李忠海 劉謨震 趙彥濤 衷鴻賓 李利 侯樹勛 張海龍 侯鐵勝

脊柱融合術(shù)主要通過建立脊柱即刻穩(wěn)定性，利用植骨材料的骨生成、骨誘導(dǎo)、骨傳導(dǎo)作用來促進(jìn)脊柱的骨性融合，是脊柱外科應(yīng)用最廣泛的技術(shù)。腰椎椎間融合術(shù) (lumbar interbody fusion，LIF) 作為一種較為成熟的手術(shù)技術(shù)，已被應(yīng)用于多種腰椎疾病[1-4]，然而在植骨材料的選擇上一直存在爭議，目前常用的植骨材料包括自體骨、同種異體骨、人工骨等，植骨融合率差異很大 (40%～100%)[5-8]。脫鈣骨基質(zhì) (demineralized bone matrix，DBM) 是一種由膠原蛋白、非膠原蛋白以及較低濃度的生長因子(如骨形態(tài)發(fā)生蛋白) 等組成的復(fù)合物，具有良好的生物學(xué)特性、骨誘導(dǎo)及骨傳導(dǎo)活性，可生物降解，促進(jìn)新骨形成及骨組織礦化，加速骨愈合，在骨缺損、骨不連等治療中發(fā)揮著重要的作用[9-11]。2013年 9 月至 2016 年 12 月，筆者對 110 例單節(jié)段腰椎退行性疾病患者使用 3 種不同植骨材料 (同種異體冷凍干燥骨、自體骨、DBM) 行腰椎椎間融合手術(shù)治療，現(xiàn)將其臨床資料及隨訪結(jié)果進(jìn)行回顧性分析比較。

資料與方法

一、一般資料

本研究共 110 例，其中男 67 例，女 43 例；年齡 43～69 歲，平均 54.4 歲。97 例獲得完整隨訪，13 例由于不同原因失隨訪。所有患者均為單節(jié)段腰椎退行性疾病，其中腰椎間盤突出癥合并腰椎不穩(wěn)32 例，腰椎滑脫癥 22 例，腰椎管狹窄癥 43 例。病變節(jié)段：L3～415 例，L4～552 例，L5～S130 例?；颊咝g(shù)前均經(jīng)過正規(guī)保守治療無效或癥狀改善不明顯。

二、手術(shù)方法

患者全麻成功后，俯臥于腰橋上，取后正中切口。所有患者術(shù)前均有不同程度下肢神經(jīng)受損癥狀，因此術(shù)式均選擇后路單側(cè) / 雙側(cè)椎板擴(kuò)大“開窗”減壓、髓核摘除、椎體間植骨融合內(nèi)固定術(shù)。徹底減壓后，細(xì)致充分處理椎間隙，然后將減壓自體碎骨粒植入椎間隙前方，選擇不同的植骨材料植入聚醚醚酮 (poly-ether-ether-ketone，PEEK) 融合器內(nèi)，同種異體冷凍干燥骨和 DBM 均為顆粒狀，將剩余的自體骨?；蛲N異體冷凍干燥骨或 DBM填塞進(jìn)單枚斜向融合器內(nèi)腔并嵌緊，融合器與矢狀面成 45° 角植入椎間隙，所有患者均輔助椎弓根螺釘固定，術(shù)中透視確認(rèn)融合器及螺釘位置可靠。術(shù)后按指導(dǎo)行腰背肌鍛煉，術(shù)后 1 周腰圍保護(hù)下床活動(dòng)，3 個(gè)月后正?；顒?dòng)。根據(jù)填充的植骨材料分為同種異體冷凍干燥骨組 (A 組)、自體骨組 (B 組) 和DBM 組 (C 組)，其中 A 組 39 例、B 組 31 例、C 組27 例。三組患者的一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)，三組之間具可比性 (表1)。本研究所用同種異體冷凍干燥骨及 DBM 均為北京鑫康辰科技發(fā)展有限公司提供。

三、術(shù)后隨訪及評(píng)價(jià)

