惠汝太,宋 雷

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院/國家心血管病中心/國家心血管病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100037)

精準(zhǔn)醫(yī)療，無論是愛還是恨，其為醫(yī)學(xué)發(fā)展的必由之路。醫(yī)學(xué)已從直覺醫(yī)學(xué)時(shí)代，走過循證醫(yī)學(xué)時(shí)代，目前正在跨入精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代(也稱數(shù)據(jù)醫(yī)療時(shí)代)，這是不以意志為轉(zhuǎn)移的發(fā)展規(guī)律。掌握精準(zhǔn)醫(yī)療的真諦，是在未來競(jìng)爭(zhēng)中立于不敗之地的可靠保證。

精準(zhǔn)醫(yī)療雖不是解決所有醫(yī)學(xué)問題的鑰匙，但也不是遙不可及的美好向往。目前心血管精準(zhǔn)醫(yī)療主要集中在3個(gè)方面：(1)單基因心血管病的基因診斷、精準(zhǔn)預(yù)防與精準(zhǔn)醫(yī)療；(2)基因組藥物學(xué)指導(dǎo)的用藥，減少副作用，提高療效；(3)多基因心血管病的遺傳風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)。

1 心血管病為何需要實(shí)踐精準(zhǔn)醫(yī)療？

醫(yī)療差錯(cuò)呼喚精準(zhǔn)醫(yī)療。根據(jù)美國醫(yī)學(xué)研究所(Institute of Medicine，IOM)的報(bào)告，30%～50%的醫(yī)療健保預(yù)算消耗在無效的治療上，每年因此損失醫(yī)療費(fèi)用7 350～9 800億美元。醫(yī)療不精準(zhǔn)引起的醫(yī)療失誤導(dǎo)致的死亡，數(shù)字更驚人。據(jù)IOM估計(jì)，1999年每年醫(yī)療失誤導(dǎo)致98 000例患者死亡。HealthGrades健康質(zhì)量公司估計(jì)，2000-2002年每年醫(yī)療失誤導(dǎo)致195 000人死亡。中國紅十字會(huì)統(tǒng)計(jì)，每年中國內(nèi)地醫(yī)療損傷事故造成約40萬人非正常死亡，是車禍死亡人數(shù)的4倍。77.3%醫(yī)療失誤是醫(yī)務(wù)人員的無心過錯(cuò)[1-3]。因此，精準(zhǔn)醫(yī)療勢(shì)在必行。

現(xiàn)代心血管病治療不僅僅是冠脈支架，也不僅僅是冠脈架橋。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，心血管疾病需要精準(zhǔn)醫(yī)療。心血管疾病危險(xiǎn)因素、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、預(yù)后轉(zhuǎn)歸極其復(fù)雜，每個(gè)人都有自己獨(dú)特的基因檔案、不同的生活習(xí)慣、不同的環(huán)境暴露，不可能千人一張?zhí)幏?，沒有1種治療方案適合所有患者，需要根據(jù)每個(gè)個(gè)體情況，給予個(gè)性化治療。

2 單基因心血管病可以精準(zhǔn)，技術(shù)可行

目前全世界已經(jīng)發(fā)現(xiàn)7 000多種罕見疾病，80%是單基因變異所致。心血管單基因疾病有300多種，累及多達(dá)4 000萬國人。近20年來文獻(xiàn)報(bào)道，基本確定2/3的心血管單基因疾病已經(jīng)找到致病基因，而致病基因至少發(fā)現(xiàn)了534個(gè)[1-3]。

2.1可以精準(zhǔn)干預(yù)的心血管危險(xiǎn)因素 (1)高膽固醇血癥，患病率為1/500,中國大約有700萬患者是家族性高膽固醇血癥，為基因突變所致。(2)繼發(fā)性高血壓，至少2 000萬患者，其中包括單基因高血壓26種。以上兩種疾病均可以找到致病因素，進(jìn)行針對(duì)病因的治療[1-3]。

2.2引起心臟性猝死的心血管疾病 包括長(zhǎng)QT綜合征、短QT綜合征、Brugada綜合征、兒茶酚胺敏感的室性心動(dòng)過速、早復(fù)極綜合征。這些疾病患者的心臟結(jié)構(gòu)及冠狀動(dòng)脈無異常，有時(shí)首發(fā)癥狀或惟一表現(xiàn)即心臟性猝死。特別35歲以下的年輕人[4]，更應(yīng)當(dāng)引起足夠重視?；蛟\斷，可以早期發(fā)現(xiàn)攜帶遺傳變異的患者，及早采取措施，防止心臟性猝死。

