張晶，陳小莉，劉海峰，徐凱，張宏霞，張艷利，竇郁，雷軍強(qiáng)

隨著我國向老齡化社會的逐步發(fā)展，缺血性卒中在人群中的發(fā)病率逐年上升，其中以椎基底動脈狹窄為基礎(chǔ)的后循環(huán)缺血性腦病約占缺血性卒中的1/5[1]。其較頸內(nèi)動脈系統(tǒng)狹窄所致的缺血性腦病致死、致殘率更高。當(dāng)椎基底動脈狹窄率＞50%時就會出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀，如反復(fù)發(fā)作性眩暈、復(fù)視、共濟(jì)失調(diào)等，此時，應(yīng)積極采取措施進(jìn)行有效的臨床干預(yù)。椎基底動脈狹窄的主要因素有動脈粥樣硬化、血管痙攣、頸椎骨質(zhì)增生，其中動脈粥樣硬化為主要原因[2]，而顱內(nèi)動脈粥樣硬化經(jīng)過3個月的積極治療，可使斑塊回縮[3]，從而避免支架置入術(shù)。

數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）作為診斷血管狹窄的金標(biāo)準(zhǔn)，為臨床醫(yī)生判斷患者是否需要行介入術(shù)提供重要依據(jù)。針對具有后循環(huán)缺血癥狀的患者，神經(jīng)影像學(xué)首推磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查[4-5]。此前，顱內(nèi)血管顯像常采用無創(chuàng)而對比明顯的磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA），臨床較常用的頭顱MRA有三維時間飛躍法MRA（three dimensional time of flight Magnetic resonance angiography，3D-TOF-MRA）和注射對比劑的增強(qiáng)MRA（contrast enhanced magnetic resonance angiography，CE-MRA）?，F(xiàn)為探究CE-MRA較無對比劑的3D-TOF MRA會否更具優(yōu)勢，本研究使用系統(tǒng)評價的方法評價CE-MRA和3D-TOF MRA診斷椎基底動脈狹窄文獻(xiàn)的質(zhì)量并進(jìn)行比較。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對象：缺血性卒中發(fā)作或伴有陣發(fā)性眩暈及其他相關(guān)癥狀臨床疑為椎基底動脈狹窄患者，無年齡、性別、種族及國別限制；②研究類型：頭顱CE-MRA/3D-TOF MRA與金標(biāo)準(zhǔn)比較包含椎基底動脈狹窄的診斷性實(shí)驗(yàn)；③診斷試驗(yàn)方法：以DSA為金標(biāo)準(zhǔn)，研究CE-MRA或3D-TOF MRA診斷價值的相關(guān)文獻(xiàn)；④結(jié)局指標(biāo)：敏感度（sensitivity，Sen）、特異度（specificity，Spe）、陽性似然比（positive likelihood ratio，+LR）、陰性似然比（negative likelihood ratio，-LR）、診斷比值比（diagnosis odds ratios，DOR），以及綜合受試者工作特征曲線下面積（area under curve，AUC）。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非診斷性試驗(yàn)；②以動物為實(shí)驗(yàn)對象的研究；③非中英文研究；④無法獲取四格表數(shù)據(jù)的研究；⑤會議論文；⑥無法獲取全文的研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索 計算機(jī)檢索Pubmed、Embase、Web of science、the Cochrane library、CNKI、CBM、WanFang Data中關(guān)于MRA用于診斷椎基底動脈狹窄的相關(guān)診斷性試驗(yàn)，檢索時間截止至2017年5月，英文檢索詞包括Vertebrobasilar、Basilar Artery、Vertebral Artery、Stenosis、Insufficiencies、Ischemia、Magnetic Resonance Angiogrphy、MRA；中文檢索詞包括椎基底動脈、基底動脈、椎動脈、狹窄、供血不足、缺血、磁共振血管造影、MRA。檢索采取自由詞與主題詞結(jié)合的方式，檢索策略參考The Bayes Library of Diagnostic Studies and Reviews[6]，追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)以免漏檢。以Pubmed為例，具體檢索策略見圖1。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取 由2名研究者嚴(yán)格按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并進(jìn)行交叉核對，如有分歧，通過協(xié)商解決。文獻(xiàn)篩選時首先剔除重復(fù)文獻(xiàn)，再閱讀題目和摘要，排除明顯不相關(guān)文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀全文以確定最終納入文獻(xiàn)。采用自制資料提取表提取相關(guān)資料，提取內(nèi)容主要包括第一作者姓名、發(fā)表年份、研究類型、研究對象年齡與性別、是否盲法、磁場強(qiáng)度、成像方法、四格表數(shù)據(jù)[真陽性（true positive，TP）、假陽性（false positive，F(xiàn)P）、假陰性（false negative，F(xiàn)N）、真陰性（true negative，TN）]及血管數(shù)。由于目前國內(nèi)外對椎基底動脈狹窄程度分級標(biāo)準(zhǔn)不一，在本研究中狹窄率＞50%視為陽性，反之視為陰性。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險評價 由2位評價員采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的QUADAS-2工具獨(dú)立評價納入研究的偏倚風(fēng)險及臨床適用性，對逐個條目進(jìn)行判斷是（低偏倚或適用性好）、否（高偏倚或適用性差）、不清楚（提供信息不足或無法確定偏倚）。如有分歧，商議后決定。

