馬蘭蘭，湯展宏，胡軍濤

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，南寧530021)

人體正常核心溫度在35.6～37.8 ℃，低溫治療根據(jù)溫度不同分成輕度低溫(33～36 ℃)、中低溫(28～32 ℃)、深低溫(10～28 ℃)、超深低溫(5～10 ℃)、極深低溫(0～5 ℃)。臨床所謂的亞低溫就是指28～36 ℃的低溫。體溫每降低1 ℃，基礎(chǔ)代謝會(huì)隨之減少13%，凝血酶原時(shí)間(PT)和部分凝血活酶時(shí)間(PTT)可延長(zhǎng)5.0%～7.5%，因此亞低溫能使許多顱腦疾病的患者獲益[1]。凝血與抗凝的動(dòng)態(tài)均衡有助于防止血液丟失和保持血液流動(dòng)狀態(tài)。當(dāng)PT延長(zhǎng)大于18 s，激活的部分凝血活酶時(shí)間(APTT)大于60 s，即可發(fā)生凝血功能障礙[2]。凝血功能障礙是臨床常見疾病，常作為其他疾病的并發(fā)疾病出現(xiàn)，入院時(shí)并發(fā)凝血功能障礙者的病死率高達(dá)25%～40%[3]。目前亞低溫對(duì)凝血功能的影響還存在爭(zhēng)議，亞低溫一方面可以加重凝血功能障礙，另一方面可以改善凝血功能障礙?，F(xiàn)將最新相關(guān)文獻(xiàn)綜述如下。

1 亞低溫通過影響生理凝血過程對(duì)凝血功能產(chǎn)生影響

1.1 亞低溫改善凝血功能 亞低溫治療凝血障礙主要通過改變凝血過程中的某些環(huán)節(jié)。Johansen等[4]研究表明，亞低溫可通過改變治療前后血凝塊強(qiáng)度來(lái)改善膿毒癥患者凝血功能狀態(tài)。亞低溫中凝血因子異常會(huì)加重凝血障礙，反之，凝血因子的添加也可用于亞低溫治療凝血病。體外研究顯示，纖維蛋白原濃縮物或因子ⅩⅢ和纖維蛋白原濃縮物的組合可以逆轉(zhuǎn)亞低溫過程中血液稀釋誘導(dǎo)的凝血病，纖維蛋白原在33 ℃亞低溫下改善了體外血液稀釋誘導(dǎo)的凝血病，因子ⅩⅢ和纖維蛋白原濃縮物僅在晶體稀釋后對(duì)血液稀釋性凝血病有額外作用[5]。亞低溫也會(huì)對(duì)纖溶系統(tǒng)產(chǎn)生影響。研究顯示，亞低溫能改善顱腦創(chuàng)傷后患者的高凝血狀態(tài)，降低顱內(nèi)壓，不會(huì)增加患者纖溶亢進(jìn)風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)腦保護(hù)有確切作用[6]。此外，Lee等[7]實(shí)驗(yàn)表明，亞低溫能夠增加組織纖溶酶原激活物(tPA)表達(dá)并降低手術(shù)后腹內(nèi)粘連，30 min的冷鹽水輸注是減少術(shù)后腹內(nèi)粘連形成的最佳持續(xù)時(shí)間，黏附形成的減少可能部分歸因于tPA水平的增加?？傊?，亞低溫可通過改變凝血過程的許多環(huán)節(jié)改善凝血障礙，此外，還應(yīng)注意亞低溫治療的運(yùn)用時(shí)機(jī)和治療時(shí)間窗。

