郝振葉　崔靜　郭瑩瑩 陳慧芳　何佳莉　王洪 王曉霞

[摘要] RS3PE綜合征是以雙手和雙踝關(guān)節(jié)的對稱性滑膜炎伴有凹陷性水腫為特征的一種綜合征，其合并或繼發(fā)膜性腎病（MN）的病例目前報道較少。本文報道1例RS3PE綜合征發(fā)病之前的特發(fā)性膜性腎病，同時結(jié)合文獻(xiàn)討論兩種疾病之間的因果關(guān)系。

[關(guān)鍵詞] RS3PE綜合征；膜性腎病；病因；遺傳免疫；發(fā)病機(jī)制

[中圖分類號] R593.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2018）03-0135-02

One case of idiopathic membranous nephropathy before onset of RS3PE syndrome

HAO Zhenye CUI Jing GUO Yingying CHEN Huifang HE Jiali WANG Hong WANG Xiaoxia

Department of Rheumatology， the Second Hospital of Shanxi Medical University， Taiyuan 030001， China

[Abstract] RS3PE syndrome is a syndrome characterized by symmetrical synovitis of both hands and both ankle joints complicated with pitting edema. The cases of combined or secondary membranous nephropathy have been rarely reported. This article reports one case of idiopathic membranous nephropathy before the onset of RS3PE syndrome. At the same time， combined with the literature， the causal relationship between the two diseases is discussed.

[Key words] RS3PE syndrome； Membranous nephropathy； Etiology； Genetic immunity； Pathogenesis

緩和的血清陰性對稱性滑膜炎伴凹陷性水腫綜合征（RS3PE綜合征）1985年由McCarty[1]及其同事首次報道，其典型特征為雙手和雙踝關(guān)節(jié)的對稱性滑膜炎伴有凹陷性水腫。研究發(fā)現(xiàn)部分RS3PE綜合征患者中攜帶HLA A1-B8-DR3單倍體，且其CD4+TNF-α+細(xì)胞增加，而MN的發(fā)病與HLA-B8DR3單體型、TNF-α基因多態(tài)性相關(guān)已被報道。目前鮮有RS3PE綜合征患者并發(fā)膜性腎病的報道，本文對1例RS3PE綜合征發(fā)病前的特發(fā)性膜性腎病進(jìn)行報道，并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行分析。

1 臨床資料

患者女性，66歲，因“多關(guān)節(jié)痛1年余，雙前臂腫痛15 d”于2017年6月14日入院，患者就診前1年間斷出現(xiàn)多關(guān)節(jié)疼痛，累及雙手、雙肘、雙腕關(guān)節(jié)，15 d前雙前臂、雙腕關(guān)節(jié)出現(xiàn)腫痛，伴屈伸受限就診我院。病程中否認(rèn)口干、眼干、反復(fù)口腔潰瘍、牙齒塊狀脫落、光過敏、皮疹等。既往有2型糖尿病、高血壓病及膜性腎病（曾予環(huán)磷酰胺及強(qiáng)的松治療，入院時已停藥）。入院查體：雙手掌指關(guān)節(jié)、雙腕關(guān)節(jié)、雙前臂腫脹，余未見明顯異常。輔助檢查：HGB 103 g/L；ESR 95 mm/h；CRP 19 mg/L；IgM 3.66 g/L；唾液流率減低，淚液分泌及淚膜破裂時間減慢，角膜染色陰性；抗核抗體（ANA）1：100 CS，類風(fēng)濕因子（RF）、抗環(huán)瓜氨酸肽（CCP）抗體、抗角蛋白抗體（AKA）、抗雙鏈DNA（dsDNA）抗體、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體（ANCA）、磷脂抗體、抗ENAs、巨細(xì)胞病毒+EB病毒均為陰性，多腫瘤標(biāo)志物均未見異常。雙腕關(guān)節(jié)MRI：炎性改變，雙腕關(guān)節(jié)積液伴軟組織腫脹；腹部彩超、上腹部CT：胰腺囊腫。診斷為RS3PE綜合征，予甲強(qiáng)龍80 mg×4 d、160 mg×3 d×2次，患者關(guān)節(jié)腫痛明顯好轉(zhuǎn)，院外規(guī)律口服強(qiáng)的松10 mg 1次/d、來氟米特10 mg 1次/d至今，2017年11月16日隨訪偶有雙肘關(guān)節(jié)疼痛，雙前臂無腫脹，用藥同前。

