張美霞,陳智才,張睿婷,史飛娜,樓敏
卒中已成為我國(guó)國(guó)民第一致死病因[1-2]。顱內(nèi)大血管閉塞(large vessel occlusion,LVO)導(dǎo)致的急性缺血性卒中(acute ischemic stroke,AIS)再通率僅13%~18%,90 d死亡率和致殘率達(dá)21%和68%[3]。臨床指南推薦LVO患者行血管內(nèi)治療[4],但其效益具有時(shí)間依賴性。研究表明,LVO患者的起病至再灌注時(shí)間每縮短1 min,壽命可增加4.2 d[5]。
既往靜脈溶栓研究表明,優(yōu)化急救系統(tǒng)(emergency medical service,EMS)的院前預(yù)通知流程(prehospital notification procedure,PNP)不僅有助于AIS患者在更短時(shí)間內(nèi)接受治療[6-8],并且可以改善臨床預(yù)后[9]。限于醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)質(zhì)量和院前基礎(chǔ)設(shè)施條件,PNP沒(méi)有廣泛開展。一項(xiàng)意大利的研究發(fā)現(xiàn),仍有43%的患者通過(guò)EMS送至醫(yī)院急診室但未提前通知急診室[10]。在中國(guó),僅有8.9%的AIS患者選擇通過(guò)EMS至醫(yī)院接受治療[11]。
目前,PNP是否可改善LVO患者血管內(nèi)治療的預(yù)后尚不明確。本卒中中心自2015年3月開始與杭州市120急救系統(tǒng)合作,建立PNP,旨在快速評(píng)估、轉(zhuǎn)運(yùn)和治療AIS患者。本研究旨在通過(guò)分析我院前瞻性收集的血管內(nèi)治療患者的臨床和時(shí)間追蹤資料,來(lái)驗(yàn)證優(yōu)化的PNP是否可以縮短血管內(nèi)治療的院內(nèi)延誤時(shí)間,從而改善預(yù)后。
1.1 研究對(duì)象 納入于浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院連續(xù)收集的2015年3月-2017年3月的急性LVO并接受血管內(nèi)治療,包括橋接取栓和單純?nèi)∷ǖ幕颊?。入組標(biāo)準(zhǔn)如下:①缺血性卒中起病8 h內(nèi)。②基線電子計(jì)算機(jī)斷層掃描血管成像(computed tomography angiography,C TA)或磁共振血管成像(magnetic resonance angiography,MRA)見以下動(dòng)脈閉塞:頸內(nèi)動(dòng)脈(internal carotid artery,ICA),大腦中動(dòng)脈(middle cerebral artery,MCA)M1、M2段,基底動(dòng)脈(basilar artery,BA),大腦后動(dòng)脈(posterior cerebral artery,PCA)P1段以及大腦前動(dòng)脈(arteria cerebral artery,ACA)A1段。③家屬簽訂知情同意書。排除3個(gè)月后失訪的患者。
記錄患者的基線資料,包括年齡、性別、溶栓前美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)評(píng)分,卒中相關(guān)危險(xiǎn)因素[高血壓、糖尿病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、既往卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack,TIA)病史],院內(nèi)時(shí)間追蹤等。時(shí)間追蹤主要包括起病至入院時(shí)間、起病至再灌注時(shí)間、入院至影像時(shí)間、穿刺至再灌注時(shí)間和入院至再灌注時(shí)間(door to reperfusion time,DRT),同時(shí)記錄起病至溶栓時(shí)間(onset to needle time,ONT)、入院至溶栓時(shí)間、影像至溶栓時(shí)間、溶栓至穿刺時(shí)間。
1.2 研究方法
1.2.1 多模式影像學(xué)檢查 CT灌注掃描采用64排螺旋CT(德國(guó)西門子),檢查序列包括頭顱CT平掃,全腦容積灌注CT掃描。以6 ml/s的速度注射60 ml對(duì)比劑,后續(xù)以6 ml/s的速度推注20 ml生理鹽水。掃描參數(shù):z軸100 mm,80 kV,120 mA,延遲4 s開始,掃描總時(shí)間為74.5 s,共采集26個(gè)時(shí)間點(diǎn),層厚10 mm,準(zhǔn)直32 mm×1.2 mm。
