李林
滅鼠藥是指一類可以殺滅鼠類的化學物質,分為急性和慢性兩類。近年來,毒鼠強等急性滅鼠藥由于毒性強,且無特效解毒劑[1],許多國家已經禁止使用。目前推薦使用以4-羥基香豆素類的溴敵?。╞romadiolone,又名“樂萬通”)、溴鼠靈(brodifacoum,又名“溴鼠隆”、“大隆”)等為代表的第二代長效抗凝血殺鼠劑,因其抗耐藥性好而被廣泛應用。人類抗凝血類滅鼠劑中毒在世界范圍內屢有報道,最多見的攝入原因包括誤食[1-3]、自行服毒[4-5]等,如救治不及時,將會對患者造成長期甚至是致命傷害?,F對我院2015年1月—2017年5月確診的56例抗凝血類滅鼠藥中毒患者入院1 d的凝血指標進行回顧性分析,報告如下。
1.1 一般資料 選取我院2015年1月—2017年5月住院的有明確滅鼠藥接觸史或攝入史,確認誤食和自行服用溴敵隆、溴鼠靈的患者56例,除外肝功能異常患者。其中女性31例,男性25例;年齡15~86歲,平均(50.5±35.5)歲;接觸溴敵隆32例,接觸溴鼠靈24例。
1.2 檢測指標 所有患者在入院時檢測了凝血酶原時間(prothrombin time,PT)、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time,APTT)、凝血酶時間(thrombin time,TT)、凝血酶原活動度(prothrombin time activity,PTA)、凝血酶原時間比值(prothrombin time ratio,PTR)、國 際 標 準 化 比 值(international sensitivity index,INR)、纖 維 蛋 白 原(fibrinogen,FIB)以及凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ等出凝血指標,并對PT、APTT、TT、PTA、PTR、INR、FIB進行糾正試驗,比較兩個試驗數據的差別。由于嚴重的肝臟疾病會導致PT及APTT延長,故研究中排除了肝功能異常患者。
1.3 儀器與試劑 日本希森美康CS5100凝血分析儀,試劑由德國西門子公司提供。檢測方法嚴格按照儀器操作說明進行,每日進行西門子配套質控監(jiān)測,以保證結果的準確性。
1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計學軟件進行數據處理,計量資料以均數±標準差(±s)表示,組間比較采用t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。
2.1 49例抗凝血類滅鼠藥中毒患者凝血指標異常56例患者中,糾正前有49例凝血指標PT、APTT延長,47例PTR、INR增高,45例凝血因子Ⅷ增高;49例患者PTA、凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ全部減少,FIB、TT和凝血因子Ⅺ均在參考值范圍內;糾正試驗后PT、PTA、PTR、INR及APTT全部正常,糾正前后比較差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。異常凝血象糾正試驗前后值比較見表1,凝血因子結果見表2。
表1 49例抗凝血類滅鼠藥中毒患者凝血象糾正試驗前后值對照
表2 49例抗凝血類滅鼠藥中毒患者凝血因子水平與我院參考值對照
2.2 7例抗凝血類滅鼠藥中毒患者凝血指標正?;虿糠之惓?7例患者中有2例凝血指標均正常,5例PT、APTT全部正常。2例患者PTR、INR、凝血因子Ⅷ增高,凝血因子Ⅶ減低;1例患者PTA增高,凝血因子Ⅸ減低;另外2例患者中,1例僅凝血因子Ⅷ增高,1例凝血因子Ⅸ減少。其余凝血指標未見異常。
