肖華，郭麗君

(湖北中醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校，湖北荊州434000)

過(guò)敏性鼻結(jié)膜炎(ARC)是臨床上對(duì)過(guò)敏性結(jié)膜炎(AC)伴發(fā)過(guò)敏性鼻炎(AR)的統(tǒng)稱。ARC是眼部和鼻部頻繁接觸外界過(guò)敏原后發(fā)生的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)性疾病。變應(yīng)原特異性免疫治療(ASIT)是目前惟一有可能改變過(guò)敏性疾病自然進(jìn)程的對(duì)因療法[2]，其主要的給藥途徑有皮下注射和舌下含服。相比皮下注射，舌下特異性免疫療法(SLIT)被認(rèn)為是一種更為安全的治療方法。世界變態(tài)反應(yīng)組織(WAO)[2]已推薦將SLIT作為過(guò)敏性疾病早期的初始治療手段，而不需要以藥物治療失敗為前提。雖然國(guó)內(nèi)外大量文獻(xiàn)報(bào)道了SLIT對(duì)AR的療效與安全性，但關(guān)于SLIT治療ARC的資料相對(duì)少見(jiàn)。2013年3月～2016年3月，我們對(duì)塵螨過(guò)敏的ARC患者采用舌下含服變應(yīng)原疫苗粉塵螨滴劑進(jìn)行脫敏治療，觀察其臨床療效與安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇同期我院收治的塵螨過(guò)敏的ARC患者117例，其中男65例、女52例，年齡5～52(28.93±12.35)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合AR診斷和治療指南[3]與劉祖國(guó)等[4]關(guān)于AC的診治標(biāo)準(zhǔn)；行皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)，塵螨點(diǎn)刺[粉塵螨和(或)屋塵螨]呈陽(yáng)性，且結(jié)果為“++”及以上，合并或不合并其他過(guò)敏原；AC以常年性AC為主，合并或不合并其他AC；ARC病史≥1年；均愿意接受2年的SLIT治療且簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：有過(guò)敏性休克病史；中重度持續(xù)性/未控制的哮喘；4周內(nèi)接受過(guò)其他藥物的臨床試驗(yàn)；依從性差。將患者隨機(jī)分為觀察組57例和對(duì)照組60例，兩組性別、年齡等臨床資料具有可比性。

1.2 治療方法 對(duì)照組根據(jù)AC和AR癥狀的嚴(yán)重程度，以逐步分級(jí)的方式使用抗過(guò)敏藥物來(lái)緩解癥狀[5]。起始使用口服抗組胺藥或(和)眼部抗組胺藥；如癥狀未緩解，則使用鼻內(nèi)糖皮質(zhì)激素；如癥狀仍未緩解，則使用口服糖皮質(zhì)激素。觀察組采用SLIT方法，給予舌下含服粉塵螨滴劑+抗過(guò)敏藥物聯(lián)合治療。粉塵螨滴劑(浙江我武生物科技股份有限公司)的使用分為劑量遞增期和維持期兩個(gè)階段：在治療第1～3周分別使用粉塵螨滴劑1～3號(hào)(蛋白濃度分別為1、10、100 μg/mL，每周7 d分別服用1、2、3、4、6、8、10滴)；<14歲患者使用4號(hào)進(jìn)行維持治療2年(蛋白濃度為333 μg/mL，3滴/d)，≥14歲患者使用4號(hào)2周之后，用5號(hào)進(jìn)行維持治療2年(蛋白濃度為1 mg/mL，2滴/d)。<14歲患者治療2年期間到達(dá)14歲者，按說(shuō)明書(shū)由4號(hào)維持改為5號(hào)維持治療。具體用藥方法：患者自行或在家長(zhǎng)協(xié)助下將粉塵螨滴劑滴于舌下，含服1～3 min后吞咽，服藥后15 min內(nèi)禁飲食，每天在固定時(shí)間用藥。在SLIT治療的同時(shí)，根據(jù)AC和AR癥狀的嚴(yán)重程度，允許患者以逐步分級(jí)的方式使用抗過(guò)敏藥物來(lái)緩解癥狀。