1.5 統(tǒng)計分析

圖1 文獻(xiàn)檢索策略

1.5.1 異質(zhì)性檢驗(yàn) 通過計算Sen對數(shù)與（1-Spe）對數(shù)的Spearman相關(guān)系數(shù)來檢驗(yàn)有無閾值效應(yīng)，若Spearman相關(guān)系數(shù)＞0，且P＞0.05，提示不存在閾值效應(yīng)，反之則存在閾值效應(yīng)。用卡方檢驗(yàn)分析（檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05）各研究結(jié)果間的異質(zhì)性，I2定量判斷異質(zhì)性的大小。若I2＜50%，說明各研究間異質(zhì)性較??；若I2＞50%，說明各研究間異質(zhì)性較大。

1.5.2 合并分析 提取納入研究的四格表數(shù)據(jù)，使用STATA 12.0軟件分別計算CE-MRA、3D-TOF MRA診斷椎基底動脈狹窄的合并Sen、Spe、+LR、-LR、DOR，繪制SROC曲線并計算AUC。由于兩種檢查方法分別與金標(biāo)準(zhǔn)DSA對照，研究對象并不相同，因此采用間接比較方法。計算CE-MRA和3D-TOF MRA的相對敏感度、相對特異度、相對+LR、相對-LR、相對DOR。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 檢索獲得1418篇文獻(xiàn)，從所獲文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)中獲取4篇文獻(xiàn)，使用ENDNOTE X7軟件剔除重復(fù)文獻(xiàn)后余1064篇，遂閱讀題目及文獻(xiàn)基本信息進(jìn)行初篩，排除與主題不相關(guān)、非中英文、個案及綜述1037篇，閱讀全文按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入10篇研究（圖2）。

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征 納入10篇研究中，7篇英文文獻(xiàn)，3篇中文文獻(xiàn)，其中3篇為前瞻性研究，7篇為回顧性研究；2篇研究使用3.0T磁共振，8篇研究使用1.5T磁共振；4篇研究檢查方法為CE-MRA，余6篇使用TOF MRA。所有文獻(xiàn)均使用盲法研究。有3篇研究列出2名診斷者的診斷與金標(biāo)準(zhǔn)相對比的結(jié)果[7-16]。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

2.3 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價的結(jié)果見圖3。

2.4 Meta分析

2.4.1 3D-TOF-MRA診斷椎基底動脈狹窄

2.4.1.1 異質(zhì)性檢驗(yàn) 5篇文獻(xiàn)的7組數(shù)據(jù)使用TOF MRA診斷椎基底動脈狹窄，我們認(rèn)為各研究間不存在異質(zhì)性（P=0.487，I2=0）。

2.4.1.2 合并分析 采用混合效應(yīng)模型，Sen合并=0.94[95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）0.86～0.98]，Spe合并=0.93（95%CI0.87～0.97）（圖4），+LR=14.4（95%CI7.1～29.1），-LR=0.06（95%CI0.03～0.15），DOR=226（95%CI57～902）。

圖2 文獻(xiàn)篩選流程圖

圖3 納入研究的偏倚風(fēng)險評價

表1 納入研究的基本特征

2.4.2 CE-MRA診斷椎基底動脈狹窄

2.4.2.1 異質(zhì)性檢驗(yàn) 5篇文獻(xiàn)的6組數(shù)據(jù)使用CE-MRA診斷椎基底動脈狹窄，各研究間異質(zhì)性較高（P=0.000，I2=0.97）。Spearman相關(guān)系數(shù)為0.638，P=0.173，提示不存在明顯閾值效應(yīng)。

圖4 3D-TOF MRA診斷椎基底動脈狹窄的特異度

圖5 CE-MRA診斷椎基底動脈狹窄的特異度

2.4.2.2 合并分析 采用混合效應(yīng)模型，Sen合并=0.89（95%CI0.75～0.95），Spe合并=0.98（95%CI0.91～0.99）（圖5），+LR=36.1（95%CI10.3～126.2），-LR=0.12（95%CI0.05～0.27），DOR=307（95%CI102～922）。

2.4.3 TOF MRA和CE-MRA的間接比較 以DSA為金標(biāo)準(zhǔn)，相較于TOF MRA，CE-MRA的相對合并敏感度為0.95（95%CI0.83～1.08），相對合并特異度為1.05（95%CI0.98～1.13），相對+LR=2.51（95%CI0.60～10.56），相對-LR=2（95%CI0.67～5.96），相對DOR=1.36（95%CI0.23～7.94）。以上診斷指標(biāo)中除Sen外，CE-MRA均高于TOF MRA。綜上，CE-MRA對椎基底動脈狹窄的診斷價值較高。

