GLUT4，促進(jìn)PI3K-Akt途徑激活。但 Adropin能否為成為OSASH等疾病的診斷指標(biāo)尚待進(jìn)一步研究。