隨訪時(shí)間為術(shù)后 3 個(gè)月、6 個(gè)月、1 年，1 年后每半年復(fù)查 1 次。隨訪內(nèi)容主要有臨床療效評(píng)價(jià)和影像學(xué)評(píng)估。臨床療效評(píng)價(jià)包括 Oswestry 功能障礙指數(shù) (oswestry disability index，ODI)[12]和疼痛視覺模擬評(píng)分 (visual analogue scale，VAS)。通過腰椎正側(cè)位、過伸過屈動(dòng)力位 X 線片觀察腰椎曲度、椎間隙高度、穩(wěn)定性及椎間融合等情況。為降低攝片放大率不同造成的誤差，椎間隙高度測量方法參照有關(guān)文獻(xiàn)[13-15]中采用的方法，測量椎間隙前緣高度(A) 和后緣高度 (B)，椎間隙相對高度為：(A＋B) / 2 和椎體前后緣直徑 d 比值 (圖1)。手術(shù)前、后腰椎不穩(wěn)的標(biāo)準(zhǔn)采用 White[16]標(biāo)準(zhǔn)判斷，即腰椎過伸、過屈側(cè)位 X 線片顯示相鄰椎體間水平移位 ≥3 mm 或角度變化 ≥ 15°。椎間融合的標(biāo)準(zhǔn)[17]：(1)融合器上下界面及周邊可見骨橋形成；(2) 融合器與椎體間的界面無明顯的透光影；(3) 動(dòng)力位 X 線片融合節(jié)段間的角度變化＜4°。只有符合以上 3 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)者，才確認(rèn)為達(dá)到堅(jiān)強(qiáng)融合。對于植骨顯影不清者進(jìn)一步行三維重建 CT 檢查，融合器上下界面及周邊可見明確骨橋形成，且融合器與椎體間界面無明顯透光影則為確切融合。本研究中有 39 例術(shù)后隨訪過程中依靠三維重建 CT 以明確植骨融合情況。

表1 3 組患者的一般資料 (± s)Tab.1 Patients’ demographic data in 3 groups (± s)

表1 3 組患者的一般資料 (± s)Tab.1 Patients’ demographic data in 3 groups (± s)

例數(shù) 39 31 27性別 (男 / 女，例) 28 / 11 21 / 10 17 / 10年齡 (歲) 56.8± 8.6 54.9± 8.1 55.3± 7.2體重 (kg) 68.9±10.1 71.9±12.4 69.4±11.4 BMI 25.7± 8.2 25.8± 7.8 26.3± 8.1吸煙史 (例) 18 15 13糖尿病病史 (例) 5 3 4病程 (月) 27.2± 6.5 24.1± 6.1 25.4± 5.9手術(shù)節(jié)段 (例)L3～4 6 5 4 L4～5 20 16 16 L5～S1 13 10 7住院時(shí)間 (天) 9.2± 3.5 9.6± 3.2 9.4± 3.4

圖1 測量椎間隙前緣高度 (A) 和后緣高度 (B)，椎間隙相對高度為：(A + B) / 2 和椎體前后緣直徑 d 比值Fig.1 Method of disc height measurement in which the height was(A + B) / 2. This was normalized against the midsagittal diameter of the vertebral body above (d)

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

本研究病例均獲隨訪，A 組 39 例，隨訪時(shí)間12～48 個(gè)月，平均 36 個(gè)月；B 組 31 例，隨訪時(shí)間 13～49 個(gè)月，平均 32 個(gè)月；C 組 27 例，隨訪時(shí)間 10～18 個(gè)月，平均 14 個(gè)月。三組臨床療效評(píng)價(jià)和影像學(xué)指標(biāo)見表2。A 組 4 例 (10.3%) 出現(xiàn)植骨不融合，斷釘 2 例；在植骨融合率、內(nèi)固定失敗率、椎間高度丟失、融合時(shí)間方面較另兩組差，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。B 組在植骨融合率、內(nèi)固定失敗率、植骨融合時(shí)間、維持椎間高度方面較 C 組占優(yōu)，但兩組間差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05) (圖2)。手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、VAS 評(píng)分及ODI 指數(shù)三組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。A 組術(shù)后 4 例切口滲液，細(xì)菌培養(yǎng)為陰性，充分引流 2 周內(nèi)吸收；其余患者切口均 I 期愈合。典型病例見圖2。