1.3 觀察指標(biāo) 于治療前及治療3、12、24個(gè)月時(shí)進(jìn)行以下評(píng)分：①ARC總癥狀評(píng)分(RTSS)[6]：包含噴嚏、鼻涕、鼻塞、鼻癢、眼癢、流淚6個(gè)癥狀，每個(gè)癥狀的分值為0～3分。0分為無(wú)癥狀；1分為輕微的癥狀(癥狀明顯存在但幾乎沒(méi)有意識(shí)到，容易忍受)；2分為中度癥狀(明確意識(shí)到有癥狀存在，但還能忍受)；3分為嚴(yán)重癥狀[癥狀很難忍受和(或)嚴(yán)重影響日常生活和睡眠]。各癥狀評(píng)分相加可獲得RTSS。②緩解藥物評(píng)分(RMS)[5]：根據(jù)上述提到的抗過(guò)敏藥物用藥方式進(jìn)行評(píng)分。0分為沒(méi)有使用藥物，1分為使用抗組胺藥物，2分為使用鼻內(nèi)激素，3分為使用口服激素。③視覺(jué)模擬量表評(píng)分(VAS)：制作0～10 cm刻度的卡尺，以0 cm為無(wú)癥狀，10 cm為極度痛苦，讓患者自我評(píng)估癥狀嚴(yán)重程度所對(duì)應(yīng)的數(shù)值。④鼻結(jié)膜炎生存質(zhì)量量表(RQLQ)評(píng)分[7]：RQLQ共有28個(gè)問(wèn)題組成，含7個(gè)維度，即鼻部癥狀、眼部癥狀、非鼻眼部癥狀(工作效率下降、注意力難集中、精力不足等)、行為問(wèn)題(需揉鼻或眼、需反復(fù)洗鼻等)、睡眠、日?；顒?dòng)、情緒(沮喪感、煩躁、易激惹等)。每個(gè)問(wèn)題的分值為0～6分，得分越高表示生活質(zhì)量受影響越嚴(yán)重。⑤安全性評(píng)估：記錄兩組治療期間出現(xiàn)的局部與全身性不良反應(yīng)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)(25分位數(shù)；75分位數(shù))[M(P25，P75)]表示，組內(nèi)比較采用多個(gè)相關(guān)樣本的Firedman非參數(shù)檢驗(yàn)，其中組內(nèi)兩兩比較采用q檢驗(yàn)，兩組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后RTSS、RMS、VAS、RQLQ評(píng)分比較 見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后RTSS、RMS、VAS、RQLQ評(píng)分比較[分，M(P25,P75)]

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后同時(shí)點(diǎn)比較，△P<0.05。

2.2 兩組不良反應(yīng)比較 治療過(guò)程中，觀察組9例出現(xiàn)不良反應(yīng)，包括舌下局部腫脹和瘙癢感、局部皮疹、腹瀉、胃部不適、過(guò)敏癥狀加重，其中3例因?qū)Ψ蹓m螨滴劑的濃度不耐受而導(dǎo)致過(guò)敏癥狀加重退出治療，其他不良反應(yīng)在調(diào)整SLIT治療劑量的同時(shí)加用氯雷他定后，癥狀消失。對(duì)照組4例出現(xiàn)胃部不適、頭暈的不良反應(yīng)，未給予特殊處理，1周后不良反應(yīng)消失。

3 討論

ARC屬于Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)性疾病，其主要臨床表現(xiàn)為打噴嚏、流鼻涕、鼻塞、鼻癢、眼癢、流淚等。ARC可以發(fā)生在任何年齡段，但其患病率的差異非常大，6～7歲的患病率為0.8%～14.9%，13～14歲的患病率為1.4%～39.7%[1]。ARC是發(fā)生哮喘的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究顯示，在不患有ARC的情況下，哮喘的發(fā)病率為1.7%；而ARC患者哮喘的發(fā)病率為10.7%[8]。針對(duì)變態(tài)反應(yīng)性疾病的嚴(yán)重危害，WHO在1998年提出了綜合性的防治策略，即避免接觸過(guò)敏原、藥物治療、免疫治療及患者教育[9]。目前，單純的抗過(guò)敏藥物治療并不能改變過(guò)敏性疾病的自然進(jìn)程，絕大多數(shù)患者需要長(zhǎng)期反復(fù)使用。而免疫治療是一種對(duì)因療法，它的作用機(jī)制是低劑量的抗原(過(guò)敏原)在經(jīng)過(guò)抗原遞層細(xì)胞處理后，會(huì)誘導(dǎo)T輔助細(xì)胞分化，從而促使Th1/Th2細(xì)胞因子的平衡[10]。SLIT是免疫治療中比較新穎的給藥方式，由于其給藥的便捷性及安全性等，是WHO提倡的新療法，目前已在歐洲國(guó)家廣泛使用。

