門桐林 李雪　袁秀敏　張璐

[摘要] 目的 比較多西他賽聯(lián)合表柔比星化療方案（TE）與多西他賽聯(lián)合表柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺化療方案（TEC）在乳腺癌中的效果，及其對(duì)Ki-67的影響。 方法 采用隨機(jī)數(shù)字表法將我院腫瘤科乳腺癌患者140例分為TE組（70例）和TEC組（70例）；比較兩組療效、保乳率、毒副反應(yīng)及Ki-67變化。 結(jié)果 TE組RR率（85.71%）、保乳率（11.43%）與TEC組（88.57%、12.86%）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05）；TE組血小板減少率（5.71%）、白細(xì)胞減少率（51.43%）均低于TEC組（28.57%、80.00%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療后TE組Ki-67陽(yáng)性率降至45.71%（P<0.05），與治療后TEC組（41.43%）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 以上兩種輔助化療方案在乳腺癌中均有顯著效果且效果相當(dāng)，對(duì)Ki-67的影響程度相當(dāng)，TE方案毒副反應(yīng)更輕，故建議使用TE方案。

[關(guān)鍵詞] TEC；TE；乳腺癌；Ki-67；療效；毒副反應(yīng)

[中圖分類號(hào)] R737.9 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2018）01-0065-03

Effect of TE and TEC adjuvant chemotherapy on Ki-67 in breast cancer

MEN Tonglin LI Xue YUAN Xiumin ZHANG Lu

Department of Oncology， Shenyang Tenth People's Hospital， Shenyang 110044， China

[Abstract] Objective To compare the efficacy of docetaxel combined with epirubicin chemotherapy（TE） and docetaxel combined with epirubicin， cyclophosphamide chemotherapy（TEC） in breast cancer and their effect on Ki-67. Methods 140 cases of breast cancer in the Department of Oncology in our hospital were divided into two groups including TE group （n=70） and TEC group （n=70）， according to random number table. The curative effect， breast-conserving rate and toxicity， side effects and Ki-67 changes between the two groups were compared. Results There were significant differences in RR rate， breast-conserving rate between TE group （85.71%，11.43%）and TEC group （88.57%， 12.86%） （P>0.05）. The rates of thrombocytopenia （5.71%） and leukopenia （51.43%） in TE group were significantly lower than those in TEC group （28.57%， 80.00%） （P<0.05）. The positive rate of KI-67 in the TE group was 45.71% after treatment （P<0.05）， and it had no significant difference compared with that of the TEC group （41.43%） （P>0.05）. Conclusion The above two adjuvant chemotherapy regimens are both effective in breast cancer and their effects are similar. They have similar effects on Ki-67 and TE regimen has less toxic side effects. Therefore， the TE regimen is recommended.

[Key words] TEC； TE； Breast cancer； Ki-67； Efficacy； Toxic side effects

乳腺癌是常見(jiàn)女性惡性腫瘤，對(duì)患者生理健康造成惡劣影響，嚴(yán)重打擊女性自信心，是高死亡率的疾病，目前在醫(yī)學(xué)治療中取得一定進(jìn)步，常用治療手段包括手術(shù)、放化療，臨床通常給予綜合治療，近年來(lái)新輔助化療方案顯著延長(zhǎng)患者生存期限。新輔助化療目前已被廣泛用于乳腺癌治療中，據(jù)報(bào)道能提高保乳率和手術(shù)切除率，化療后病情完全緩解的患者生存期較其他治療方法長(zhǎng)[1]。但目前尚未對(duì)乳腺癌新輔助化療方案進(jìn)行統(tǒng)一，臨床治療主要參考術(shù)后輔助化療方案，主要藥物包括紫杉醇類、蒽環(huán)類。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外對(duì)新輔助化療方案效果預(yù)測(cè)因子研究十分重視，化療前分析癌組織中腫瘤生物學(xué)因子表達(dá)情況是指導(dǎo)治療和評(píng)估療效的重要途徑，Ki-67是近年來(lái)用于乳腺癌療效評(píng)估中的指標(biāo)之一。本文比較分析了TEC與TC方案在乳腺癌中的療效及其對(duì)Ki-67的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