表2 手術(shù)前后患者各項(xiàng)指標(biāo)比較 (± s)Tab.2 Patients’ clinical and radiological results preoperatively and postoperatively (± s)

表2 手術(shù)前后患者各項(xiàng)指標(biāo)比較 (± s)Tab.2 Patients’ clinical and radiological results preoperatively and postoperatively (± s)

注：a與術(shù)前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)；b與術(shù)后 1 個(gè)月比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)Notice: aCompared with preop, P < 0.05; bCompared with 1 month postop, P < 0.05

ODI指數(shù)術(shù)前 46.2± 9.5 47.8± 8.4 48.5± 7.9末次隨訪 14.6± 7.7a 15.7± 7.8a 15.4± 8.1a VAS 評(píng)分術(shù)前 5.4± 1.6 5.8± 1.7 5.7± 1.9末次隨訪 1.3± 0.9a 1.4± 0.8a 1.6± 1.0a手術(shù)節(jié)段 DHI術(shù)前 0.197±0.043 0.189±0.037 0.193±0.041術(shù)后 1 個(gè)月 0.301±0.025a 0.298±0.023a 0.312±0.031a末次隨訪 0.238±0.023ab 0.267±0.019a 0.275±0.029a手術(shù)時(shí)間 (min) 89.6±27.6 92.3±31.7 86.3±30.8出血量 (ml) 248.5±45.2 253.4±41.5 241.2±43.2融合率 (%) 88.2 96.2 92.0融合時(shí)間 (月) 15.8± 4.3 12.7± 4.8 13.5± 4.5隨訪時(shí)間 (月) 36.3± 7.8 32.4± 7.4 14.3± 5.6

圖2 患者，女，49 歲，腰痛伴下肢放射痛 3 年，診斷為“L4～5 椎間盤突出癥”，行 L4～5 椎間融合內(nèi)固定術(shù)，椎間植骨材料為 DBM a～b：術(shù)前正側(cè)位 X 線片；c：術(shù)前 MRI 示 L5～S1 椎間盤突出；d～e：術(shù)后正側(cè)位 X 線片；f：術(shù)后 3 個(gè)月側(cè)位 X 線片；g：術(shù)后 12 個(gè)月側(cè)位 X 線片；h：術(shù)后 16 個(gè)月側(cè)位 X 線片；i～j：術(shù)后 16 個(gè)月動(dòng)力位 X 線片；k～l：術(shù)后 16 個(gè)月矢狀位、冠狀位 CT 重建顯示融合確實(shí)Fig.2 Female, 49-year-old, sciatic symptoms and low back pain for three years, diagnosed as L4-5 disc herniation, L4-5 fusion with DBM was conducted a - b: Preoperative anteroposterior and lateral views; c: Preoperative MRI scan showed disc herniation at L4-5; d - e: Postoperative anteroposterior and lateral views; f: Lateral view 3 months after the surgery; g: Lateral view 12 months after the surgery; h: Lateral view 16 months after the surgery; i - j: Dynamic views in flexion and extension 16 months after the surgery; k - l: CT sagittal and coronal reconstruction 16 months after the surgery showed sound bone fusion