MRA檢查在配備八通道頭線圈的3.0T系統(tǒng)(Signa Excite HD,美國(guó)通用電氣公司)上進(jìn)行掃描。參數(shù):TR/TE=20/3.2 ms,翻轉(zhuǎn)角度=15°,視野=24 cm×24 cm,矩陣大小=320×224,層厚=1.4 mm,32×3層,掃描時(shí)間226 s。
1.2.2 治療方法 靜脈溶栓治療均選用德國(guó)勃林格英格翰國(guó)際公司生產(chǎn)的重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator,rt-PA),溶栓劑量按照指南規(guī)定的0.9 mg/kg,最大劑量90 mg,首劑為10%靜脈推注,剩余90%微泵注射。
血管內(nèi)治療包括靜脈溶栓橋接取栓和單純?nèi)∷╗12]。通過(guò)全腦血管造影檢查,如果造影中發(fā)現(xiàn)責(zé)任動(dòng)脈未再通,則通過(guò)SolitaireTM血流重建裝置(美敦力公司,美國(guó))取出取栓,取栓次數(shù)不超過(guò)5次。手術(shù)過(guò)程中根據(jù)臨床需要使用支架、球囊擴(kuò)張、抗血小板藥物等。
1.2.3 院前流程EMS院前預(yù)通知流程(PNP):對(duì)120 EMS工作人員進(jìn)行缺血性卒中疾病的培訓(xùn),指導(dǎo)其根據(jù)面、臂、言語(yǔ)、時(shí)間(Face Arm Speech Time,F(xiàn)AST)評(píng)分量表篩選可疑缺血性卒中患者,并在接到患者后轉(zhuǎn)運(yùn)至我院的過(guò)程中,電話提前通知我院卒中小組。我院溶栓小組通過(guò)電話獲取患者身份信息,起病時(shí)間和簡(jiǎn)要病史,提前在急診建立病歷檔案,開處檢驗(yàn)單和檢查單,預(yù)約登記CT灌注成像(CT perfusion,CTP),聯(lián)系神經(jīng)介入醫(yī)生和導(dǎo)管室做好準(zhǔn)備。患者到達(dá)急診后留取血液標(biāo)本,行CTP檢查,若為大血管閉塞,且無(wú)靜脈溶栓禁忌證,則行靜脈溶栓橋接動(dòng)脈取栓;若有溶栓禁忌證,則直接送至導(dǎo)管室進(jìn)行單純?nèi)∷ā?/p>
EMS但無(wú)院前預(yù)通知流程(Non-PNP):通過(guò)120 EMS到達(dá)急診室,但未進(jìn)行電話提前通知,由預(yù)檢臺(tái)分診、急診神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生評(píng)估后通知溶栓小組,并開處檢驗(yàn)單和檢查單。隨后溶栓小組啟動(dòng)血管內(nèi)治療流程,并聯(lián)系神經(jīng)介入醫(yī)生和導(dǎo)管室,同時(shí)急診護(hù)士留取血液標(biāo)本,再行影像檢查等。非EMS(Non-EMS):通過(guò)其他途徑如私家車、出租車等自行到達(dá)急診室。本研究故此將患者分為PNP組、Non-PNP組和Non-EMS組。
1.3 結(jié)局的評(píng)估血管成功再通標(biāo)準(zhǔn)[13]:使用改良腦梗死溶栓評(píng)分(modified thrombolysis in cerebral infarction,mTICI)評(píng)定術(shù)后血管是否成功再通,mTICI達(dá)到2b和3級(jí)定義為血管再通。
出血轉(zhuǎn)化的評(píng)估:由再灌注治療后24 h內(nèi)復(fù)查的磁共振或CT影像評(píng)估出血轉(zhuǎn)化。依據(jù)歐洲協(xié)作性急性卒中研究(European Cooperative Acute Stroke Study,ECASS)Ⅱ標(biāo)準(zhǔn)[14],將癥狀性出血定義為24 h內(nèi)復(fù)查的磁共振或CT影像見出血,并且由出血引起的NIHSS評(píng)分增加超過(guò)4分。
治療后3個(gè)月門診或電話隨訪評(píng)定患者改良Rankin量表(modified Rankin Scale,mRS)評(píng)分,mRS評(píng)分≤2分定義為預(yù)后良好。
