白瑾 趙威 劉燕娥 徐昕曄 徐維 祖凌云 徐順霖 高煒

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）患者多伴有自主神經(jīng)功能紊亂，表現(xiàn)為交感神經(jīng)活性增強、迷走神經(jīng)張力下降，易發(fā)生惡性心律失常、心力衰竭，甚至心源性死亡等風(fēng)險［1］。運動后心率恢復(fù)（heart rate recovery，HRR）為常用的評價心臟自主神經(jīng)功能的指標［2］，其異?？勺鳛樵u估心肌缺血嚴重程度的指標［3］，亦是心血管事件、心源性死亡的獨立預(yù)測因子［4-5］。心肺運動試驗（cardio pulmonary exercising testing，CPET）是評價冠心病患者心肺功能和運動耐量的客觀指標，是發(fā)現(xiàn)心肌缺血、評估介入治療效果的重要方法，對AMI患者預(yù)后具有預(yù)測價值［6］。

本研究將探討接受直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的急性 ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者心肌梗死恢復(fù)期運動后HRR與運動耐量的相關(guān)性，并進一步探討HRR對STEMI患者遠期預(yù)后的預(yù)測價值。

1 對象和方法

1.1 研究對象

連續(xù)入選于2011年7月1日至2014年12月31日因STEMI就診于北京大學(xué)第三醫(yī)院，接受直接PCI治療，符合入選標準且資料完整的患者。入選標準：（1）發(fā)病12 h內(nèi)就診的STEMI患者，診斷標準為：①缺血性胸痛持續(xù)≥30 min；②心電圖至少2個相鄰胸前導(dǎo)聯(lián)ST段抬高≥0.2 mV或下壁導(dǎo)聯(lián)ST段抬高≥0.1 mV；③血清心肌壞死標記物濃度升高且具有動態(tài)改變。以上3條均滿足或滿足①+②或②+③；（2）直接PCI治療成功，治療后即刻梗死相關(guān)血管（infarct-related artery，IRA）殘余狹窄＜20%， 血流達到TIMI Ⅲ級；（3）年齡40～70歲；（4）STEMI急性期心功能為Ⅰ～Ⅱ級（Killip分級），恢復(fù)期心功能Ⅰ級（NYHA分級）；（5）發(fā)病30 d內(nèi)接受CPET。排除標準：（1）伴有急性肺水腫、嚴重心律失常及心源性休克等嚴重并發(fā)癥；（2）合并其他系統(tǒng)嚴重疾?。ㄈ鐞盒阅[瘤，嚴重肝、腎原發(fā)疾病及慢性肺?。┱?。

1.2 觀察指標

收集患者的相關(guān)臨床資料，包括年齡、性別、身高、體重、冠心病危險因素、心肌梗死部位、發(fā)病距PCI時間、冠狀動脈病變情況、PCI后血運重建情況、就診時生命體征、血脂、超敏C反應(yīng)蛋白、急診就診后肌酸激酶同工酶（creatine kinase -MB，CK-MB）峰值、超敏肌鈣蛋白T（high sensitivetroponin T，hs-TnT）峰值、氨基末端B型腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、舒張早期二尖瓣血流速度/二尖瓣環(huán)舒張早期峰值速度（early transmitral flow velocity/early diastolic velocity of mitral annulus，E/Em）、左心房壓（left atrial pressure，LAP）、左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）等超聲心動圖參數(shù)、藥物治療情況等基線資料，并計算體重指數(shù)（body mass index ，BMI）。

1.3 心肺運動試驗

在患者發(fā)病并接受PCI治療后30 d內(nèi)完成心肺運動試驗檢查。本研究中使用美國麥加菲公司ULTIMA運動心肺診斷系統(tǒng)進行心肺運動試驗，采用改良Bruce分級平板運動方案［7］，進行癥狀限制運動試驗［8］，運動試驗終止后所有患者均在無負荷狀態(tài)下繼續(xù)觀察5 min。整個過程在心電監(jiān)護及專業(yè)醫(yī)師陪同下進行，連續(xù)記錄患者癥狀、心率、血壓、氣體代謝情況和心電圖。

心肺運動試驗測量指標：測定靜息心率、峰值心率（peak heart rate，HRpeak）、峰值攝氧量（peak oxygen uptake，VO2peak），并分別計算運動停止后1 min心率恢復(fù)（HRR1）［5］、氧脈搏、心率儲備。具體定義為：HRR1＝HRpeak-運動停止后1 min心率，單位：次；心率儲備=運動中HRpeak-靜息心率，單位：次/min；氧脈搏=峰值攝氧量/HRpeak，單位：ml/次。