于2016年1月～2017年7月將我院腫瘤科乳腺癌患者140例隨機(jī)數(shù)字表法分為TE組和TEC組，各70例。TE組：平均（58.52±5.12）歲；TNM分期：Ⅱ期37例，Ⅲ期33例。TEC組：平均（60.12±3.18）歲；TNM分期：Ⅱ期35例，Ⅲ期35例。兩組均為女性，兩組在以上資料比較中，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05），具有可比性。通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。納入標(biāo)準(zhǔn)[2]：經(jīng)病理組織檢查確認(rèn)的乳腺癌Ⅱ～Ⅲ期；無(wú)其他嚴(yán)重原發(fā)疾??；患者簽署知情同意書。

1.2 方法

TE組化療：75 mg/m2多西他賽注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字：H20060127；深圳萬(wàn)樂(lè)藥業(yè)有限公司；規(guī)格：1.0 mL：40 mg）+75 mg/m2注射用鹽酸表柔比星[國(guó)藥準(zhǔn)字：H20000496；輝瑞制藥（無(wú)錫）有限公司；規(guī)格：10 mg][3]。TEC組化療：在上述基礎(chǔ)上加用500 mg/m2注射用環(huán)磷酰胺（國(guó)藥準(zhǔn)字：H20093393；浙江海正藥業(yè)股份有限公司；規(guī)格0.5 g）。常規(guī)處理：化療前1 d、化療當(dāng)日及化療后1 d給予地塞米松口服，7.5 mg/次，2次/d，21 d為1個(gè)療程?；熐斑M(jìn)行肝腎功能、心電圖、血象觀察，化療后3 d、6 d及9 d再行血象復(fù)查。

1.3 觀察指標(biāo)

Ki-67陽(yáng)性判定：活檢穿刺取腫瘤組織進(jìn)行免疫組化檢測(cè)Ki-67；觀察細(xì)胞核中是否有黃色沉淀，有則為陽(yáng)性細(xì)胞，當(dāng)陽(yáng)性細(xì)胞<5%則為陰性；5%～24%為Ⅰ級(jí)，25%～49%為Ⅱ級(jí)，50%～75%為Ⅲ級(jí)，>75%為Ⅳ級(jí)，Ki-67%≥Ⅱ級(jí)可判斷為陽(yáng)性，否則為陰性[4]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織關(guān)于抗癌藥急性及亞急性毒性反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)記錄毒副反應(yīng)，包括血液學(xué)和非血液學(xué)毒性反應(yīng)。療效評(píng)估[5-6]：腫瘤消失4周以上為完全緩解（CR）；腫瘤縮小至少30%并持續(xù)4周以上為部分緩解（PR）；腫瘤增加<20%或縮小<30%并持續(xù)4周，無(wú)新發(fā)灶為穩(wěn)定（SD）；腫瘤增加≥20%，有新病灶為進(jìn)展（PD）。RR=（CR+PR）。比較TE組與TEC組RR率、保乳率；比較TE組和TEC組心臟毒性、肝功能損傷、胃腸道反應(yīng)、口腔黏膜反應(yīng)、白細(xì)胞減少、血小板減少發(fā)生率；比較TE組、TEC組治療前后Ki-67陽(yáng)性率。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（x±s） 表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果及保乳率比較

TE組與TEC組RR率及保乳率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較

TE組白細(xì)胞減少、血小板減少發(fā)生率較TEC組低（P均<0.05），TE組其余發(fā)生率均與TEC組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均>0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩種化療方式對(duì)Ki-67的影響

治療前及治療后兩組Ki-67陽(yáng)性率比較均無(wú)顯著差異（P均>0.05）；治療后TE組及TEC組Ki-67陽(yáng)性率均較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均<0.05）。見(jiàn)表3。

3討論

新輔助化療方案是目前美國(guó)國(guó)立癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)指南指出的最有效輔助化療方案，其中又以蒽環(huán)類和紫杉醇類二聯(lián)用藥和三聯(lián)用藥應(yīng)用最為廣泛，目前對(duì)新輔助化療方案并未統(tǒng)一規(guī)定。蒽環(huán)類藥物是細(xì)胞周期非特異性藥物，通過(guò)與脫氧核糖核酸結(jié)合發(fā)揮作用在乳腺癌治療中已有較長(zhǎng)歷史，是乳腺癌初期首選用藥，其有效率約35%[7]。澳大利亞乳腺癌與直腸癌研究機(jī)構(gòu)發(fā)現(xiàn)蒽環(huán)類藥物聯(lián)合使用化療方案取得的臨床效果較氟尿嘧啶+甲氨蝶呤+環(huán)磷酰胺方案好[8]。表阿霉素（俗稱表柔比星）較阿霉素的心臟毒性輕，可用最大劑量甚至達(dá)到800～1000 mg/m2，是代替阿霉素的常用蒽環(huán)類藥物[9]。紫杉醇類藥物中又以多西他賽使用最廣泛，是新型抗微管藥物，具有微管序列調(diào)節(jié)作用，避免微管重組，從而抗腫瘤。有研究發(fā)現(xiàn)蒽環(huán)類藥物聯(lián)合紫杉醇類藥物能將完全緩解率提高10%～15%，同時(shí)獲得更多的保乳機(jī)會(huì)[10-11]。