1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件,計(jì)量資料符合正態(tài)分布,以()表示,兩組間的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),多組間的比較采用單因素方差分析;計(jì)量資料不符合正態(tài)分布則用四分位間距表示,兩組間和多組間的比較采用非參數(shù)分析。計(jì)數(shù)資料以(%)表示,兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn),多組間比較采用χ2檢驗(yàn)。3個(gè)月預(yù)后良好多元回歸分析采用二元Logistics回歸,P<0.10進(jìn)入回歸方程。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 基本資料 共112例患者符合納入標(biāo)準(zhǔn),排除2例失訪患者,最終110例患者進(jìn)入分析。其中,女性49例(44.5%),平均年齡(68±12)歲,單純?nèi)∷?3例(20.9%),平均起病到再灌注時(shí)間為(364±133)min,DRT(174±64)min,基線NIHSS為16(12~19)分,預(yù)后良好38例(34.5%)。其中,Non-EMS組有19例(17.3%),PNP組有21例(19.1%),Non-PNP組有70例(63.6%)。
2.2 PNP組、Non-PNP組和Non-EMS組之間的單因素比較 對(duì)三組患者進(jìn)行單因素方差分析發(fā)現(xiàn),PNP組、Non-PNP組和Non-EMS組除入院至溶栓時(shí)間和入院至影像時(shí)間外,三組間其他因素比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。PNP組預(yù)后良好9例(42.9%),Non-PNP組22例(31.4%),Non-EMS組7例(36.8%),比較差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.611)(表1,圖1)。
進(jìn)一步兩兩比較發(fā)現(xiàn):與Non-EMS組相比,PNP組的入院至溶栓時(shí)間、入院至影像時(shí)間、影像至溶栓時(shí)間和溶栓至穿刺時(shí)間更短(P<0.05)。并且,與Non-EMS組相比,PNP組的起病至溶栓時(shí)間和DRT趨于更短(P<0.05),而穿刺至再灌注時(shí)間卻無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Non-PNP組較Non-EMS組的入院至溶栓時(shí)間、入院至影像時(shí)間有較短的趨勢(shì)(P<0.05)。與Non-PNP組相比,PNP組的DRT、入院至溶栓時(shí)間、入院至影像時(shí)間較短(P<0.05),其余因素比較差異則無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。
2.3 3個(gè)月預(yù)后的單因素分析 與預(yù)后良好組相比,預(yù)后不良組基線NIHSS更高、高血壓比例較高、基線收縮壓較高,入院至影像時(shí)間、起病至再灌注時(shí)間和DRT均較長(zhǎng),比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而單因素分析時(shí)PNP在不同預(yù)后組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。
2.4 3個(gè)月預(yù)后的多因素分析 以Non-PNP作為參照,校正基線NIHSS、高血壓和基線收縮壓,多因素分析結(jié)果顯示:PNP是急性LVO患者血管內(nèi)治療3個(gè)月預(yù)后良好的獨(dú)立影響因素[優(yōu)勢(shì)比(odds ratio,OR)3.653,95%可信區(qū)間(confidence interval,CI)1.085~12.301,P=0.037)。二元Logistic回歸模型中納入DRT后,DRT是3個(gè)月預(yù)后良好的獨(dú)立影響因素(OR0.981,95%CI0.968~0.994,P=0.005)(表3)。
本研究共有82.7%的LVO患者通過(guò)EMS入院,但其中啟動(dòng)PNP流程僅占23.1%。我們發(fā)現(xiàn)PNP可以縮短DRT,并且改善LVO患者血管內(nèi)治療后的3個(gè)月臨床預(yù)后。
本研究發(fā)現(xiàn)PNP能縮短DRT,表明LVO患者通過(guò)PNP可獲得更加快速的治療,減少院內(nèi)延誤。該結(jié)果與Sin Kyu Kim團(tuán)隊(duì)[8]和Cheryl B. Lin團(tuán)隊(duì)[15]關(guān)于PNP的回顧性分析結(jié)果一致,他們也發(fā)現(xiàn),PNP可以縮短入院至溶栓時(shí)間,減少院內(nèi)延誤。不過(guò)Ying Xian等[16]得到不一致的研究結(jié)果,他們發(fā)現(xiàn)EMS提前通知溶栓團(tuán)隊(duì)并不能降低入院至溶栓時(shí)間。該陰性的結(jié)果可能是由于他們中心在接到EMS提前通知后,僅報(bào)告他們將如何處理,而沒(méi)有積極做好相關(guān)準(zhǔn)備事項(xiàng),如事先與相關(guān)科室進(jìn)行溝通協(xié)調(diào)并做好準(zhǔn)備。本中心PNP的有效性可能歸因于溶栓小組的積極行動(dòng),一旦他們提前收到EMS的通知,在獲取患者相關(guān)信息之后立刻行動(dòng),在患者到達(dá)之前已經(jīng)開始準(zhǔn)備工作。PNP的本質(zhì)就在于提前進(jìn)行院內(nèi)外資源的整合和調(diào)配[17]。