2.3心肌疾病 包括肥厚型心肌病、擴(kuò)張型心肌病、限制型心肌病、致心律失常右心室心肌病、左心室致密化不全。在亞臨床階段或啞型心肌疾病，心臟肥厚與心腔擴(kuò)大不明顯，心臟功能也無明顯改變，最早的臨床表現(xiàn)可能就是心律失常，而最可靠的臨床前診斷方法即基因診斷。如果發(fā)現(xiàn)患者及其家族有臨床表現(xiàn)的成員攜帶了致病基因，則可以及早采取預(yù)防及治療措施。

2.3.1肥厚型心肌病 青年運(yùn)動(dòng)員猝死的主要原因(美國報(bào)道高達(dá)36%)，以編碼肌小節(jié)蛋白(心臟收縮的主力單位)的基因突變?yōu)橹?。目前已?0%～70%的肥厚型心肌病是由基因突變所致?；蛲蛔兊臄?shù)目越多，臨床后果越重，是預(yù)測(cè)心臟性猝死、心力衰竭的危險(xiǎn)因素[1,5]。

2.3.2擴(kuò)張型心肌病 至少30%由基因變異所致，如肌小節(jié)基因，編碼細(xì)胞骨架、細(xì)胞核膜的基因及復(fù)合轉(zhuǎn)錄因子基因等。包括一些出現(xiàn)擴(kuò)張型心肌病的臨床表型的綜合征在內(nèi)，導(dǎo)致擴(kuò)張型心肌病的相關(guān)基因已達(dá)到111個(gè)[6]。

2.3.3限制型心肌病 相對(duì)罕見的疾病，遺傳與獲得性原因所致。通常分為單純心肌受累型(特發(fā)性、家族性心肌病)、全身浸潤型(淀粉樣變、結(jié)節(jié)病)、蓄積病(血色病、Fabry病及糖原累積病)與心內(nèi)膜心肌病[心內(nèi)膜心肌纖維化、高嗜酸細(xì)胞綜合征、類癌心臟病、放射性心肌病及藥物性心肌病(蒽環(huán)類毒性作用)]。早期發(fā)現(xiàn)并采取有效措施，可改善預(yù)后。

2.3.3.1心臟淀粉樣變所致的限制型心肌病 淀粉樣蛋白輕鏈型(AL型),心臟受累為主，臨床表現(xiàn)與預(yù)后變異很大。AL型心臟可無增厚。如果懷疑淀粉樣變，患者出現(xiàn)心力衰竭而左心室射血分?jǐn)?shù)保留,不管室壁厚度如何，均推薦篩查血清游離免疫球蛋白輕鏈，特異治療藥物包括馬法蘭與激素等。

2.3.3.2心臟結(jié)節(jié)病 結(jié)節(jié)病是多系統(tǒng)炎性疾病，若患者年齡小于60歲，伴有無法解釋的高度房室傳導(dǎo)阻滯或無法解釋的限制型心肌病，首先應(yīng)警惕心臟結(jié)節(jié)病的存在。評(píng)估包括病史、心電圖、24 h動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)、心臟超聲、正子斷層掃描(FDG-PET)、心臟磁共振成像(CMR)、心肌活檢。治療包括藥物與器械治療心力衰竭、傳導(dǎo)障礙和心律失常。免疫抑制劑可能有效，但無系統(tǒng)評(píng)估。

2.3.3.3血色病導(dǎo)致的限制型心肌病 常伴有心臟外的表現(xiàn)，而心臟可能是鐵過度負(fù)荷的最早表現(xiàn)器官，表現(xiàn)為傳導(dǎo)障礙、心力衰竭、心律失常。放血治療能夠逆轉(zhuǎn)大多數(shù)患者的心臟表現(xiàn)，藥物治療包括去鐵胺[7]。

2.3.4致心律失常右心室心肌病 心臟性猝死疾病之一，臨床表現(xiàn)輕或無癥狀的患者難以被發(fā)現(xiàn)，因此，真正患病率可能被低估。其有如下特征：(1)遺傳性心肌疾病，伴有陣發(fā)性室性心律不齊；(2)病理特征為右心室心肌細(xì)胞被纖維-脂肪組織取代；(3)青年人猝死的第2位常見病因(肥厚型心肌病為首位)，造成年齡35歲以下年輕人20%的心臟性猝死；(4)常染色體顯性遺傳，外顯率與表達(dá)性變異(常染色體隱性遺傳的右室心肌病稱為Naxos病，伴羊毛樣頭發(fā)與皮膚變化)；(5)男女發(fā)病率為3∶1，意大利希臘后裔比較多；(6)估計(jì)患病率為1/2 000～1/5 000。

