劉 文 姜愛鐘 林福軍

（東南大學附屬中大醫(yī)院，江蘇 南京 210000）

癲癇是一種慢性反復發(fā)作的腦部功能短暫失調(diào)綜合征，神經(jīng)系統(tǒng)常見疾病，年發(fā)病率和死亡率較高，我國癲癇患者已超過600萬，給患者及周圍人群造成極大的困擾［1-2］。70%的癲癇患者經(jīng)過正規(guī)治療后可完全控制病情甚至治愈，但仍有30%患者對抗癲癇藥物反應差，發(fā)展成為難治性癲癇，導致認知功能減退，嚴重影響其生活質(zhì)量［3-4］。研究表明難治性癲癇急性發(fā)作期與免疫、炎癥密切相關，癲癇發(fā)作可導致炎性因子釋放，進而降低癲癇發(fā)作的閾值［5-6］。本研究選取46例癲癇全面性發(fā)作期患者為研究對象，采用自擬天麻止癇湯聯(lián)合左乙拉西坦治療，探討其對癲癇全面性發(fā)作期炎癥因子和認知功能的影響。

1 資料與方法

1．1 病例選擇 所選病例臨床診斷符合2001年國際抗癲癇聯(lián)盟制訂的診斷標準［7］。納入標準：1）既往單用或合用抗癲癇藥＞2年，仍不能有效控制發(fā)作；2）處于癲癇全面性發(fā)作期患者；3）屬肝郁痰凝中醫(yī)證型；4）患者或家屬同意參加本研究。排除標準：1）癲癇部分性發(fā)作期和繼發(fā)全面發(fā)作期患者，氣滯血瘀證、心脾兩虛證、腎虛精虧證等中醫(yī)證型；2）中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、顱腦創(chuàng)傷、腦出血或遺傳代謝疾病引起的癲癇；3）合并其他內(nèi)外科疾病者；4）嚴重心、肺、腎、肝等功能損害者；5）服用激素、免疫抑制劑及近期感染者；6）妊娠期或哺乳期婦女。

1．2 臨床資料 選擇2015年3月至2016年10月本院收治的46例癲癇全面性發(fā)作期患者為研究對象，按照隨機數(shù)字表法隨機分為觀察組和治療組各23例。兩組患者的性別、年齡、病程、發(fā)作頻次和癲癇類型等資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0．05）。 詳見表1。

1．3 治療方法 癲癇全面性發(fā)作期給予常規(guī)抗癲癇藥物治療，主要是給予苯巴比妥，用快速飽和量，10~20 mg/kg靜脈推注，以后每天5 mg/kg；部分患者加用丙戊酸鈉 30 mg/（kg·d），分 3 次鼻飼；癲癇發(fā)作時給予地西泮靜脈推注，每次0.2~0.5 mg/kg。對照組在常規(guī)治療基礎上采用給予左乙拉西坦片 （武漢興興藥業(yè)有限公司，批號 20140122），0.25 g/次，每日 2次，療程為4周。觀察組在對照組治療的基礎上給予自擬天麻止癇湯口服治療，藥物組成：天麻10 g，柴胡15 g，浙貝母 10 g，法半夏 10 g，地龍 10 g，水蛭 10 g，牡蠣 10 g，石營蒲10 g。水煎取汁300 mL，分2次服用，每日1劑，連續(xù)治療4周，治療后評定療效。

1.4 觀察指標 觀察兩組治療后臨床療效，觀察患者治療后認知功能改善情況及藥物不良反應。ELISA法測定血清白介素-1β（IL-1β）、白介素-2（IL-2）及白介素-6（IL-6）炎癥因子水平。于治療前后早晨抽取肘靜脈血，3000 r/min離心15min，分離血清后-80℃保存，采用ELISA測定患者血清IL-1β、IL-2及IL-6炎癥因子水平，試劑盒由武漢華美生物工程有限公司提供，并嚴格按照試劑說明書操作。采用蒙特利爾認知評估量表（MOCA）評估認知功能，包括視空間和執(zhí)行能力、命名、注意、語言、抽象、延遲回憶及定向等，滿分為30分，分數(shù)越高，示認知功能越好［8］。

1.5 療效標準 參照文獻［9］制定療效標準。治愈：治療后腦電圖檢查正常，臨床癥狀消失，停藥6個月未復發(fā)。有效：腦電圖檢查有明顯好轉(zhuǎn)，發(fā)病間期延長，發(fā)作次數(shù)減少50%以上，癥狀減輕。無效：腦電圖無改變，發(fā)作次數(shù)減少50%以下，或治療后短期內(nèi)癥狀有所減輕但維持時間短，停藥即復發(fā)。有效率=（治愈例數(shù)+有效例數(shù)）/患者例數(shù)×100%。不良反應發(fā)生率（%）=發(fā)生不良反應的例數(shù)/患者例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計學處理 應用SPSS21.0統(tǒng)計軟件處理。計量資料以（±s）表示，兩組樣本均數(shù)比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

表1 兩組一般資料比較

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較 見表2。觀察組總有效率86.96%，對照組56.52%，因兩組樣本量較小，未進行率的比較。

表2 兩組臨床療效比較（n）

2.2 兩者治療后癲癇發(fā)作頻率比較 見表3。治療后觀察組的癲癇發(fā)作頻率明顯低于對照組（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后癲癇發(fā)作頻率比較（次/月，±s）