討 論

相比椎板間、橫突間植骨融合，腰椎椎間融合可同時(shí)提供前、中柱的支持，植骨融合率更高，具有不可比擬的優(yōu)勢，是腰椎融合的首選方法，已成為治療腰椎管狹窄癥、腰椎滑脫癥、腰椎退變性側(cè)彎及腰椎間盤退變性疾病的主要方法。盡管對于腰椎椎間植骨方式的認(rèn)識(shí)已取得原則上的統(tǒng)一，但是在植骨材料的選擇上一直存在爭議[5-8]。理想的植骨材料應(yīng)具有以下特點(diǎn)：(1) 具有良好的生物降解性和生物相容性，無或低免疫原性；(2) 具有骨傳導(dǎo)和骨誘導(dǎo)作用；(3) 機(jī)械耐受性；(4) 易于塑形，可加工成各種形狀和大?。?5) 三維結(jié)構(gòu)和高孔隙率，利于各種生長因子的置入和黏附。

目前業(yè)已證實(shí)，如果從所形成的融合骨量考慮，自體骨移植是所有植骨術(shù)中效果最好的，一直是植骨的金標(biāo)準(zhǔn)和首選標(biāo)準(zhǔn)。它具有良好的骨誘導(dǎo)能力、成骨能力和骨傳導(dǎo)作用；移植 3～6 個(gè)月完成爬行替代、再生和塑形。自體骨主要包括帶蒂的骨、松質(zhì)骨、皮質(zhì)骨、骨髓提取物。隨著內(nèi)固定系統(tǒng)的廣泛應(yīng)用，作為結(jié)構(gòu)性支撐作用的皮質(zhì)骨在腰椎椎間融合中應(yīng)用逐漸減少，松質(zhì)骨得到了更為廣泛的應(yīng)用。然而，其也存在諸多不足，如取材有限，骨量并不能滿足植骨的需要；切取時(shí)增加失血量、延長手術(shù)時(shí)間；供骨區(qū)相關(guān)并發(fā)癥疼痛、骨質(zhì)缺損、感染、腹部疝氣等。在本研究中，為避免因減壓過多去除骨質(zhì)而造成醫(yī)源性不穩(wěn)，術(shù)中多采用椎板擴(kuò)大“開窗”減壓術(shù)，因而經(jīng)常出現(xiàn)椎間融合時(shí)植骨量不足，此時(shí)將同種異體骨或 DBM 作為骨替代材料。

同種異體凍干骨是由新鮮骨組織經(jīng)過深凍、干燥、γ 射線滅菌后制成，其處理、消毒、保存技術(shù)逐漸趨于成熟，其應(yīng)用日益廣泛，是近年來國內(nèi)外應(yīng)用最多的骨移植材料。深低溫可使細(xì)胞膜破壞崩解，利用加壓沖洗和超聲清洗等物理方法可去除細(xì)胞崩解產(chǎn)物、血液骨髓及脂肪成分，但可保留部分成骨活性蛋白，因此可有效降低移植物免疫排斥反應(yīng)，且能夠保留較強(qiáng)的成骨活性。大量研究已證實(shí)同種異體凍干骨具有很強(qiáng)的骨傳導(dǎo)能力，是一種比較理想的骨缺損修復(fù)材料或細(xì)胞載體，此外其保留了部分有生物活性的骨誘導(dǎo)成分，因此也具有一定的骨誘導(dǎo)能力[18-20]。盡管同種異體凍干骨臨床使用簡單、儲(chǔ)存運(yùn)輸方便，但與自體骨相比，仍存在一些不足之處，如免疫排斥反應(yīng)、易誘發(fā)炎癥反應(yīng)仍是其先天不足；長期保存后骨誘導(dǎo)活性降低，力學(xué)強(qiáng)度下降；骨吸收發(fā)生率高，負(fù)載能力較差。本研究中，發(fā)現(xiàn)同種異體骨在植骨融合率、植骨融合時(shí)間、椎間高度的恢復(fù)與維持均差于另兩組，且感染相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率較高；其植骨融合和重塑時(shí)間較長，較自體骨延遲 2～4 個(gè)月，這與同種異體骨缺乏成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞及生長因子，進(jìn)而導(dǎo)致血管化和自體骨組織爬行替代時(shí)間較長有關(guān)。