致心律失常右心室心肌病的致病基因,主要為橋粒芯蛋白(細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵黏附結(jié)構(gòu))突變，家族性占30%～50%，故右心室心肌病基因檢查陽性率為30%～50%，外顯率一般為20%～35%,故遺傳篩查對(duì)于早期發(fā)現(xiàn)致病基因攜帶者具有重要意義。右室心肌病顯性基因突變包括：(1)橋粒斑蛋白(desmoplakin)基因；(2)心臟雷尼丁受體基因；(3)橋粒斑菲素蛋白-2(plakophilin 2，PKP2) 基因；(4)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β3基因；(5)橋粒芯糖蛋白(desmoglein)-2基因；(6)橋粒芯膠蛋白(desmocollin,Dsc)-2基因；(7)跨膜蛋白43 (TMEM43)基因。隱性基因突變包括：(1)連接橋粒斑珠蛋白(junctional plakoglobin，JUP)；(2)Naxos/Carvajal 綜合征(心臟-皮膚綜合征)。致心律失常右心室心肌病6個(gè)致病基因：RYR2、JUP、DSP、PKP2、DSG2、TGF-β3和RYR2。人類基因突變數(shù)據(jù)庫記載，>95%的報(bào)告顯示致心律失常右心室心肌病基因突變隱藏在6個(gè)致病基因(PKP2、DSP、DSG2、DSC2、JUP和TTN)中。

50%～67%的致心律失常右心室心肌病患者左心室受累，通常發(fā)生于疾病晚期，預(yù)后差。此外，右心室心臟病相關(guān)的室性心律不齊，如Brugada 綜合征、致心律失常右心室心肌病——起源于右心室流出道的室性心動(dòng)過速、先天性心臟病起源于右心室的心律不齊，可以解釋普通人群10%～30% 青年心臟性猝死，在青年運(yùn)動(dòng)員心臟性猝死中所占比例會(huì)更高[8]。

2.3.5左心室致密化不全 相關(guān)治病基因已發(fā)現(xiàn)52個(gè)[9]，目前除了對(duì)癥治療，尚無特別方法。

2.3.6大血管疾病 如馬凡氏綜合征、主動(dòng)脈瓣二瓣化畸形與原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓，均有可以精準(zhǔn)醫(yī)療的內(nèi)容。

3 藥物基因組指導(dǎo)的藥物選擇

如華法令、他汀類藥物，均可通過基因型，預(yù)測(cè)藥物療效與副作用。

4 多基因疾病

多基因心血管疾病，如冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(簡(jiǎn)稱冠心病)、高血壓，找出與其相關(guān)基因，預(yù)測(cè)多基因疾病的遺傳風(fēng)險(xiǎn)。通過全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)，找出相關(guān)基因后再進(jìn)行基因功能研究，看是否此基因與所研究疾病有聯(lián)系。同時(shí)長(zhǎng)期隨訪，觀察攜帶某一等位基因頻率高的患者發(fā)病情況，若發(fā)病率高，則這一等位基因可能就是疾病危險(xiǎn)等位基因。

近日有研究者利用多基因DNA序列多態(tài)積分方法，探索冠心病遺傳風(fēng)險(xiǎn)與環(huán)境因素的影響，4個(gè)研究共納入55 685位受試者，隨訪約20年，包括社區(qū)動(dòng)脈硬化風(fēng)險(xiǎn)研究(ARIC) 、婦女基因組健康研究 (WGHS)、Malm?飲食與癌癥研究(MDCS)和BioImage 橫斷面研究。用積分來評(píng)估堅(jiān)持健康生活方式的程度，4個(gè)健康因素包括近期不吸煙、無肥胖、規(guī)律鍛煉、健康飲食。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高遺傳風(fēng)險(xiǎn)(積分最高1/4)的受試者比低遺傳風(fēng)險(xiǎn)(積分最低1/4)的受試者，冠心病事件風(fēng)險(xiǎn)高91%[HR1.91，95%CI(1.75，2.09)]。健康生活方式可以部分抵消遺傳危險(xiǎn)因素帶來的冠心病風(fēng)險(xiǎn)，而無論遺傳風(fēng)險(xiǎn)處于哪一類，與不利生活方式(≤1個(gè)健康生活方式)相比，有益生活方式(≥3個(gè)健康生活方式)明顯降低冠心病事件風(fēng)險(xiǎn)。遺傳高危者，有益生活方式比不利生活方式者冠心病事件發(fā)病率低46%[HR0.54，95%CI(0.47，0.63)]。