2.4.4 發(fā)表偏倚評估 采用線性回歸法檢驗(yàn)漏斗圖的不對稱性，取對數(shù)后的診斷比值比（InDOR）對有效樣本量平方根的倒數(shù)（1/ESS1/2）進(jìn)行線性回歸后得到Deek漏斗圖，CE-MRA和TOF MRA Deek’s漏斗圖中斜率系數(shù)分別為P=0.0 6（t=-2.54，95%CI-30.82～1.35），P=0.86（t=0.18，95%CI-42.99～49.60），均提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小。

3 討論

本文所納研究對椎基底動脈狹窄程度采取不同標(biāo)準(zhǔn)，但在50%時均有分界，且狹窄＞50%是患者會出現(xiàn)后循環(huán)缺血的表現(xiàn)[17-19]。此時臨床醫(yī)生應(yīng)積極采取措施，必要時介入治療。影像學(xué)發(fā)展隨精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展而日新月異，面對后循環(huán)缺血發(fā)病率逐年增高的現(xiàn)狀[17]，MRA在腦血管中的應(yīng)用日趨廣泛。與金標(biāo)準(zhǔn)DSA相比，MRA創(chuàng)傷小、對比劑相對安全、價格便宜、無輻射，且能在一定程度上反映血流方式和速度。目前臨床常用的CE-MRA、TOF MRA各具優(yōu)勢，本研究綜合國內(nèi)外文獻(xiàn)，間接比較兩種檢查方法在診斷椎基底動脈狹窄時的診斷價值，期望為臨床提供可靠的選擇依據(jù)。

本研究納入3篇前瞻性研究[11，12，16]，和7篇回顧性研究[7-10，13-15]，發(fā)生選擇性偏倚的可能性較大。納入的文獻(xiàn)在病例選擇是否具有代表性和待評價診斷試驗(yàn)的實(shí)施方面評價較高。納入研究中1篇文獻(xiàn)在知道大致待評價診斷實(shí)驗(yàn)的結(jié)果下進(jìn)行金標(biāo)準(zhǔn)[14]，故可能產(chǎn)生判讀偏倚；金標(biāo)準(zhǔn)與待評價診斷試驗(yàn)間隔時間的方法學(xué)評價參差不齊，這引起偏倚的可能性高。3篇文獻(xiàn)由于納入患者疑為顱內(nèi)外血管狹窄或前、后循環(huán)缺血[11，14-15]，不僅僅包括椎基底動脈狹窄患者，可能存在偏倚，在“病例選擇”的偏倚風(fēng)險和臨床適用性中評價為“Unclear”。1篇文獻(xiàn)由于DSA與TOF MRA檢查間隔時間范圍在1年內(nèi)[10]，1篇文獻(xiàn)未提及間隔時間[14]，因此在失訪、金標(biāo)準(zhǔn)和待評價試驗(yàn)檢測的間隔時間中分別評價為“High concern”、“Unclear”?？傮w來看，本次研究的方法學(xué)質(zhì)量評價可以接受，同時建議以后的診斷性試驗(yàn)研究盡可能全面采用診斷性試驗(yàn)報告標(biāo)準(zhǔn)STARD 2015[20]，提高診斷性試驗(yàn)的研究質(zhì)量，為臨床決策提供科學(xué)可靠的依據(jù)。

Meta分析結(jié)果顯示，TOF MRA診斷椎基底動脈狹窄具有很高的敏感度0.94和特異度0.93。+LR為真陽性率與假陽性率之比，TOF MRA合并+LR為14.4，提示TOF MRA疑似病例診斷為椎基底動脈狹窄者，患該病的可能性較大；合并-LR為0.06，提示TOF MRA可有效排除椎基底動脈狹窄＞50%的血管。

CE-MRA診斷椎基底動脈狹窄的合并敏感度、特異度分別為89%、98%，提示漏診率11%較大，即CE-MRA結(jié)果陰性時，可能存在椎基底動脈狹窄＞50%，故CE-MRA尚不能完全取代DSA；CE-MRA合并+LR為36.1，提示CE-MRA陽性患者，患該病的可能性較大；合并-LR為0.12，提示CE-MRA陰性患者，椎基底動脈狹窄＞50%的可能性較??；合并DOR為307，提示CE-MRA的診斷效能較好。

本研究存在的局限性：納入研究數(shù)量較少，樣本量小，且以回顧性研究居多，雙盲法難以保證；目前3.0T MR較前使用更為廣泛，然本次納入研究中仍以1.5T為主。因此，期待更多大樣本、多中心、方法學(xué)質(zhì)量高的前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)CE-MRA的診斷價值。

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