文圖/《中國醫(yī)藥科學》記者 費 菲

IgG4相關唾液腺炎（IgG4-RS）屬于IgG4相關疾病的一種，以往診斷為Mikulicz病﹑Kuttner瘤﹑眶部假性瘤等，單個或多個唾液腺和（或）淚腺腫大，常伴有頭頸部或內臟器官的受累；既具有IgG4相關疾病的共性，又具有明顯的器官特征。

決竅一：對比正常值用于診斷評估

日前，中華口腔醫(yī)學會會長俞光巖教授在免疫學年會上介紹了IgG4相關唾液腺炎的臨床診治訣竅。通過CT體積重建的方法，測量不同性別和年齡組健康人腮腺與下頜下腺的CT體積，建立不同性別和年齡組的腮腺和下頜下腺CT體積的正常值，用于下頜下腺和腮腺腫大的診斷和療效評估。根據(jù)中華醫(yī)學會老年醫(yī)學分會和世界衛(wèi)生組織2000年年齡分組標準，將240例患者分為4組：＜25歲（平均20.55歲），25～ 44歲（平均 31.42歲），45～ 59歲（平均51.60歲），≥60歲（平均68.60歲），每組各 60例（男女各30例）。使用容積再現(xiàn)技術進行圖像后處理和體積測量。

健康人腮腺和下頜下腺CT體積測量值如下：＜25歲男性腮腺（18.979±5.552）cm3（95%CI 16.993～ 20.975），下 頜 下 腺（8.027±2.307）cm3（95%CI 7.202 ～ 8.852）。＜ 25歲女性腮腺（15.302±3.897）cm3（95%CI 13.908～ 16.696），下頜下腺（7.310±2.282）cm3（95%CI 6.494～8.126）。25～44歲男性腮腺（22.187±6.070）cm3（95%CI 20.015 ～ 24.359），下頜 下腺（8.637±2.454）cm3（95%CI 7.759 ～ 9.523）。25～ 44歲 女 性 腮 腺（19.612±4.257）cm3（95%CI 18.089 ～ 21.135），下頜下腺（7.945±1.847）cm3（95%CI 7.285～8.605）。45～ 59歲 男 性 腮 腺（31.880±9.061）cm3（95%CI 28.638～35.122），下頜下腺（9.296±2.451）cm3（95%CI 8.423～ 10.177）。45～59歲 女 性 腮 腺（21.031±4.033）cm3（95%CI 19.588～22.474），下頜下腺（8.607±1.964）cm3（95%CI 7.905～9.309）。≥60歲男性腮腺（31.937±8.789）cm3（95%CI 28.792～35.082），下頜下腺（9.410±3.076）cm3（95%CI 8.310～10.510）。 ≥60歲 女 性 腮 腺（31.846±8.560）cm3（95%CI 28.783 ～ 34.909），下頜下腺（7.603±1.678）cm3（95%CI 7.003 ～ 8.203）。由此，低于正常值的下限為下頜下腺和腮腺萎縮，高于正常值的上限為下頜下腺和腮腺腫大。

□俞光巖：CT體積重建可為評價療效提供條件

IgG4-RS患者腮腺CT體積與正常值的比較如下：25～44歲男性正常值（22.187±6.070）cm3，IgG4-RS 患 者（29.657±0.969）cm3（P ＜ 0.05），25 ～ 44歲 女 性 正 常 值（19.612±4.257）cm3，IgG4-RS患 者（27.417±2.589）cm3（P＜0.01）。45～59歲男性正常值（31.880±9.061）cm3，IgG4-RS患者（39.273±1.468）cm3（P ＜ 0.05）。 女 性（21.031±4.033）cm3，IgG4-RS患者（37.273±2.542）cm3（P＜0.01）?！?60歲女性（31.846±8.560）cm3，IgG4-RS患者（46.315±9.372）cm3（P＜0.01）。IgG4-RS患者腮腺CT體積明顯大于正常值（P＜0.05）。IgG4-RS患者下頜下腺CT體積與正常值的比較如下：25～44歲女性正常值（7.310±2.282）cm3，IgG4-RS 患者（15.524±5.230）cm3（P ＜ 0.01），45 ～ 59歲 男 性 正 常 值（8.637±2.454）cm3，IgG4-RS患 者（16.129±2.964）cm3（P＜ 0.01）。45～ 59歲 女 性 正常值（7.945±1.847）cm3，IgG4-RS 患者（13.716±3.615）cm3（P ＜ 0.01）。 ≥ 60的 男 性（9.410±3.076）cm3，IgG4-RS患者（12.199±3.207）cm3（P＜0.05）?！?0歲女性（7.603±1.678）cm3，IgG4-RS患者（12.357±3.100）cm3（P＜0.01）。IgG4-RS患者下頜下腺CT體積明顯大于正常值（P＜0.05）。下頜下腺CT體積是正常值的2倍左右。