滅鼠劑是一類用于控制鼠害的農藥,第一代急性滅鼠藥毒鼠強又名沒鼠命,化學名為四亞甲基二砜四胺,簡稱424,為微溶于水的白色粉末,屬于有機氮化合物,毒性大,為氟乙酰胺的3~10倍,化學性質穩(wěn)定,體內存留時間長,是一種中樞神經興奮劑,人的口服最低致死量為5 mg/kg,屬劇毒殺鼠劑,無特效解毒藥[6]。國家明令禁止使用毒鼠強,而推薦使用第二代慢性滅鼠劑。慢性殺鼠劑指鼠食后在數天內毒性發(fā)作致死的殺鼠劑,主要成分為茚滿二酮和4-羥基香豆素[7]。第二代滅鼠劑包括溴敵隆、溴鼠靈等,是香豆素類化合物,能夠破壞老鼠體內的凝血酶原,造成各臟器及黏膜大面積出血致其死亡,故統(tǒng)稱為抗凝血類滅鼠藥[8]。溴鼠靈等的毒性為華法林的100倍[9],又被稱為“超級華法林”。我國引起動物或人中毒最常遇到的抗凝血殺鼠藥為溴敵隆和溴鼠靈[10]。從對我院滅鼠劑中毒患者的分析中也發(fā)現,主要是溴敵隆和溴鼠靈這兩種滅鼠藥所致,與文獻報道一致。
PT反映外源性凝血途徑中凝血因子的含量與活性,用來證實先天性或獲得性凝血酶原、FIB疾病凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ的缺乏;APTT主要反映內源性凝血途徑中凝血因子的含量與活性,用來證實先天性或獲得性凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ的缺乏。而肝臟在凝血系統(tǒng)平衡的維持中具有重要作用,血漿中大部分凝血因子、抗凝因子、纖維蛋白溶解因子都是在肝臟中合成的[11]??鼓悳缡笏幍闹卸緳C制為:在凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ各自的分子結構中均含有數量不等的γ-羥基谷氨酸殘基,在肝臟合成過程中必須依賴維生素K參與羥化反應,因此稱之為依賴維生素K的凝血因子,而抗凝血類滅鼠藥干擾維生素K參與谷氨酸γ-羥基形成γ-羥基谷氨酸,從而引起維生素K依賴性凝血因子的活性降低,影響凝血酶原合成,導致PT延長,引起出血[12-13]。本文這56例接觸或誤食滅鼠藥患者中,有49例凝血功能異常且有出血傾向,中毒時間均在8 d以上。表1結果顯示,凝血象PT、APTT較試驗參考值顯著延長,PTA降低,PTR和INR升高,經糾正試驗后結果全部恢復正常。凝血因子Ⅷ略有升高,凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ顯著降低。符合因抗凝血類滅鼠藥中毒導致獲得性凝血功能障礙,而引起的維生素K依賴性凝血因子缺乏癥的癥狀。統(tǒng)計結果發(fā)現,49例滅鼠藥中毒患者FIB和TT結果均在參考值范圍內,與文獻報道略有差異[14]。
分析本文還發(fā)現,有7例滅鼠藥中毒患者及時送醫(yī)后凝血象正常或僅部分凝血因子異常,其中2例凝血指標均在參考值范圍內,另外5例凝血因子有輕度的增高或減低。這與溴敵隆和溴鼠靈只抑制肝臟合成新的凝血因子,對已經合成的凝血因子并無直接對抗作用,必須等血液循環(huán)中已合成的凝血因子濃度下降時才會出現出血傾向有關;同時其對凝血因子的抑制程度又主要與這些凝血因子在體內的生物半衰期有關。凝血因子Ⅶ的半衰期為4~6 h,最先受到影響;凝血因子Ⅱ的半衰期接近72 h;凝血因子Ⅸ的半衰期為16~30 h;凝血因子Ⅹ的半衰期為30~34 h;凝血酶原的半衰期較長,為36~72 h,一般在中毒后5~10 d才可使其降低到最低濃度;因此該類滅鼠藥從中毒到發(fā)病的潛伏期較長。文獻報道溴敵隆中毒一般在服藥3~10 d后才出現凝血時間延長、出血等癥狀[14-17]。董建光等[13]報道,少量服毒者可在中毒潛伏期3~5 d內出現惡心、嘔吐、腹部不適、食欲減退、精神不振、低熱等癥狀,常可自愈。當服用較大劑量時,可在數小時內發(fā)病,中毒潛伏期后可出現廣泛性出血[18]。這7例病例凝血象也可能與其接觸量和接觸時間有關系,患者因服藥較少或服藥后得到及時送醫(yī),故凝血象暫時正?;虿糠之惓#@類患者仍需及時救治。
近年來由于多種原因,由溴敵隆和溴鼠靈抗凝血類滅鼠藥引起的中毒患者逐漸增加,其臨床表現及病程特點與傳統(tǒng)的急性滅鼠藥中毒不同,容易造成對該病的誤診誤治。因人類口服這類滅鼠藥后常不會立即發(fā)病,帶有一定迷惑性,故對詢問有明確服毒史的患者應及時給予維生素K1治療,為后續(xù)搶救及降低病死率贏得寶貴的時間和機會。通過分析急性中毒的常見原因及特點,有重點的加強毒物監(jiān)管,重視健康教育,樹立良好的生活習慣,保持身心健康,對積極預防中毒是非常重要的[19]。