因此，基因-遺傳危險(xiǎn)因素確實(shí)會(huì)增加冠心病事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但健康生活方式可減輕遺傳風(fēng)險(xiǎn)帶來的冠心病事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[10]。

5 心血管精準(zhǔn)醫(yī)療成功的要素

搞好精準(zhǔn)醫(yī)療，國家領(lǐng)導(dǎo)人與國家科學(xué)技術(shù)與衛(wèi)生健康管理部門，給予了高度重視。在十三五期間，國家設(shè)立了精準(zhǔn)醫(yī)療科學(xué)研究項(xiàng)目，在全國進(jìn)行精準(zhǔn)醫(yī)療研究與實(shí)踐，把科學(xué)技術(shù)進(jìn)步為患者帶來的希望送到人民手中。

廣大醫(yī)務(wù)工作者與國人的參與及把精準(zhǔn)醫(yī)療納入臨床實(shí)踐，是保證精準(zhǔn)醫(yī)療不走偏方向的要素。醫(yī)生的責(zé)任是把患者的最佳利益始終放在首位，治療今天的患者，使用今天最好的治療方法，治療明天的患者時(shí)，使用比今天更好的方法。精準(zhǔn)醫(yī)療最理想的臨床團(tuán)隊(duì)由具有心血管病臨床經(jīng)驗(yàn),同時(shí)具備遺傳知識(shí)與基因組學(xué)知識(shí)的醫(yī)務(wù)人員組成，配備心血管專業(yè)遺傳檢查化驗(yàn)室及醫(yī)學(xué)影像檢查室，提供基因檢查前后的遺傳咨詢。

基因組醫(yī)學(xué)是構(gòu)建精準(zhǔn)醫(yī)療的大廈，基因診斷需要注意先證者遺傳數(shù)據(jù)與數(shù)據(jù)庫族群的匹配。單基因心血管病與其他單基因疾病一樣，存在臨床與遺傳異質(zhì)性，即不同的致病基因可以導(dǎo)致相似的臨床表現(xiàn)，相同的突變導(dǎo)致不同的臨床表現(xiàn)。擬表型，即其他疾病出現(xiàn)類似單基因心血管病的臨床表現(xiàn)。因此，基因診斷是精準(zhǔn)醫(yī)療的關(guān)鍵。

6 精準(zhǔn)醫(yī)療的路在何方？

沒有醫(yī)生與患者的參與，精準(zhǔn)醫(yī)療難免走向其反面。以擴(kuò)張型心肌病為例，臨床表型出現(xiàn)的順序?yàn)榛蛲蛔?、超聲心?dòng)圖的應(yīng)變與應(yīng)變率變化、心律失常、心臟擴(kuò)大、心臟功能失常[6]。因此，精準(zhǔn)醫(yī)療要達(dá)到精準(zhǔn)，醫(yī)患共同參與，才能收集全面的信息。健康-亞健康-疾病狀態(tài)，這個(gè)全轉(zhuǎn)變過程的數(shù)據(jù)叫表型組信息，研究表型組的學(xué)問叫表型組學(xué)。

6.1加強(qiáng)表型組研究 在細(xì)胞、組織、器官和有機(jī)體，研究種屬表達(dá)的所有表型的總體，包括源于基因型的表型性狀。正如基因組蘊(yùn)藏一個(gè)生物體的所有基因，蛋白組學(xué)涵蓋一個(gè)生物體的所有蛋白一樣，表型組代表一個(gè)人的所有表型性狀的總和。例如人的表型性狀包括皮膚顏色、瞳孔顏色、身高或特異的個(gè)性特征。任何生物的任何表型均有基因型基礎(chǔ)，表型表達(dá)受環(huán)境因素、突變、遺傳變異的影響，或這些因素的相互影響。

6.2人作為新的模型生物 生物樣本庫和基因組聯(lián)盟，越來越依靠與健康電子記錄的鏈接，來確診、驗(yàn)證和表型分型。這不僅僅限于特殊疾病后果，也包括整個(gè)縱向表型組數(shù)據(jù)和越來越多的數(shù)字來源的表型組數(shù)據(jù)。因此，任何1個(gè)新的數(shù)據(jù)至少包括2種數(shù)據(jù)的結(jié)合，即研究者產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，如組學(xué)數(shù)據(jù)，以及研究者從電子健康記錄中獲得的數(shù)據(jù)。試圖挖掘不同來源的記錄數(shù)據(jù)與組學(xué)數(shù)據(jù),多種知情同意與匿名來源的數(shù)據(jù)，人將作為新的模式生物，來揭示健康與疾病的奧秘。