腮腺和下頜下腺在治療前后CT體積出現(xiàn)了變化：腮腺治療前（37.98±10.83）cm3，治療后（29.84±13.29）cm3，P ＜ 0.05。 下 頜 下 腺 治 療 前（15.69±3.55）cm3，治療后（7.82±2.62）cm3（接近正常值水平），P＜0.01。研究結果提示免疫調節(jié)治療可明顯縮小下頜下腺體積。CT體積重建可以精確測量腮腺和下頜下腺的體積，俞光巖教授團隊建立的正常值為腮腺和下頜下腺腫大或萎縮的診斷提供了客觀依據(jù)。CT體積重建為評價療效提供了定量指標。

俞光巖教授回顧說，過去6～7年我們的研究積累了83例新的IgG4相關唾液腺炎病例。其中男37例，女46例，年齡9～89歲，中位年齡54歲?？偨YIgG4-RS的臨床病理特點可知，外分泌腺腫大是IgG4相關唾液腺炎最典型的特征，可以有多種表現(xiàn)，如表現(xiàn)為雙側下頜下腺腫大或下頜下腺和腮腺同時腫大，也可以表現(xiàn)為腮腺﹑下頜下腺和淚腺多個腺體腫大，臨床上很少有舌下腺腫大的表現(xiàn)，而IgG4相關唾液腺炎的患者則?？梢姷竭@一臨床表現(xiàn)。我們在研究中總結了多發(fā)性唾液腺和淚腺等腫大的病例：雙側下頜下腺腫大64例，單側下頜下腺腫大16例，雙側腮腺腫大44例，雙側淚腺腫大41例，雙側副腮腺腫大10例，雙側舌下腺腫大42例。

IgG4相關唾液腺炎具有特殊的影像學特點：CT片上可見下頜下腺或腮腺明顯腫大，腮腺淺部病變較深部更為明顯，常有副腮腺病變。增強CT見腺體斑片狀密度增高，可見結節(jié)狀腫塊，淺面結節(jié)尤為明顯，常見淋巴結腫大。雙側下頜下腺腫大，斑點狀密度增高，腮腺淺部病變較深部明顯，腮腺淺部結節(jié)狀腫塊。

B超檢查的聲像圖亦可見IgG4相關唾液腺炎的特點：唾液腺腫大，周圍可見腫大淋巴結。唾液腺表面淺部低回聲帶，腺體內部表現(xiàn)為蜂窩狀多發(fā)低回聲。通過一例下頜下腺標本剖面來分析IgG4相關唾液腺炎的病理學基礎：腺體淺部均質化（即高度纖維化）病變是形成淺部低回聲帶的病理學基礎，深部可見腺葉結構（即病變相對較輕）。

