陳金泉 張世權(quán) 關(guān)弘 朱智祥 李偉 譚紀(jì)鋒

大塊骨溶解癥 (massive osteolysis，MO)[1]，又稱Gorham 病 (Gorham’s disease)[2]、Gorham-Stout 綜合征 (Gorham-Stout syndrome)[3]、消失骨病 (disappearing or vanishing bone disease)[4-5]、自發(fā)骨溶解癥 (idiopathic osteolysis)[6]、幽靈骨病 (phantom bone disease)[7]等，最早于 1838 年由 Jackson 率先報道[8]，于 1955 年由 Gorham和 Stout 整理相關(guān)個案資料對本病進行了系統(tǒng)描述[9]，Johnson 和 Mcclure[10]于 1958 年將本病正式命名為 MO，現(xiàn)多采用此名。MO 具有進行性骨溶解吸收的臨床特點，臨床上少見，全世界僅 200 余例[11]報道，目前關(guān)于其病因、診斷、治療等方面仍存較大爭議，尤其缺乏長期隨訪結(jié)果評估療效，且藥物治療后病灶骨溶解靜止并出現(xiàn)骨化者尚未見報告。我院 (深圳市第二人民醫(yī)院) 收治 1 例右脛腓骨遠端 MO 患者，其病情進展迅速、治療見效快、藥物治療后病灶靜止并骨化、術(shù)后 5 年隨訪無復(fù)發(fā)，現(xiàn)報告如下。

病例資料

患者，男，36 歲。2011 年 8 月 20 日因扭傷致右踝腫痛，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，行 X 線片檢查 (圖1a) 后診斷為“右脛骨撕脫性骨折”，予石膏固定、草藥外敷治療。因右外踝腫脹加重，伴夜間靜息痛、右踝關(guān)節(jié)活動受限，于 2011 年 10 月 28 日轉(zhuǎn)診至我院。查體：右外踝腫脹明顯，局部皮膚呈暗紅色，淺表靜脈無曲張，皮膚無破潰，皮溫增高，右小腿遠端廣泛腫脹，局部可觸及質(zhì)韌腫物，基底廣泛，移動度差，腫物局部有壓痛，無放射痛，右踝關(guān)節(jié)活動受限，右髖、右膝關(guān)節(jié)活動正常。實驗室檢查：WBC、ESR、中性粒細胞百分比、堿性磷酸酶、酸性磷酸酶等均正常，PPD 試驗陰性。X 線片檢查示右側(cè)脛腓骨遠端溶骨性病變，病灶范圍較前明顯擴大 (圖1b)。CT、MRI 檢查 (圖2) 均提示右脛腓骨遠端溶骨性破壞及周圍軟組織病變，右距骨、跟骨部分受累，考慮惡性腫瘤性病變所致。于 2011 年 10 月 31 日行右踝病灶穿刺活檢術(shù)，術(shù)后病理結(jié)果：考慮血管外皮瘤可能，與影像學(xué)診斷不完全一致，腫瘤組織太少，必要時重新活檢。遂于 2011 年11 月 7 日再次行右踝病灶穿刺活檢，術(shù)后病理示：成簇大小不等增生的血管，血管間可見增生的纖維母細胞及硬化的膠原，部分似毛細血管，血管內(nèi)皮細胞增生，少許呈乳頭狀伴有纖維素滲出；免疫組織化學(xué)檢測示：增生的血管內(nèi)皮 CD34、CD31、FVIII 陽性，小血管周圍見 SMA 陽性的血管周細胞，HMB45 陰性，Ki67＜3%，成簇增生的小血管向骨組織內(nèi)浸潤性生長，局部區(qū)域見少許破骨細胞 (圖3)。綜合臨床、影像及病理學(xué)資料診斷為“右脛腓骨遠端 MO”。明確診斷后，患者拒絕截肢，要求保肢治療。建議患者行唑來膦酸聯(lián)合鈣劑及維生素 D 方案控制病灶，由于缺乏 MO 相關(guān)藥物治療劑量及療程方面的研究，因此，經(jīng)患者知情同意后予靜脈滴注唑來膦酸抑制骨吸收治療，每次給藥 4 mg，給藥間隔時間為 28 天，同時每日口服 1 片碳酸鈣 D3 片 (含 600 mg 鈣、125 單位維生素D3)，直至病灶穩(wěn)定時，共應(yīng)用唑來膦酸治療 7 個周期。治療期間患者病灶局部靜息痛癥狀逐漸緩解，但負(fù)重活動仍痛性受限，及時復(fù)查血電解質(zhì)、腎功能等檢查，患者未出現(xiàn)發(fā)熱、鈣磷鎂水平過低、腎功能損害、眼部炎癥、頜骨壞死等不良反應(yīng)及并發(fā)癥。定期復(fù)查 X 線片，治療 1 個月時見溶骨性病變靜止 (圖1c)，3 個月時病灶范圍開始縮小并出現(xiàn)骨化，7 個月時病灶明顯縮小并骨化 (圖1d)。病灶穩(wěn)定后，為降低復(fù)發(fā)風(fēng)險及重建患肢功能，于 2012 年 7 月 9 日行右踝關(guān)節(jié)病灶廣泛切除踝關(guān)節(jié)融合術(shù)，術(shù)中見：右脛腓骨遠端溶骨性病灶已完全硬化，邊界清楚，剖面顏色呈暗紅、灰白混雜，質(zhì)硬。術(shù)后病理示：局部見纖維軟骨化生及骨化，脫鈣后見大量纖維組織增生、膠原化，少數(shù)小血管增生，考慮 MO 治療后改變可能；免疫組織化學(xué)檢測示：β-catenin (+)，SMA (+)，Ki67 約 1% (+)，S100 (-)，CD34 血管 (+)。病理診斷為MO 伴骨化。術(shù)后定期復(fù)查 X 線片，已隨訪 5 年余，右踝關(guān)節(jié)完全融合，病變無復(fù)發(fā) (圖1e)。