1889 年 Seen 首次利用牛 DBM 成功修復(fù)犬和人的骨缺損，但由于此后很多學(xué)者重復(fù)此實(shí)驗(yàn)時(shí)失敗率很高，故 DBM 的相關(guān)研究一直徘徊不前[9-11]。直至20 世紀(jì) 60 年代，Urist[21]發(fā)現(xiàn) DBM 植入動(dòng)物肌肉內(nèi)可以誘導(dǎo)骨形成，證實(shí)了 DBM 具有骨誘導(dǎo)作用。隨后 Urist[22]在兔骨中提純出具有誘導(dǎo)細(xì)胞分化作用的骨形態(tài)發(fā)生蛋白 (bone morphogenetic protein，BMP)，并進(jìn)一步提出 BMP 學(xué)說，即 BMP 是誘導(dǎo)成骨活性的關(guān)鍵因素。隨后的大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究也證實(shí)了 DBM 可修復(fù)新鮮骨折的缺損、骨不連以及腫瘤切除和人工關(guān)節(jié)翻修術(shù)造成的骨缺損[9-11,23-25]。目前，DBM 已廣泛地應(yīng)用于骨科、頜面外科和口腔科[9-11]。

骨組織中的礦物質(zhì)可限制 BMP 骨誘導(dǎo)作用的發(fā)揮，DBM 脫鈣解除了鈣鹽對 BMP 包繞，BMP 釋放和由間充質(zhì)細(xì)胞分泌的內(nèi)源性 BMP，共同在植骨區(qū)形成濃度梯度。外源性和內(nèi)源性的 BMP 與移植受區(qū)間充質(zhì)細(xì)胞之間的反應(yīng)，使得來源于骨膜纖維層、血管周圍及軟組織、具有多能、多向分化特點(diǎn)的誘導(dǎo)性骨祖細(xì)胞向成軟骨、成骨細(xì)胞方向轉(zhuǎn)化，從而誘導(dǎo)成骨。DBM 中除了 BMP 外，還有許多生長因子參與了成骨和破骨的過程，這些生長因子包括轉(zhuǎn)移生長因子 (TGF-β)、酸性成纖維細(xì)胞生長因子 (α-FGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子 (β-FGF)、胰島素類生長因子 (IGF-II)、血小板衍生生長因子(PDGF)、白介素等。此外，DBM 的膠原結(jié)構(gòu)同樣具有骨形成作用。DBM 本身的天然孔隙結(jié)構(gòu)有利于BMP 的緩釋，也有利于新生骨及其它組織長入，進(jìn)而促進(jìn)成骨。本研究中，DBM 組在臨床療效、植骨融合率、融合時(shí)間、椎間高度的恢復(fù)與維持同自體骨組無明顯差異，術(shù)后隨訪均未出現(xiàn)感染，也無滲出等異物的炎癥反應(yīng)。

由于 DBM 經(jīng)過多種化學(xué)試劑的處理，是異體骨骨移植替代材料中免疫原性最弱的一種。同時(shí) DBM又具有天然骨組成成分，可以作為許多生長因子的天然載體，具有良好的生物學(xué)特性、骨誘導(dǎo)及骨傳導(dǎo)活性，是一種比較理想的植物材料。應(yīng)用這種材料與局部的自體骨?；旌虾筮M(jìn)行腰椎椎間融合，臨床觀察療效滿意。本組研究結(jié)果提示應(yīng)用 DBM 材料可以有效促進(jìn)植骨融合，并能夠避免單純應(yīng)用自體骨或者同種異體骨所帶來的相關(guān)不足，是一種安全、有效地促進(jìn)腰椎椎間融合的方法，但由于本研究樣本量較小，隨訪時(shí)間較短，其結(jié)果仍有待于更多的基礎(chǔ)研究及大樣本臨床隨機(jī)對照研究的長期隨訪結(jié)果來進(jìn)一步證實(shí)。此外，研究認(rèn)為，目前任何一種植骨替代材料都無法獲得一個(gè)非常理想的植骨融合率，更無法像自體骨那樣兼具良好的生物相容性、骨傳導(dǎo)性及骨誘導(dǎo)性。

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