圖1 PNP組、Non-PNP組和Non-EMS組入院后時(shí)間對(duì)比圖
表1 PNP組、Non-PNP組和Non-EMS組患者基線資料和結(jié)局的單因素分析
隨著PNP組DRT的縮短,本研究發(fā)現(xiàn)PNP的應(yīng)用與LVO患者血管內(nèi)治療遠(yuǎn)期神經(jīng)功能結(jié)局良好有關(guān)。Gregg C. Fonarow等[9]研究發(fā)現(xiàn),縮短院內(nèi)治療延誤,及時(shí)靜脈溶栓治療與臨床結(jié)局的改善有關(guān)。最近一項(xiàng)關(guān)于院內(nèi)延誤與預(yù)后關(guān)系的研究證實(shí),院內(nèi)延誤會(huì)增加住院患者的死亡率并加重患者出院時(shí)的神經(jīng)功能障礙[18]。但是,Sin Kyu Kim等[8]研究中,雖然PNP縮短了入院至溶栓時(shí)間,但其并未改善90 d神經(jīng)功能結(jié)局。這可能是由于該研究中PNP雖然縮短了入院至溶栓時(shí)間,但實(shí)際上兩組間的人群并不均質(zhì),PNP組距離醫(yī)院更遠(yuǎn),并且PNP組的患者中途轉(zhuǎn)運(yùn)至非卒中中心,因而PNP組的患者平均ONT反而從74.7 min延長(zhǎng)至121.5 min。而我們研究中,PNP組患者的起病到再灌注時(shí)間未比Non-PNP組更長(zhǎng)。另一項(xiàng)來(lái)自西班牙的研究報(bào)告[19],巴塞羅那北部的“卒中規(guī)范”(Stroke Code)提到,PNP可以提高靜脈溶栓率和改善患者臨床結(jié)局。本研究首次明確,PNP是改善急性LVO患者血管內(nèi)治療3個(gè)月結(jié)局的有效方法。
本研究發(fā)現(xiàn)有82.7%患者通過(guò)EMS入院,這個(gè)比例與國(guó)外研究的EMS利用率相當(dāng)[20]。這可能由于本研究納入的都是LVO患者,基線的癥狀較重,患者及家屬更愿意選擇EMS。這也從側(cè)面反映出對(duì)于癥狀重的患者,EMS更容易被接受和利用。但遺憾的是,通過(guò)EMS入院患者中,PNP只占23.1%,這個(gè)比例明顯低于Sin Kyu Kim等[8]的研究。這提示,EMS管理水平有待進(jìn)一步提高,建立區(qū)域化卒中的聯(lián)動(dòng)管理刻不容緩。城市EMS系統(tǒng)應(yīng)與醫(yī)院建立更加密切的合作關(guān)系,同時(shí)加強(qiáng)院前急救人員的培訓(xùn),不僅可以將疑似卒中患者優(yōu)先轉(zhuǎn)運(yùn)到最近有卒中診療資質(zhì)的卒中中心,而且需要提前預(yù)通知相關(guān)的卒中中心,令其提前積極進(jìn)行各項(xiàng)準(zhǔn)備,以期縮短急診室滯留時(shí)間和檢查等的延誤。區(qū)域內(nèi)不同級(jí)別的卒中中心也應(yīng)建立雙向轉(zhuǎn)診協(xié)議,院前預(yù)通知流程可作為連接紐帶來(lái)分層轉(zhuǎn)運(yùn)患者。
表2 血管內(nèi)治療后3個(gè)月預(yù)后的單因素分析
表3 血管內(nèi)治療3個(gè)月預(yù)后的多因素分析
本研究尚存在一些不足。首先,這是個(gè)單中心小樣本的研究,研究結(jié)果有待長(zhǎng)期觀察和進(jìn)一步驗(yàn)證;其次,本研究只納入了LVO取栓的患者,PNP對(duì)于LVO患者未進(jìn)行動(dòng)脈內(nèi)取栓治療的預(yù)后有無(wú)影響仍未知。
總之,PNP可以縮短急性LVO患者血管內(nèi)治療的DRT,并且改善其3個(gè)月預(yù)后。本研究結(jié)果支持目前的指南,主張通過(guò)EMS對(duì)缺血性卒中患者提前預(yù)通知卒中中心。PNP是訓(xùn)練有素的EMS系統(tǒng)和卒中中心之間密切合作的有效策略。
[1] LI Z,WANG C,ZHAO X,et al. Substantial progress yet signi ficant opportunity for improvement in stroke care in China[J]. Stroke,2016,47(11):2843-2849.