討 論

一、病因

目前關(guān)于 MO 的病因主要有以下觀點：(1) 血管組織異常增生；(2) 循環(huán)中 PDGF-BB 水平上升，通過相關(guān)信號通路促進淋巴管內(nèi)皮細胞增殖；(3) 淋巴管、血管畸形紊亂；(4) 外傷致無癥狀性錯構(gòu)瘤激活；(5) 局部缺氧和酸中毒引起酶水解；(6) 破骨細胞前體對體液因子的敏感性增加，促進破骨細胞形成及骨吸收，此外單核巨噬細胞也參與骨吸收，其中白細胞介素-6、白細胞介素-1 及腫瘤壞死因子等起重要作用；(7) 局部成骨細胞活動受抑制[5,12-13]。然而，盡管觀點眾多，但目前為止尚無一種理論能完全解釋疾病過程。

二、診斷

雖然目前 MO 病因未明，但包括報告病例在內(nèi)，不少案例在發(fā)病前有外傷史，提示外傷可能與 MO 起病有關(guān)聯(lián)，明確的外傷史對診斷 MO 具有一定的參考價值。

MO 可發(fā)生于任何年齡，以青少年為主，好發(fā)于骨盆、肩胛骨、脊柱等部位[14]，極少發(fā)生于脛腓骨遠端，部分案例的病程具有自限性，其臨床表現(xiàn)視發(fā)病部位不同而不同，最常表現(xiàn)為局部疼痛、腫脹及功能損害，或合并病理性骨折[15]，但無特異性。實驗室檢查主要為排除其它疾病，如感染、結(jié)核、甲狀旁腺機能亢進等。影像學(xué)檢查方面，X 線為主要檢查手段，可見大量骨質(zhì)溶解、消失，但無骨質(zhì)增生硬化及骨膜反應(yīng)，MO 初期的 X 線征象易與骨質(zhì)疏松所致骨量丟失相混淆，但隨著骨皮質(zhì)的溶解吸收，殘端變細，后期呈“筆尖樣”改變[16]，直至骨完全溶解消失，而本案例的 X 線表現(xiàn)為典型的“筆尖樣”改變，且這種溶解可延伸至直接關(guān)節(jié)以外，累及相鄰骨[17]。CT 可見局部骨質(zhì)破壞及軟組織影。MRI 檢查中，骨質(zhì)受累區(qū)域T1WI 呈低信號，T2WI 呈中、高信號[17-18]。CT 及 MRI 往往表現(xiàn)為惡性腫瘤征象，與臨床表現(xiàn)及病理不一致，易致誤診、漏診。本病例 CT 及 MRI 征象與文獻報道相符，且從本病例 MRI 增強圖像中可見病灶區(qū)域無明顯強化，提示病變局部血供并不豐富，因此 MRI 增強圖像可能有助于鑒別 MO 與血供豐富的惡性腫瘤。