本研究中，通過(guò)對(duì)比TE和TEC方法，發(fā)現(xiàn)TE組RR率（85.71%）、保乳率（11.43%）與TEC（88.57%、12.86%）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05）。即兩種新輔助化療方案近期療效無(wú)明顯差異。而TE組血小板減少率（5.71%）、白細(xì)胞減少率（51.43%）均低于TEC組（28.57%、80.00%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示TE方案發(fā)生骨髓抑制的幾率更低。TE方案屬于新輔助化療方案，其中多西他賽為多西紫杉醇，植物性強(qiáng)，效果較傳統(tǒng)紫杉醇類藥物高兩倍，對(duì)細(xì)胞周期性有特定療效，常用于控制M期細(xì)胞。表阿霉素是阿霉素同分異構(gòu)體，對(duì)RNA及DNA有生成作用，副作用小。因此聯(lián)合以上兩種藥物具有效果好、副作用小的特點(diǎn)。TEC方案中加用了注射用環(huán)磷酰胺，屬于烷化劑類抗腫瘤藥，不良反應(yīng)包括骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、泌尿道反應(yīng)等。其中骨髓抑制包括白細(xì)胞減少和血小板減少，以白細(xì)胞減少更為常見(jiàn)，出現(xiàn)高峰時(shí)段為用藥后1～2周，在2～3周時(shí)恢復(fù)；環(huán)磷酰胺的加入會(huì)增加骨髓抑制。TE組與TEC組在其他不良反應(yīng)發(fā)生率上并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均>0.05），與目前多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)的TE方案與TEC方案總體不良反應(yīng)率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的結(jié)果一致。本研究為進(jìn)一步了解兩種方案對(duì)某一類不良反應(yīng)的影響情況，所以采用細(xì)化分類方式統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)TE方案下骨髓抑制風(fēng)險(xiǎn)更低并不能說(shuō)明TE方案整體毒性較TEC方案小，只能說(shuō)明采用TEC方案需要更加注重骨髓抑制的預(yù)防和處理。

Ki-67是近年來(lái)國(guó)內(nèi)外發(fā)現(xiàn)和使用的新輔助化療療效預(yù)測(cè)因子，國(guó)外在研究增殖細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，是核抗原的一種，目前應(yīng)用最多的領(lǐng)域是評(píng)估腫瘤細(xì)胞增殖情況[12]；Ki-67在細(xì)胞周期G2、G1、M和S期有表達(dá)，在G0期無(wú)表達(dá)，被認(rèn)為能反映腫瘤細(xì)胞增殖活性和增殖速度[13]。Ki-67在腫瘤組織中表達(dá)越高，則腫瘤細(xì)胞增殖活性越高，增殖速度越快，腫瘤生產(chǎn)越快，惡性程度和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)越高，而化療藥物對(duì)增殖越活躍的腫瘤細(xì)胞具有更強(qiáng)的殺傷力，Ki-67高表達(dá)者對(duì)胡里奧反應(yīng)更明顯[14-18]。本研究將Ki-67作為療效觀察的指標(biāo)之一，發(fā)現(xiàn)TE組和TEC組治療后Ki-67陽(yáng)性率均較治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均<0.05），且兩組治療前后Ki-67陽(yáng)性率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05），提示兩種方案均能有效抑制腫瘤細(xì)胞增殖活性，且效果相當(dāng)。

綜上，從整體療效、腫瘤抑制作用來(lái)看，TE和TEC均相當(dāng)；從毒副作用來(lái)看，TE具有更高安全性，能降低骨髓抑制風(fēng)險(xiǎn)，因此推薦使用TE方案。

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（收稿日期：2017-10-31）