1 Watt BE,Proudfoot AT,Bradberry SM,et al. Anticoagulant rodenticides[J]. Toxicol Rev,2005,24(4):259-269.
2 Spahr JE,Maul JS,Rodgers GM. Superwarfarin poisoning: a report of two cases and review of the literature[J]. Am J Hematol, 2007,82(7):656-660.
3 Olmos V,López CM. Brodifacoum poisoning with toxicokinetic data[J]. Clin Toxicol (Phila), 2007,45(5):487-489.
4 MLI Lepine,FE Gonzalo,FC Ferrer,et al. Superwarfarin rodenticide intoxication in adults:anupdate on bromadiolone,brodifacoum,and difethialone[J]. Emergencias,2013,25(3):201-203.
5 朱琳.生物樣品中抗凝血類殺鼠劑分析研究進展[J].復旦學報(醫(yī)學版),2015,42(5):663-669.
6 于瑞萍,張國斌,李連太,等.中西醫(yī)結合成功搶救毒鼠強中毒42例臨床分析[J].中國中西醫(yī)結合急救雜志,2004,11(2):103-103.
7 劉波.常見鼠藥分類及其檢測方法研究進展[J].職業(yè)與健康,2015,31(2):276-279.
8 董穎,王炯,杜鴻雁.抗凝血類殺鼠劑檢測技術研究進展[J].中國法醫(yī)學雜志,2013,28(3):221-223.
9 Weitzel JN,Sadowski JA,Furie BC,et al. Surreptitious ingestion of a long-acting vitamin K antagonist/rodenticide, brodifacoum: clinical and metabolic studies of three cases[J]. Blood, 1990,76(12):2555-2559.
10 嚴慧.抗凝血殺鼠藥的分析研究進展[J].復旦學報(醫(yī)學版),2011,38(4):361-366.
11 喬俊妮.老年肝硬化患者凝血指標及血小板參數與肝硬化Child-Pugh分級的相關性研究[J].實用檢驗醫(yī)師雜志,2013,5(4):202-204.
12 王渝娟.抗凝血類殺鼠藥中毒所致凝血功能障礙30例臨床分析[J].吉林醫(yī)學,2014,35(25):5704-5705.
13 董建光,邱澤武,張鵬,等.急性重度溴鼠靈中毒糾誤挽治一例[J].臨床誤診誤治,2016,29(1):14-16.
14 韓奇杰,李凱平,賴躍,等.溴敵隆中毒研究進展[J].中國法醫(yī)學雜志,2012,27(6):471-473.
15 李蓓,馮聰,周璇,等.抗凝血殺鼠劑中毒6例報道并文獻復習[J].解放軍醫(yī)學院學報,2015,(4):333-336.
16 菅向東,楊曉光,周啟棟.中毒急危重癥診斷治療學[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2009:51.
17 王臻,劉忠文,張茵,等.抗凝血滅鼠劑中毒導致獲得性維生素K依賴性凝血因子缺乏癥——46例臨床分析[J].血栓與止血學,2011,17(4):166-168,182.
18 劉杰.抗凝血滅鼠劑中毒的診斷與治療[J].中國臨床醫(yī)生,2012,40(8):11-13.
19 肖章武,倪銘孔,劉素剛,等.我國臨床中毒學科現狀及展望[J].中華危重病急救醫(yī)學,2011,23(10):577-578.