1.2 亞低溫加重凝血功能障礙 亞低溫可通過血小板顆粒對(duì)凝血功能產(chǎn)生影響，其機(jī)制主要通過抑制血小板表面膜糖蛋白的表達(dá)而引起血小板黏附及聚集功能下降。糖蛋白G即凝血酶致敏蛋白，是血小板α顆粒中最豐富的特有蛋白質(zhì)，絕對(duì)依賴血小板活化[8]。過低的亞低溫下血小板表面抗原表達(dá)下調(diào)，活化受抑制，黏附和聚集減少，出血時(shí)間延長(zhǎng)。亞低溫促進(jìn)凝血障礙，伴有血小板功能障礙，低于35 ℃時(shí)發(fā)生血小板減少，低于33 ℃可能會(huì)改變動(dòng)力學(xué)的凝血級(jí)聯(lián)和合成，多重凝血PT和PTT也隨著時(shí)間延長(zhǎng)而增加；若體溫過低，亞低溫則對(duì)整個(gè)凝血級(jí)聯(lián)有影響[9]。亞低溫可通過凝血因子對(duì)凝血功能產(chǎn)生影響，體溫低于29 ℃可產(chǎn)生凝血功能障礙，這與低溫抑制活化凝血因子的酶活性有關(guān)。體溫低于33 ℃可出現(xiàn)有明顯凝血因子缺乏狀態(tài)的凝血病。目前研究最多的凝血因子為FⅦa。體外血液稀釋、亞低溫和rFⅦa對(duì)人血液凝固影響的實(shí)驗(yàn)顯示，亞低溫對(duì)凝血酶產(chǎn)生影響，能顯著影響PT和APTT，rFⅦa對(duì)凝血的影響呈溫度和稀釋度依賴性[10]。亞低溫發(fā)揮抗凝血作用，這可能對(duì)微血栓形成具有抑制作用，緩慢復(fù)溫對(duì)凝血無(wú)明顯不良影響，一定程度上能緩解凝血障礙[11]。

2 亞低溫通過影響代謝產(chǎn)物對(duì)凝血功能產(chǎn)生影響

2.1 亞低溫通過影響代謝產(chǎn)物改善凝血功能 亞低溫通過降低腦組織耗氧量減少乳酸堆積、減輕腦水腫、抑制內(nèi)源性產(chǎn)物的生成和釋放、減輕鈣離子內(nèi)流，從而抑制腦組織損傷后的高凝狀態(tài)，改善凝血狀態(tài)。短期亞低溫可能通過減少氧消耗和代謝，保護(hù)線粒體和器官功能，使低血壓患者復(fù)蘇，從而使失血性休克患者獲益。亞低溫還可降低糖酵解過程，對(duì)大鼠血栓栓塞性中風(fēng)模型應(yīng)用rt-PA后，亞低溫(33 ℃)可提供神經(jīng)保護(hù)作用，降低血栓栓塞性腦缺血過程中的高度糖酵解[12]。近年來(lái)亞低溫通過代謝產(chǎn)物對(duì)凝血影響研究日益增多，不同物質(zhì)通過不同途徑產(chǎn)生影響的機(jī)制有待進(jìn)一步探討。

2.2 亞低溫通過影響代謝產(chǎn)物加重凝血功能障礙 研究顯示，低溫本身可以使血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放更多的強(qiáng)力血管擴(kuò)張劑一氧化碳(CO)，CO能夠抑制體內(nèi)血小板的堆積，增加纖維蛋白的溶解，導(dǎo)致抗血栓功能減弱[13]。心臟驟停后經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療患者采用亞低溫治療后，治療性亞低溫、支架血栓形成和肥大細(xì)胞激活相關(guān)綜合征三者相互影響[14]，支架血栓形成率增高[15]，急性血栓綜合征通過激活位于肥大細(xì)胞和血小板表面的高親和力和低親和力的IgE受體[16]，加重凝血障礙。

亞低溫一方面可通過代謝產(chǎn)物改善凝血障礙，另一方面會(huì)加重凝血障礙，這可能與主客觀基礎(chǔ)條件不同有關(guān)。

3 亞低溫對(duì)凝血過程中血塊硬度和血容量、血液黏滯度變化的影響

3.1 亞低溫在凝血過程中對(duì)血塊硬度的影響 亞低溫治療凝血障礙疾病時(shí)，血凝塊強(qiáng)度可能降低、增加或不變。研究顯示，血凝塊強(qiáng)度過高和凝血功能低下的膿毒癥患者在用亞低溫(32～34 ℃)治療后凝血功能有所改善[17]。Park等[18]觀察亞低溫對(duì)失血性休克大鼠凝血功能的影響，將大鼠隨機(jī)分為正常體溫的對(duì)照組、亞低溫組(33～34 ℃)、亞低溫失血性休克組、常溫失血性休克組，結(jié)果顯示，單獨(dú)暴露于亞低溫的大鼠在凝血能力方面沒有差異；亞低溫失血性休克組最大血塊硬度隨著實(shí)驗(yàn)的進(jìn)行而下降，亞低溫能夠延長(zhǎng)凝血，但不同溫度下的生存率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Kander等[19]研究發(fā)現(xiàn)，體外亞低溫(30、33、35 ℃)的心臟驟停患者最大血塊硬度在不同亞低溫下保持不變。亞低溫對(duì)血塊硬度的影響存在差異，可能與病況區(qū)別、亞低溫控制范圍不同、指標(biāo)監(jiān)測(cè)時(shí)間差異等因素有關(guān)，其具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