1. 4 心血管終點事件定義

依據(jù)美國心臟病學(xué)會（ACC）/美國心臟協(xié)會（AHA）聯(lián)合美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）與心血管試驗標準數(shù)據(jù)收集計劃（SCTI）發(fā)布的臨床關(guān)鍵數(shù)據(jù)元素和心血管終點事件定義，具體包括：死亡、心肌梗死、卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、非計劃再次PCI、周圍血管介入治療、不穩(wěn)定型心絞痛和急性心力衰竭事件引起的住院［9］。

1. 5 統(tǒng)計學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。對計量資料進行正態(tài)性檢驗，正態(tài)分布數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差表示，均數(shù)比較采用獨立樣本t檢驗，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)（第1四分位數(shù)、第3四分位數(shù)）表示。單因素分析采用Peason相關(guān)性分析，多因素分析采用多重線性回歸分析。應(yīng)用Cox回歸模型評價多種變量與預(yù)后的關(guān)系，并繪制生存曲線。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

本研究共收集資料完整且符合入選標準的STEMI患者260例，平均年齡為（55.5±11.0）歲，其中男性231例（88.8%）（表1）。全部患者完成CPET，平均HRR1為（26.0±12.2）次?；颊呔鶠楦]性心律，心肌梗死急性期心功能分級為Ⅰ～Ⅱ級（Killip分級），恢復(fù)期心功能為Ⅰ級（NYHA分級），出院后在本院冠心病介入門診隨訪，均接受標準冠心病二級預(yù)防藥物治療。

2.1 HRR1與CPET參數(shù)的相關(guān)性

HRR1與 VO2peak（r=0.129，P＜0.001）、HRpeak（r=0.262， P＜0.001）、心率儲備（r=0.348， P＜0.001）呈正相關(guān)；與靜息心率（r=-0.192，P=0.002）呈負相關(guān)；HRR1與氧脈搏、缺血性ST段改變、CPET前靜息血壓、運動中峰值血壓、運動停止后1 min、2 min血壓均無相關(guān)性（P＞0.05）。

表1 260例STEMI患者臨床資料

入組患者中服用β阻滯藥者169例，HRR1為（27.08±12.59）次/min，未服用β阻滯藥者91例，HRR1為（24.04±11.07）次，兩者比較HRR1差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。其他藥物治療情況，如抗血小板藥、他汀類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥/血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥、鈣離子拮抗劑、硝酸酯類、利尿劑、曲美他嗪、降糖藥等，對HRR1的影響差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。

將患者性別、年齡、BMI、冠心病危險因素、心肌梗死部位、血脂、CK-MBmax、NT-proBNP、心肌梗死恢復(fù)期靜息心率、LAP、E/Em、LVEF、VO2peak、缺血性ST改變、藥物治療情況等作為自變量，以HRR1為因變量行多重線性回歸（逐步法），結(jié)果顯示VO2peak與HRR1呈正相關(guān)（P=0.008，表2）。

2.2 HRR1對STEMI患者遠期預(yù)后的預(yù)測價值

截至2017年12月31日，260例患者均完成長期隨訪，隨訪時間中位數(shù)55（42，72）個月。共發(fā)生心血管終點事件60例（23.1%）。在全部心血管終點事件中，未出現(xiàn)死亡事件；非計劃再次血運重建者11例（18.3%），其中PCI治療10例，冠狀動脈旁路移植術(shù)治療1例；非致死性心肌梗死者8例（13.3%），心力衰竭者2例（3.3%）；卒中5例（8.3 %）；因不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)作住院治療者45例（75.0%）。

進一步將患者分為HRR1非減低組（HRR1＞12次， 231例，88.8%）和HRR1減低組（HRR1≤12次，29例，11.2%）。HRR1非減低組在隨訪時間內(nèi)發(fā)生心血管終點事件16例，而HRR1減低組發(fā)生心血管終點事件44例。以Cox比例風(fēng)險模型分析確定 HRR1減低（P＜0.001）、早發(fā)冠心病家族史（P＜0.001）及 NT-proBNP（P=0.029）這三個變量與STEMI患者發(fā)生心血管終點事件有顯著相關(guān)性；將上述三個指標納入Cox多因素回歸分析，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（表3）。其中HRR1減低組患者發(fā)生心血管終點事件的風(fēng)險升高，其平均效果為2.671，即在其他因子水平固定的情況下，在任何一個時間點上HRR1≤12次患者發(fā)生心血管終點事件的風(fēng)險是HRR1＞12次患者的2.671倍（圖1）。