[2] 王隴德. 中國(guó)腦卒中防治報(bào)告(2015)[M]. 北京:中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社,2015.
[3] RHA J H,SAVER J L. The impact of recanalization on ischemic stroke outcome:a meta-analysis[J].Stroke,2007,38(3):967-973.
[4] GOYAL M,MENON B K,VAN ZWAM W H,et al. Endovascular thrombectomy after large-vessel ischaemic stroke:a meta-analysis of individual patient data from five randomised trials[J]. Lancet,2016,387(10029):1723-1731.
[5] MERETOJA A,KESHTKARAN M,TATLISUMAK T,et al. Endovascular therapy for ischemic stroke:Save a minute-save a week[J].Neurology,2017,88(22):2123-2127.
[6] GLADSTONE D J,RODAN L H,SAHLAS D J,et al. A citywide prehospital protocol increases access to stroke thrombolysis in Toronto[J]. Stroke,2009,40(12):3841-3844.
[7] CASOLLA B,BODENANT M,GIROT M,et al.Intra-hospital delays in stroke patients treated with rt-PA:impact of preadmission noti fication[J]. J Neurol,2013,260(2):635-639.
[8] KIM S K,LEE S Y,BAE H J,et al. Pre-hospital noti fication reduced the door-to-needle time for iv t-PA in acute ischaemic stroke[J]. Eur J Neurol,2009,16(12):1331-1335.
[9] FONAROW G C,ZHAO X,SMITH E E,et al. Door-to-needle times for tissue plasminogen activator administration and clinical outcomes in acute ischemic stroke before and after a quality improvement initiative[J]. JAMA,2014,311(16):1632-1640.
[10] VIDALE S,VERRENGIA E,GERARDI F,et al. Stroke management in northern Lombardy:organization of an emergency-urgency network and development of a connection between prehospital and in-hospital settings[J]. Int J Stroke,2012,7(6):527-533.
[11] YIN X,YANG T,GONG Y,et al. Determinants of emergency medical services utilization among acute ischemic stroke patients in hubei province in China[J]. Stroke,2016,47(3):891-894.
[12] CAMPBELL B C,MITCHELL P J,KLEINIG T J,et al. Endovascular therapy for ischemic stroke with perfusion-imaging selection[J]. N Engl J Med,2015,372(11):1009-1018.
[13] ZAIDAT O O,YOO A J,KHATRI P,et al.Recommendations on angiographic revascularization grading standards for acute ischemic stroke:a consensus statement[J]. Stroke,2013,44(9):2650-2663.
[14] LARRUE V,VON KUMMER R R,MüLLER A,et al. Risk factors for severe hemorrhagic transformation in ischemic stroke patients treated with recombinant tissue plasminogen activator:a secondary analysis of the European-Australasian Acute Stroke Study(ECASS Ⅱ)[J]. Stroke,2001,32(2):438-441.
[15] LIN C B,PETERSON E D,SMITH E E,et al.Emergency medical service hospital prenoti fication is associated with improved evaluation and treatment of acute ischemic stroke[J]. Circ Cardiovasc Qual Outcomes,2012,5(4):514-522.
[16] XIAN Y,SMITH E E,ZHAO X,et al. Strategies used by hospitals to improve speed of tissue-type plasminogen activator treatment in acute ischemic stroke[J]. Stroke,2014,45(5):1387-1395.
[17] MERETOJA A,STRBIAN D,MUSTANOJA S,et al. Reducing in-hospital delay to 20 minutes in stroke thrombolysis[J]. Neurology,2012,79(4):306-313.
[18] KAMAL N,SHENG S,XIAN Y,et al. Delays in door-to-needle times and their impact on treatment time and outcomes in get with the guidelinesstroke[J]. Stroke,2017,48(4):946-954.
[19] KIM D H,NAH H W,PARK H S,et al. Impact of prehospital intervention on delay time to thrombolytic therapy in a stroke center with a systemized stroke code program[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis,2016,25(7):1665-1670.
[20] SONG D,TANAKA E,LEE K,et al. Factors associated with early hospital arrival in patients with acute ischemic stroke[J]. J Stroke,2015,17(2):159-167.