MO 誤診率很高，需綜合臨床、影像及病理學(xué)資料作出診斷，其中病理學(xué)依據(jù)具有確診意義[19]。Heffez 等于1983 年提出 MO 的 8 條診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1) 活檢發(fā)現(xiàn)血管瘤樣組織存在；(2) 無細胞異型性；(3) 無或僅有輕微成骨反應(yīng)，無不良鈣化；(4) 有局部骨質(zhì)進行性溶解吸收的證據(jù)；(5) 非膨脹性、潰瘍性病變；(6) 無內(nèi)臟受累；(7)影像學(xué)呈骨溶解征象；(8) 無遺傳、代謝、腫瘤、免疫及感染病史[20]。鑒于近年有研究證實病灶內(nèi)脈管為淋巴管，而非血管[21-24]，因此診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)相應(yīng)作出調(diào)整。結(jié)合本病例，多次活檢及獲取足夠樣本量，有利于作出準(zhǔn)確的病理診斷，必要時可考慮 CT 引導(dǎo)下穿刺活檢或切開活檢。

MO 的鑒別診斷包括遺傳性多發(fā)骨溶解、腎病相關(guān)骨溶解、骨髓炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨內(nèi)惡性腫瘤所致骨溶解、甲狀旁腺機能亢進、嗜酸性肉芽腫以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病所致骨溶解, 如脊髓空洞癥和脊髓癆等[12]。

三、治療

由于病因未明及發(fā)病率極低，MO 尚無確切有效的治療方案，目前對于 MO 的治療原則是抑制骨吸收、預(yù)防和處理并發(fā)癥，主要的治療手段包括手術(shù)、放療及藥物治療[15]。手術(shù)主要用于病灶切除、功能重建及處理并發(fā)癥，對于骨溶解進程未得到控制的病例，不宜進行功能重建手術(shù)，否則易致內(nèi)固定失敗[17,25]。而放療多被提倡用于病灶部位無法手術(shù)、病灶多發(fā)以及術(shù)后復(fù)發(fā)的病例，根治性治療劑量推薦 40～45 Gy，而低劑量放療可用于術(shù)前輔助控制局部骨溶解[26]，盡管有研究對 44 例 MO 患者進行放療，平均隨訪 47.5 個月其病灶控制率達到 77.3%[27]，但放療可致骨壞死、肉瘤惡變、發(fā)育不良等嚴(yán)重并發(fā)癥，因而限制了放療的應(yīng)用。藥物治療用于抑制骨吸收、穩(wěn)定病灶，主要藥物包括二磷酸鹽、降鈣素、干擾素以及成骨營養(yǎng)素 (如鈣、磷、維生素 D) 等[5]。

目前主張綜合治療 MO，本病例在病灶切除聯(lián)合功能重建手術(shù)前先采用唑來膦酸、鈣劑及維生素 D 聯(lián)合方案抑制骨吸收治療，經(jīng)治后患者癥狀緩解，病灶局部骨溶解靜止并明顯骨化，提示該藥物方案不僅可抑制病灶骨吸收，還具有局部成骨的作用。其中二膦酸鹽的作用機制可能包括以下幾點：(1) 促進骨保護素的表達、降低巨噬細胞集落刺激因子的水平，從而抑制破骨細胞的生成；(2) 通過抑制甲羥戊酸生物合成途徑的關(guān)鍵酶－法呢基焦磷酸合酶 (farnesyl pyrophosphate synthase) 的活性影響破骨作用；(3) 二磷酸鹽的 AppCp 類型代謝物與細胞毒性有關(guān)，可促進破骨細胞凋亡；(4) 通過誘導(dǎo)糖皮質(zhì)激素的代謝以及依賴聯(lián)接蛋白 43 通道的開放發(fā)揮抗骨細胞及成骨細胞凋亡作用等[28]。鈣劑、維生素 D 則可為成骨活動提供原料。有文獻報道單獨應(yīng)用二磷酸鹽后臨床癥狀緩解[29]，而單獨應(yīng)用鈣劑和維生素 D 治療后病變靜止[15]，但兩者病灶均無骨化。因此，本病例采取的藥物治療方案可能是治療 MO 較理想的選擇，尤其是對于無需功能重建手術(shù)的患者。大量的臨床研究以明確藥物的有效治療劑量及療程將是必要的，而開展關(guān)于 MO 的多中心臨床研究將有助于進一步完善治療策略。

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