唾液腺的主要功能是分泌唾液。IgG4相關唾液腺炎對分泌唾液的功能有無影響？39.8%（33例）的IgG4相關唾液腺炎患者主訴口干。靜止性唾液流 率（0.00～ 4.88）g/5min，平 均 流 率（0.96±0.81）g/5min，78.8%（52例）的患者低于正常值（1.9g/5min）。刺激性唾液流率體現(xiàn)了唾液流率的儲備功能。刺激性唾液流率1.65～17.34g/5min，平均流率（8.45±4.12）g/5min，24.2%（16例）的患者低于正常值（6.75g/5min），這符合一般的規(guī)律：IgG4相關唾液腺炎首先表現(xiàn)為靜止性唾液流率的下降，非常嚴重的IgG4相關唾液腺炎才表現(xiàn)為刺激性唾液流率的下降。99mTc核素顯像結果顯示，下頜下腺平均攝取指數(shù)（45.02±13.17）%，平均分泌指數(shù)（29.46±12.83）%，78.9%（30例）的IgG4相關唾液腺炎患者低于正常值，腮腺平均攝取指數(shù)（73.67±10.98）%，平均分泌指數(shù)（50.98±11.23）%，42.1%（16例）的IgG4相關唾液腺炎患者低于正常值。研究結果提示下頜下腺功能降低較腮腺更為明顯。

血清學檢查結果顯示，幾乎全部的IgG4相關唾液腺炎患者出現(xiàn)IgG升高，其中多數(shù)患者IgG和IgG1升高。IgG升高者51例（61.4%），正常值7.00～17.00。IgG1升 高 者 8例（9.6%），正 常 值 4900～ 11400。IgG2升高30例（36.1%），正常值1500～6400。IgG3升高8例（9.6%），正常值 200～ 1100。IgG4升高79例（95.2%），正常值 80～ 1400。IgE升高 61例（73.5%），正常值0～60。下頜下腺組織學檢查活檢時肉眼可見腺體結構的患者24例（28.9%）；組織均質化（纖維化嚴重）﹑未見腺體結構的患者37例（44.6%）。下頜下腺的典型組織學表現(xiàn)為腺體結構存在，彌漫性淋巴漿細胞浸潤；腺體萎縮；淋巴濾泡形成；導管周圍膠原鞘；血栓性靜脈炎；廣泛性嚴重纖維化。

下頜下腺免疫組化染色可見IgG和IgG4的陽性細胞浸潤：IgG（＋）細胞計數(shù)診斷標準為79～284/HPF，平均（175±57）/HPF，IgG4（＋）細胞計數(shù)診斷 標 準 為（40～ 293）/HPF，平 均（147±52）/HPF（＞40/HPF）。IgG4/IgG（＋）細胞計數(shù)診斷標準為（40.0～93.9）%，平均（65.1±19.5）%（＞40%）。

參考德國漢堡大學唾液腺組織病理學專家的唾液腺炎組織學分期，俞光巖教授提出了IgG4相關唾液腺炎的組織學分期：Ⅰ期為彌漫性淋巴漿細胞浸潤，導管周圍重度纖維化，淋巴濾泡形成，腺泡萎縮。Ⅱ期淋巴漿細胞浸潤更為明顯，腺實質明顯減少。Ⅲ期（晚期）為腺體結構破壞，腺實質少，硬化明顯，呈典型的“唾液腺硬化癥”。研究均勻納入Ⅰ～Ⅲ期的病例。結果顯示，腺體纖維化程度的加重影響到唾液腺功能，靜止性唾液流率和刺激性唾液流率都有明顯下降。Ⅰ期靜止性唾液流率（1.07±0.95）g/5min，刺激性唾液流率（9.89±3.01）g/5min。Ⅱ期靜止性唾液流率（0.94±1.24）g/5min，刺激性唾液流率（8.02±4.03）g/5min，Ⅲ期靜止性唾液流率（0.85±0.61）g/5min，刺激性唾液流率（6.73±2.41）g/5min。隨著腺體纖維化加重，唾液分泌功能明顯下降，血清學IgG4水平明顯升高。