近年來(lái)，國(guó)外對(duì)ARC的免疫治療進(jìn)行了大量研究。有SLIT治療ARC的薈萃分析共納入了5項(xiàng)研究，結(jié)果顯示SLIT治療可顯著改善患者的RTSS和RMS[5]。最近還有一項(xiàng)薈萃分析納入了28個(gè)試驗(yàn)，共10 206例患者，發(fā)現(xiàn)SLIT治療可顯著降低ARC患者緩解藥物的使用，尤其是抗組胺藥和鼻用激素，并明顯改善臨床癥狀[11]。國(guó)內(nèi)SLIT的發(fā)展相對(duì)較晚，但也有大量研究證實(shí)了SLIT可顯著改善AR、AS的臨床癥狀及用藥情況，還具有明顯的長(zhǎng)期療效[10，13，14]。劉紅梅等[15]對(duì)400例各類型AC患者進(jìn)行了粉塵螨滴劑長(zhǎng)達(dá)2年的SLIT治療，證實(shí)SLIT可有效治療常年AC。黃良錦等[16]報(bào)道，粉塵螨滴劑對(duì)AC具有良好的安全性。但國(guó)內(nèi)應(yīng)用SLIT治療ARC的報(bào)道目前仍少見(jiàn)。

本研究結(jié)果顯示，采用SLIT聯(lián)合抗過(guò)敏藥物治療ARC患者，治療12個(gè)月時(shí)，ARC患者的RTSS、RMS、VAS、RQLQ評(píng)分降低；治療24個(gè)月時(shí)，療效持續(xù)改善并得到了進(jìn)一步鞏固，基本停止了使用緩解藥物。表明SLIT聯(lián)合抗過(guò)敏藥物治療ARC患者可顯著改善患者的臨床癥狀，減少抗過(guò)敏藥物用量，減輕患者痛苦，改善其生活質(zhì)量。而對(duì)照組在治療24個(gè)月時(shí)，RTSS、VAS下降，但RMS、RQLQ評(píng)分并無(wú)明顯改善，觀察組的RTSS、RMS、VAS、RQLQ評(píng)分低于對(duì)照組。表明粉塵螨滴劑SLIT聯(lián)合抗過(guò)敏藥物治療ARC患者對(duì)癥狀、生活質(zhì)量、抗過(guò)敏藥物的使用等方面的改善顯著優(yōu)于單純使用抗過(guò)敏藥物治療。對(duì)過(guò)敏性疾病進(jìn)行單純藥物治療時(shí)，緩解藥物往往需要長(zhǎng)期反復(fù)使用，對(duì)癥狀或生活質(zhì)量的改善并不顯著。

一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明，經(jīng)過(guò)8～16周的SLIT治療，治療組RMS較對(duì)照組降低43%，且癥狀改善優(yōu)于對(duì)照組，治療組的不良反應(yīng)為局部反應(yīng)，其總體發(fā)生率與對(duì)照組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[12]。本研究結(jié)果顯示，觀察組的不良反應(yīng)大多為局部反應(yīng)，如舌下局部腫脹、口腔局部瘙癢、局部蕁麻疹等；此外，過(guò)敏癥狀加重也比較常見(jiàn)。在治療期間未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，充分顯示了SLIT治療ARC的安全性。

綜上所述，ARC患者采用SLIT治療可顯著改善過(guò)敏癥狀，減少抗過(guò)敏藥物用量，減輕患者痛苦，改善其生活質(zhì)量，優(yōu)于單純抗過(guò)敏藥物治療，且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。由于本研究并不是采取雙盲試驗(yàn)，缺乏一定的嚴(yán)謹(jǐn)性，對(duì)觀察結(jié)果可能會(huì)造成一定的影響，SLIT對(duì)ARC的療效及安全性有待更多研究支持。