6.3大數(shù)據(jù)與人工智能 收集與運(yùn)用真實(shí)世界的證據(jù)。目前醫(yī)生獲得的信息多半是疾病狀態(tài)下的信息，新的無線動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)設(shè)備收集到大量的數(shù)據(jù)流。智能手機(jī)、應(yīng)用軟件與傳感器，能夠記錄并傳給醫(yī)生，如心電圖、心率、血壓、橈動(dòng)脈脈搏波圖形、呼吸頻率、氧合度、體溫及超聲。以上監(jiān)測(cè)能夠提供比較深層次的信息，自然表型分型。而臨床記錄常常缺乏體力活動(dòng)、體質(zhì)量、飲食、睡眠、生活質(zhì)量、癥狀與醫(yī)療依從性等信息。植入性設(shè)施如起搏器，提供遠(yuǎn)程監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，可降低心衰患者致命性與非致命性風(fēng)險(xiǎn)。通過動(dòng)態(tài)設(shè)施給予干預(yù)，如提醒戒煙。公開的可以利用的公眾數(shù)據(jù)越來越多，如公民捐獻(xiàn)與分享。來自社會(huì)媒介的信息，用來預(yù)測(cè)社區(qū)心臟病患病率。谷歌搜索，找出激發(fā)心血管病發(fā)作的環(huán)境污染。大數(shù)據(jù)，必然要發(fā)展新的算法，利用人工智能，來學(xué)習(xí)、分析、挖掘這些大數(shù)據(jù)?；颊邥?huì)越來越多地接觸、擁有與控制他們自己的健康記錄。通過創(chuàng)新平臺(tái)分享其臨床記錄和遺傳數(shù)據(jù)，如“Patients like me”與“23 And Me”，提供給感興趣的社區(qū)個(gè)體。

6.4基因編輯技術(shù) 新技術(shù)問世為精準(zhǔn)醫(yī)療帶來了曙光?；蚓庉嫾夹g(shù)是可以對(duì)基因組完成精確修飾的一種技術(shù)，可完成基因缺失、突變、敲入和小片段的刪失修復(fù)等。目前，基因組編輯有3大技術(shù)：CRISPR/Cas9、TALEN和ZFN。2017年11月13號(hào)美國藥物食品管理局在美國加州批準(zhǔn)基因編輯技術(shù)應(yīng)用于臨床，治療1例粘多糖癥Ⅱ型患者。以靜脈注射的方式，將數(shù)十億矯正基因及基因工具注入體內(nèi)，基因編輯工具將在其DNA的準(zhǔn)確位置上切斷原有基因，打開雙鏈后，插入基因，再縫起來，插入的基因也將成為患者DNA的一部份。若基因編輯療法出現(xiàn)錯(cuò)誤，目前還無任何消除的方法。

7 小 結(jié)

單基因心血管病可以通過基因診斷，達(dá)到精準(zhǔn)預(yù)防與精準(zhǔn)治療，特別是引起猝死的離子通道病與亞臨床心肌疾病。因此，基因診斷、精準(zhǔn)治療、精準(zhǔn)預(yù)防十分重要。藥物基因組指導(dǎo)的用藥展示了希望，但缺乏臨床研究，需要加強(qiáng)。多基因復(fù)雜疾病是目前精準(zhǔn)醫(yī)療最薄弱的環(huán)節(jié)，由于其患病率高，對(duì)人類健康危害大，是最需要加大力度研究的領(lǐng)域。多基因心血管病精準(zhǔn)醫(yī)療可通過表型組、大數(shù)據(jù)與人工智能或借助兄弟學(xué)科發(fā)展的智慧，拓展心血管精準(zhǔn)醫(yī)療。

從直覺醫(yī)學(xué)時(shí)代到循證醫(yī)學(xué)時(shí)代，目前我們正跨入精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代，數(shù)據(jù)醫(yī)療與精準(zhǔn)醫(yī)療同舟共濟(jì)。在數(shù)據(jù)醫(yī)療大潮中或是成為主人，或是在競(jìng)爭(zhēng)中被邊緣化，被淘汰出局！沒有第三條路可走。

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