唇腺活檢是干燥綜合征（SS）的重要診斷指標，且唇腺活檢創(chuàng)傷小﹑易操作，對于IgG4相關唾液腺炎患者，能否用唇腺活檢替代下頜下腺活檢？俞光巖教授對下頜下腺活檢與唇腺活檢的比較研究結果發(fā)現(xiàn)，唇腺的組織學和免疫組織學表現(xiàn)可分為三種類型，第一種是彌漫性浸潤型，主要表現(xiàn)為間質彌漫性淋巴﹑漿細胞浸潤﹑淋巴濾泡形成，大量IgG（+）及IgG4（+）漿細胞浸潤。第二種是灶性浸潤型，主要表現(xiàn)為灶性IgG4（+）漿細胞浸潤。第三種是無浸潤型，未見到明顯的IgG4（+）漿細胞浸潤。研究結果顯示，唇腺活檢缺乏重度纖維化等組織學特征，IgG4（+）陽性表達率相對較低，因此唇腺活檢不能替代下頜下腺活檢。

決竅二：篩查IgG4相關唾液腺炎的伴發(fā)性病變

IgG4相關唾液腺炎（IgG4-RS）是一個系統(tǒng)性疾病，除了唾液腺和淚腺外，還可以有頭頸部的其他病變或其他內臟病變。一是鼻和鼻竇病變。60%的IgG4-RS患者有鼻炎和鼻竇炎，表現(xiàn)為鼻塞﹑鼻腔干燥﹑嗅覺減退或消失。相當高比例的IgG4-RS患者伴有過敏性鼻炎。CT表現(xiàn)有副鼻竇黏膜增厚。二是淋巴結病變：30.9%（17例）的IgG4-RS患者表現(xiàn)為無痛性淋巴結病變，腫大淋巴結部位有頜下及上頸部（16例）﹑腮腺下極（2例），淋巴結病變的發(fā)病先于唾液腺腫大（4例）。影像學特點：74.5%（41例）的IgG4-RS患者淋巴結病變的CT表現(xiàn)部位是頜下及頸部腫大（40例）﹑腮腺腫大（4例），最大淋巴結容積重建為5.52cm3，平均淋巴結容積重建（1.42±1.06）cm3。三是眼附屬器病變。65.5%（36例）的IgG4-RS患者眼附屬器病變發(fā)病主要癥狀有雙側上眼瞼腫脹（34例）﹑單側上眼瞼腫脹2例﹑眼球運動受限（-）﹑視力下降（-）﹑眼球突出或復視（-）。80.0%（44例）的IgG4-RS患者眼附屬器病變的CT表現(xiàn)為雙側或單側淚腺腫大。80.0%（40例）的IgG4-RS患者眼附屬器病變的CT表現(xiàn)為眼外肌增粗3例（外直肌﹑單側）﹑視神經(jīng)病變（-）﹑眶內炎性腫塊（-）。四是耳部病變。20.0%（11例）的IgG4-RS患者有耳部病變，其中聽力下降9例，耳聾2例，耳鳴4例。CT表現(xiàn)為雙側中耳及乳突密度增高（1例）。IgG4-RS可伴發(fā)內臟病變，其中免疫性胰腺炎5例，硬化性膽管炎1例，間質性肺炎6例，接近一半患者出現(xiàn)哮喘癥狀（23例），賁門病變1例。

IgG4-RS近些年才逐漸被人們所認識，過去的幾十年中其自然發(fā)展過程是怎樣的呢？俞光巖教授系統(tǒng)回顧分析了1955年～2012年行下頜下腺切除的病理報告為下頜下腺炎癥性病變的1043例病例，觀察每個患者的組織學切片，其中有110例患者的HE染色切片符合IgG4-RS特性。再將這110例患者的組織學切片進行免疫組化染色，有8.5%（89例）的患者免疫組化符合IgG4-RS，性別無明顯差異；年齡12～85歲，中位年齡61歲。年齡數(shù)據(jù)與新收集的83例患者幾乎是一致的。89例患者中主要表現(xiàn)為雙側或單側下頜下腺腫大，其中42%的患者有過敏史，11%的患者有內臟器官受累，主要表現(xiàn)為慢性胰腺炎﹑膽囊炎或膽管炎。