2討論

RS3PE綜合征是好發(fā)于老年人的一種多關(guān)節(jié)炎，其中70歲以上患者占65%[2]，男性較女性多見，發(fā)病突然。目前病因不明，有學(xué)者認(rèn)為可能與環(huán)境、自身免疫、遺傳、腫瘤、感染、神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)紊亂等因素有關(guān)。然而，Arima等[3]報道RS3PE綜合征與其他結(jié)締組織病（如RA、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、混合性結(jié)締組織病、多發(fā)性肌炎、皮肌炎）相比，血清血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平增高，并發(fā)現(xiàn)其在引起血管生成（滑膜炎）和血管通透性（皮下凹陷性水腫）的病理變化中起作用。Shimojima等[4]報道與RA早期患者相比，RS3PE綜合征患者CD8+ CD25+細(xì)胞顯著減少，CD4+ IFN-γ+ IL-4-、CD8+ IFN-γ+ IL-4-和CD4+ TNF-α+細(xì)胞顯著增加。此外，F(xiàn)innell和Cuesta[5]報道近50%的RS3PE綜合征患者HLA-B7陽性，進(jìn)而推測此綜合征與HLA-B7有相關(guān)性，但Cantini等[6]認(rèn)為與HLA-B7無相關(guān)性。盡管我們無法確定與HLA-B7的相關(guān)性，但是有些患者攜帶一些自身免疫抗原如擴(kuò)展單體型HLA A1-B8-DR3和一些具有SpA相關(guān)抗原B27和B7-CREG[7]。這可能有利于CD4-T和CD8-T細(xì)胞觸發(fā)對尚未明確的抗原的應(yīng)答反應(yīng)。而膜性腎?。∕N）是以腎小球基底膜上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物沉積同時伴基底膜增厚為特征的一組疾病，其中以足細(xì)胞病變表現(xiàn)最突出。而足細(xì)胞參與構(gòu)成腎小球濾過屏障，其損傷和缺失在腎小球疾病及蛋白尿中扮演重要的角色。MN臨床上主要表現(xiàn)為腎病綜合征，好發(fā)人群為中老年人，男性多見，起病隱匿，預(yù)后不同，約1/3的患者可自行達(dá)到緩解，然而仍有30%～40%的患者療效不佳，逐漸進(jìn)展至終末期腎臟?。‥SRD）[8]。根據(jù)是否有明確病因可分為特發(fā)性膜性腎?。↖MN）和繼發(fā)性膜性腎?。⊿MN），其中約75%的MN患者為IMN。隨著研究進(jìn)展，Beck等[9]發(fā)現(xiàn)M型磷脂酶A2受體（PLA2R）的新型靶抗原在MN的病理學(xué)中起著關(guān)鍵作用，血清抗PLA2R抗體逐漸成為IMN公認(rèn)的生物標(biāo)志物。據(jù)文獻(xiàn)報道，IMN患者血清抗PLA2R抗體的陽性率高達(dá)50%～80%[10]。且其他致病抗原也在實驗中確定，包括α-烯醇化酶、醛糖還原酶和超氧化物歧化酶2等[11，12]。盡管有上述進(jìn)展，但是MN的自身免疫基礎(chǔ)還不完全清楚。歐洲Caucasoid研究顯示膜性腎病與HLA-B8DR3單體型有很強(qiáng)的相關(guān)性[13-15]。當(dāng)然，其他非HLA等位基因也使個體易于發(fā)生膜性腎病。Thibaudin等[16]報道TNF-α基因多態(tài)性與IMN的關(guān)聯(lián)研究，該組發(fā)現(xiàn)啟動子區(qū)域中的SNP與具有IMN易感性的TNF-α基因的下游微衛(wèi)星顯著相關(guān)。TNFA2和TNFd2等位基因與IMN的發(fā)生密切相關(guān)，被認(rèn)為是該疾病的易感基因。而且發(fā)現(xiàn)體內(nèi)外TNF-α的增加與B8/DR3單體型有關(guān)[17]。

本例患者表現(xiàn)為雙前臂可凹性水腫，化驗類風(fēng)濕因子陰性，抗核抗體低滴度陽性，急性期炎性反應(yīng)物升高（ESR、CRP升高），無骨侵蝕表現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素敏感，符合RS3PE綜合征目前公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。其2年前因蛋白尿就診，排除自身免疫性疾病、感染、腫瘤、藥物及毒物等繼發(fā)因素，行腎穿刺活檢術(shù)明確診斷為特發(fā)性膜性腎病，予醋酸潑尼松片60 mg口服及環(huán)磷酰胺200 mg輸注8次，激素逐漸減量至2.5 mg出現(xiàn)上述關(guān)節(jié)癥狀。盡管患者M(jìn)N發(fā)病在前，但這兩種病理的因果關(guān)系仍然值得探討。

綜上所述，盡管與RS3PE綜合征相關(guān)的特定HLA抗原尚不明確，但一些患者中發(fā)現(xiàn)HLA A1-B8-DR3單倍體，而研究已證明MN與HLA-B8DR3單體型有明顯的相關(guān)性，同時RS3PE患者中CD4+ TNF-α+細(xì)胞增加，有報道提出IMN與TNF-α基因多態(tài)性有關(guān)，提示這兩種自身免疫性疾病之間或許存在關(guān)聯(lián)，但目前臨床上鮮有相關(guān)RS3PE綜合征并膜性腎病的報道，仍需要進(jìn)一步追蹤觀察及擴(kuò)大病例數(shù)做更深入的探討。

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（收稿日期：2017-11-23）