3 討論

目前臨床上常用的評估自主神經(jīng)功能的指標包括心率、心率變異性、HRR、心率減速力等。其中，HRR可在運動負荷狀態(tài)下評估自主神經(jīng)功能，并且運動方式、時間及負荷具有極強的可控性，因此，本研究中選用HRR作為研究指標。Framingham研究［10］將HRR定義為平板運動試驗結(jié)束后，分別記錄運動終止后1 min、2 min、3 min及4 min時心率與運動中HRpeak的差值HRRT（T表示運動終止后時間，不同時間點的心率恢復(fù)表示為HRR1、HRR2、HRR3、HRR4），即為運動后各時段的HRR值。HRR1主要反映迷走神經(jīng)張力，為臨床上常用的評估心臟自主神經(jīng)功能的指標。Mishra等［11］研究發(fā)現(xiàn)AMI患者中HRR1減低者占37.4%，而在本研究中HRR1減低者比例為11.2%，低于國外的相關(guān)研究報道，推測可能與入選患者均為在STEMI發(fā)病較早期即接受直接PCI治療，成功開通梗死相關(guān)血管，心肌壞死面積相對較小，自主神經(jīng)功能紊亂及時被糾正有關(guān)。前期的研究結(jié)果亦顯示，完全血運重建有助于改善急性心肌梗死患者自主神經(jīng)功能［8］。

表3 多變量Cox回歸模型

圖1 根據(jù)Cox模型所估計的HRR1非減低組（group1）與減低組（group2）的累積生存率曲線

3.1 HRR與STEMI患者運動耐量的相關(guān)性

運動耐量是全因死亡率的強有力的預(yù)測因子，這種預(yù)測價值不受研究人群的限制，在健康人群及合并慢性疾病人群中均存在［12］。通常應(yīng)用最大攝氧量（maximal oxygen uptake，VO2max）或 VO2peak評價機體有氧運動能力。

既往研究曾在健康受試者［13］、合并2型糖尿病的冠心病患者［14］以及心力衰竭患者［15］等人群中觀察到HRR與運動耐量的相關(guān)性，但未見心肌梗死人群中的相關(guān)報道。在本研究均為直接PCI的STEMI患者，經(jīng)Pearson相關(guān)分析及多重線性回歸均顯示HRR1與VO2peak呈獨立正相關(guān)，進一步證明了自主神經(jīng)功能與運動耐量的相關(guān)性。

HRR1異常作為心臟自主神經(jīng)功能紊亂的重要標志，其導(dǎo)致心肺功能儲備和運動耐量下降的可能機制如下：（1）交感神經(jīng)張力增強，兒茶酚胺釋放增加，冠狀動脈阻力增加，冠狀動脈血流減少，影響運動時心肌細胞氧供，運動耐力下降；（2）AMI后自主神經(jīng)功能紊亂，心率儲備功能受損，影響心輸出量，導(dǎo)致心臟適應(yīng)代謝需要的氧供能力下降，從而使運動耐力下降；（3）心臟自主神經(jīng)功能受損，可能引起氣道高反應(yīng)，肺血管收縮，導(dǎo)致缺氧，影響最大攝氧量［14］。

HRR1作為一項簡單實用的指標，將其納入心肺功能評定常規(guī)檢測項目，利于心臟康復(fù)醫(yī)師結(jié)合運動試驗多項參數(shù)為心肌梗死患者的心臟康復(fù)提供更個體化、更合理化的指導(dǎo)及康復(fù)療效評估。

3.2 HRR可預(yù)測STEMI患者遠期預(yù)后

運動后HRR異常不僅反映患者自主神經(jīng)功能的異常，同時在多項研究中也證實HRR是一個在高危人群、甚至是健康人群中有力的獨立預(yù)后指標［5，16-17］。在對未行PCI治療的AMI患者研究中顯示，HRR1減低（HRR1≤12次）是AMI遠期死亡風(fēng)險的重要預(yù)測指標［18］。但在接受PCI治療的STEMI患者人群中，HRR對患者遠期心臟終點事件的預(yù)測價值如何，尚不清楚。本研究結(jié)果顯示：在接受直接PCI的STEMI患者心肌梗死恢復(fù)期，HRR1減低（HRR1≤12次）與其發(fā)生心血管終點事件的風(fēng)險有顯著相關(guān)性，HRR1≤12次的STEMI患者發(fā)生心血管終點事件的風(fēng)險是HRR1＞12次者的2.671倍，進一步提示對急性心肌梗死后患者行相關(guān)測試的重要意義。

目前，研究顯示積極的藥物治療及運動功能訓(xùn)練可以改善HRR，提高運動耐量［19］。故對STEMI患者在冠狀動脈血運重建后還應(yīng)加強藥物治療、運動訓(xùn)練等干預(yù)手段，積極改善患者自主神經(jīng)功能，以進一步改善遠期預(yù)后。

本研究樣本量相對較少，不可避免地存在一定程度的選擇偏倚。此外，研究人群均為在STEMI患者早期接受直接PCI治療且成功再灌注的患者，無嚴重心功能不全及并發(fā)癥，預(yù)后相對較好。在今后的研究中將進一步擴大樣本量，延長隨訪時間，并探討HRR的臨床干預(yù)手段。

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