俞光巖團隊分析了不同年代IgG4-RS在下頜下腺炎性病變中所占的比例，得出了非常有趣的結果。從1955年至1970年沒有找到一例IgG4-RS患者。1970年至21世紀之前，病例數(shù)僅為個位數(shù)。進入21世紀后，IgG4-RS患者上升至兩位數(shù)，約為16%～17%，增長原因尚不清楚。IgG4-RS患者在術前診斷時，絕大多數(shù)被診斷為腫物（69.6%）和腫塊（15.7%）。其他診斷還有炎癥（7.9%）﹑米庫力茲病（4.5%）﹑干燥綜合征（3.4%）。治療方法主要是下頜下腺切除。62.9%的患者進行了單側下頜下腺切除，其余37.1%的患者進行了雙側下頜下腺切除。

術后病理診斷：85.4%的患者診斷為腺體慢性炎癥，其他診斷還有淋巴上皮病變或干燥綜合征9.0%，米枯力茲病5.6%（20世紀50～60年代診斷，20世紀70年代之后已經(jīng)不再有這一病名）。89例患者中，83例有隨訪結果，6例失訪，隨訪率93.3%。隨訪時間12～396個月，中位隨訪時間120個月（10年）。隨訪結果顯示，39.8%的患者（33例）術后又出現(xiàn)唾液腺或淚腺腫大，44.3%的患者（27例）出現(xiàn)對側下頜下腺腫大，腮腺腫大雙側5例，單側4例。淚腺腫大雙側18例，舌下腺腫大雙側4例。出現(xiàn)病變的時間為術后半年至12年，再次手術切除下頜下腺9例。19.1%的患者（17例）有其他相關病變，其中慢性胰腺炎5例，膽囊炎或膽管炎4例，肺纖維化4例，腎盂積水2例，垂體瘤2例。出現(xiàn)這些病變的時間為術后2～8年，89例患者術前術后內臟器官受累總計不低于30.3%。

IgG4-RS是否會發(fā)生惡變？俞光巖團隊隨訪觀察了8例長期未經(jīng)治療的腫大下頜下腺，中位隨訪時間60個月（29～186個月），出現(xiàn)惡變病例0例。隨訪80例患者的生活質量，術后口干未接受藥物治療，47.8%的單側下頜下腺切除患者出現(xiàn)術后口干，86.8%的雙側下頜下腺切除患者出現(xiàn)口干?；仡櫺匝芯拷Y果提示，IgG4-RS占下頜下腺炎性病變的比例呈上升趨勢，IgG4-RS下頜下腺切除后可能出現(xiàn)其他外分泌腺腫大及內臟器官受累，影響生活質量，由此提示下頜下腺切除不宜作為治療手段，研究中未發(fā)現(xiàn)IgG4-RS發(fā)生惡變的病例，亦未見IgG4-RS惡變病例。

訣竅三：免疫調節(jié)治療為綱

IgG4-RS該如何治療？這一疾病的本質是免疫介導性疾病，治療原則是免疫調節(jié)治療。俞光巖團隊收治的43例患者在栗占國教授團隊的指導下進行了治療，觀察周期4～55個月，平均（24.6±14.9）月。治療方法：88.4%的IgG4-RS患者采用糖皮質激素聯(lián)合免疫抑制治療（38例）。對35例患者采用足量激素靜脈給藥，口服給藥3例。免疫抑制劑：環(huán)磷酰胺32例，來氟米特4例，硫唑嘌呤1例，驍悉（嗎替麥考酚酯膠囊）1例。免疫調節(jié)治療方案如下，激素沖擊：甲強龍200mg，3日，甲強龍40mg，3日，共用藥6日。激素維持：醋酸潑尼松片40mg，每兩周減量5mg，減至30mg后，每兩周減量2.5mg，5mg為維持劑量。免疫抑制劑第7天開始，首選環(huán)磷酰胺400mg靜滴，每2周1次，9個月后酌情每4周1次。個別病例使用了來氟米特﹑硫唑嘌呤﹑驍悉等其他藥物。5例患者接受單純糖皮質激素治療（11.6%）。誘導治療：足量激素靜脈給藥4例，口服給藥1例。