3.2 亞低溫對(duì)凝血過程中血液黏度變化的影響 溫度對(duì)血液黏度的影響比較復(fù)雜。Kovacs等[20]將血液樣品在4、22、37 ℃下儲(chǔ)存，在37 ℃下3 h后，全血黏度顯著降低。在模擬循環(huán)中流體黏度的實(shí)驗(yàn)中，30～42 ℃的溫度范圍內(nèi)血液黏度范圍為29%～42%。研究顯示，溫度從37 ℃變?yōu)?7 ℃時(shí)，隨著血流量從2 L/min到4 L/min，對(duì)血液黏度估計(jì)值的影響越來(lái)越大[21]。目前國(guó)內(nèi)外在溫度對(duì)血液黏度影響方面的研究不多，首先在于體外模擬生理凝血客觀難度，其次在于外部環(huán)境影響指標(biāo)的檢測(cè)。

3.3 亞低溫對(duì)凝血過程中血容量變化的影響 目前研究亞低溫對(duì)凝血障礙患者血容量輸注需求變化影響的研究較多。Shah等[22]在一項(xiàng)全國(guó)性分析中發(fā)現(xiàn)，治療性亞低溫對(duì)凝血功能障礙患者出血事件和血液制品輸入量會(huì)增加，但在醫(yī)院病死率方面沒有差異。此外，許多藥物可以影響亞低溫下輸血量，低于36 ℃的亞低溫對(duì)接受非體外循環(huán)冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)患者接受氯吡格雷治療的輸血需求會(huì)增加[23]。

綜上，在運(yùn)用亞低溫治療凝血障礙的同時(shí)，應(yīng)注意多方面因素對(duì)血液系統(tǒng)的綜合影響，以達(dá)到最佳療效。

4 亞低溫通過免疫炎癥通路對(duì)凝血功能產(chǎn)生影響

研究顯示，亞低溫能調(diào)節(jié)內(nèi)毒素誘導(dǎo)的急性肺損傷大鼠肺組織通路蛋白的表達(dá)，減輕炎癥反應(yīng)；下調(diào)脂多糖誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞TLR4 mRNA及TLR4蛋白的表達(dá)，從而促進(jìn)炎癥平衡。此外，固有免疫、炎癥反應(yīng)、凝血反應(yīng)三者之間聯(lián)系緊密[24]，機(jī)體受創(chuàng)后，血管內(nèi)細(xì)胞發(fā)生的免疫反應(yīng)會(huì)觸發(fā)特異性凝血通路[25]，炎癥應(yīng)答下的組織因子會(huì)啟動(dòng)外源性凝血途徑[26]，入血的組織因子廣泛激活外源性凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，使機(jī)體從高凝繼發(fā)低凝性凝血功能障礙[27]。此外，凝血系統(tǒng)也會(huì)反作用于炎癥。一項(xiàng)最新研究顯示，血小板能協(xié)調(diào)適應(yīng)性免疫反應(yīng)，從而對(duì)免疫功能產(chǎn)生影響[28]。

5 小結(jié)

亞低溫對(duì)凝血功能的影響是多層面多機(jī)制的，既能夠改善凝血功能障礙，也可以導(dǎo)致凝血功能紊亂。亞低溫對(duì)凝血功能的影響不僅涉及凝血系統(tǒng)，還涉及纖溶系統(tǒng)，并可以減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)。不同程度的亞低溫對(duì)不同基礎(chǔ)狀態(tài)下的不同疾病產(chǎn)生不同影響，可能與不同患者對(duì)亞低溫的敏感程度與適應(yīng)能力等許多方面有關(guān)[29]。此外，亞低溫在治療凝血障礙的同時(shí)應(yīng)注意到潛在并發(fā)癥的發(fā)生，嚴(yán)格掌控亞低溫治療深度、持續(xù)時(shí)間和有效保護(hù)的時(shí)間治療窗[30]。