療效評估除了癥狀及體格檢查之外，俞光巖團隊還重點采用了CT容積重建。當CT顯示腺體體積縮減≥30%為完全緩解，15%≤腺體體積縮減＜30%為部分緩解，＜15%為未緩解。隨訪發(fā)現(xiàn)腺體體積增長率≥30%為完全復發(fā)，15%≤腺體體積增長率＜30%為部分復發(fā)，腺體體積增長率＜15%為無復發(fā)。同時行血清學檢查和唾液功能檢查：SXI評分﹑唾液流率﹑核素檢查。短期療效顯示100%的患者腫大腺體縮小（43例）。腺體開始縮小時間：靜脈給藥后當天縮小，口服給藥后2～4周縮小。最先顯示縮小的腺體為下頜下腺和淚腺，其中下頜下腺21例，淚腺22例。

比較治療前后唾液分泌功能，顯示靜息唾液流率和酸刺激唾液流率都有明顯增長。靜息唾液流率治療前（0.84±0.56）g/5min，治療后3個月（1.40±0.76）g/5min，P＜0.001。酸刺激唾液流率治療前（8.81±3.65）g/5min，治 療 后 3個 月（10.96±4.05）g/5min，P ＜ 0.001。 腮腺分泌指數(shù)治療前51.10±9.29%，治療后3個月（53.11±9.04）%，P=0.321。下頜下腺分泌指數(shù)明顯改善，治療前（27.88±8.58）%，治療后3個月（37.58±10.42）%，P＜0.001，提示免疫調節(jié)治療可以明顯改善下頜下腺的分泌功能。治療前后血清IgG4水平的比較，治療前（11291±9714）mg/L，治療后3個月降至（2742±1885）mg/L，P＜0.001，提示免疫調節(jié)治療明顯降低血清IgG4水平。比較治療前后唾液腺體積及密度，CT體積統(tǒng)計顯示下頜下腺體積從治療前的13.00cm2下降至7.78cm2，下降了近一半，接近正常水平。腮腺平均縮減率（7.2±12.2）%，唾液腺密度有所降低，提示免疫調節(jié)治療病變唾液腺的體積及密度。9.4%的患者出現(xiàn)完全緩解（3例），9.4%的患者出現(xiàn)部分緩解（3例）。觀察長期療效發(fā)現(xiàn)43例患者中有13例復發(fā)，出現(xiàn)腺體腫大，其中不規(guī)律用藥組7例，均復發(fā)，停藥后3～24個月復發(fā)；規(guī)律用藥組6例，總體復發(fā)率32.5%，年復發(fā)率8.8%。

病例1：IgG4-RS患者多發(fā)性腺體腫大，血清IgG4水平治療前為7890mg/L，治療后6個月下降至2710mg/L，治療后1年3390mg/L，治療后2年3530mg/L，穩(wěn)定在3500mg/L左右。病例2：IgG4-RS患者同樣是多發(fā)性腺體腫大，治療前后血清IgG4水平出現(xiàn)了明顯下降，穩(wěn)定在相對偏高的水平。治療前為15000mg/L，治療后6個月3790mg/L，治療后1年3540mg/L，治療后2年4430mg/L，治療后3年4830mg/L，縮小的腺體未出現(xiàn)腫大復發(fā)的現(xiàn)象。

俞光巖教授總結，臨床特征及影像學觀察﹑血清IgG檢測顯示規(guī)范的免疫調節(jié)治療效果明顯，療效較穩(wěn)定，有時會有波動，需要時根據(jù)病情調整用藥劑量。治療副作用觀察發(fā)現(xiàn)骨髓抑制1例，暫時性肝功能損害1例，暫時性血糖增高3例，消化道潰瘍1例，重度水鈉潴留0例，痤瘡3例，失眠1例，腹瀉1例。提示嚴密觀察﹑定期復查至關重要。免疫調節(jié)治療的作用是調整機體免疫狀態(tài)，保留下頜下腺，控制腮腺﹑淚腺及舌下腺腫大，控制頭頸部及內臟相關病變，提高唾液分泌功能。