表3 兩組治療前后癲癇發(fā)作頻率比較（次/月，±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。下同。

組 別 時間 失神發(fā)作強直發(fā)作 陣攣發(fā)作觀察組 治療前 4.9 1±1.7 9（n＝2 3） 治療后 0.8 4±0.5 3*△對照組 治療前 4.8 6±1.8 1 6.2 5±2.3 4 5.2 4±2.1 1 1.0 3±0.3 8*△ 0.9 2±0.4 6*△6.2 1±2.3 1 5.1 4±1.9 7（n＝2 3） 治療后 3.2 5±1.5 2*4.5 2±1.6 5* 3.7 8±1.6 7*

2.3 兩組治療前后炎癥因子比較 見表4。治療前兩組患者的血清IL-1β、IL-2及IL-6炎癥因子比較，差異無統(tǒng)計學意義 （P＞0.05）。治療后兩組患者的血清IL-1β、IL-2及IL-6均低于治療前，且觀察組低于對照組（P＜0.05）。

表4 兩組治療前后炎癥因子比較（±s）

表4 兩組治療前后炎癥因子比較（±s）

組 別 時 間 I L-6（n g/L）I L-1 β（n g/m L） I L-2（n g/m L）觀察組 治療前 1 5.5 7±0.7 1（n＝2 3） 治療后 8.3 4±0.6 2*△對照組 治療前 1 5.2 7±0.6 7 1 2.8 6±0.6 9 8 5 2.4 1±7 5.4 7 8.4 9±0.6 7*△ 6 1 4.7 5±6 3.3 3*△1 3.3 9±0.7 2 8 4 3.3 8±7 4.4 3（n＝2 3） 治療后 1 1.9 7±0.6 4*1 0.1 2±0.7 1* 7 2 8.0 7±6 7.3 5*

2.4 兩組治療前后認知功能比較 見表5。治療前兩組患者的注意、延遲記憶及MOCA總分等比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后兩組患者的注意、延遲記憶及MOCA總分等均高于治療前，且觀察組優(yōu)于對照組（P＜0.05）。

2.5 安全性評價 見表6。兩組患者無嚴重不良事件發(fā)生，主要不良反應為嗜睡、易怒、食欲減退，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表5 兩組治療前后認知功能比較（分，±s）

表5 兩組治療前后認知功能比較（分，±s）

組別 時間視空間和執(zhí)行能力 命名 注意語言抽象延遲記憶定性 M O C A總分觀察組 治療前（n＝2 3） 治療后對照組 治療前4.8 2±0.3 1 2.8 3±0.3 0 4.8 2±0.3 1 4.9 1±0.3 2 2.8 6±0.3 1 6.2 1±0.3 4*△4.8 1±0.3 2 2.8 4±0.2 8 4.8 3±0.3 4 2.9 0±0.1 2 2.9 4±0.1 1 2.9 1±0.1 1 1.8 5±0.2 4 1.9 0±0.2 1 1.8 5±0.2 3 3.9 8±0.3 6 5.3 9±0.3 5*△4.0 1±0.3 7 2.8 0±0.3 2 2 6.2 5±0.8 1 2.8 4±0.3 4 2 7.6 2±0.7 8*2.7 9±0.3 3 2 6.1 7±0.7 9（n＝2 3） 治療后4.9 2±0.3 1 2.8 6±0.2 9 5.6 2±0.3 3*2.6 2±0.1 1 1.8 8±0.2 2 4.8 2±0.3 6*2.8 1±0.3 2 2 9.3 1±0.7 8*△

表6 兩組患者不良反應比較（n）（%）

3 討 論

癲癇是一種常見的神經(jīng)內(nèi)科疾病，是由于腦神經(jīng)元異常放電引起的反復神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)癥。目前以控制癥狀為主，部分患者尚無法完全控制，而長期服用抗癲癇西藥，易引起嚴重不良反應［10］。難治性癲癇屬中醫(yī)“癰證”范疇，病因為風、火、痰、瘀引起肝腎陰虛，陰虛陽亢，肝風內(nèi)動，脾虛失運，痰濁內(nèi)生，痰擾清竅，導致癲癇的發(fā)作，病機主要是由先天不足和后天失養(yǎng)，氣機逆亂，痰濁阻滯，蒙蔽清竅，治則炸風定癰、健脾化痰［11-12］。目前藥物治療仍然是癲癇的首選治療方法。因此，尋求安全、有效的治療藥物對于癲癇急性發(fā)作期合并抑郁障礙的治療具有重要的意義。本研究發(fā)現(xiàn)觀察組總有效率為86.96%，對照組總有效率為56.52%，觀察組的癲癇發(fā)作頻率明顯低于對照組，兩組比較差異均有統(tǒng)計學意義，說明天麻止癇湯聯(lián)合左乙拉西坦治療癲癇全面性發(fā)作期具有良好的臨床療效，可能是因為熄風化痰、疏肝理氣功效的天麻止癇湯和抗癲癇藥左乙拉西坦協(xié)同作用的結果。

本研究發(fā)現(xiàn)兩組患者的IL-1β、IL-2及IL-6水平較治療前均降低，兩組患者的注意、延遲記憶及MOCA總分等均高于治療前，且觀察組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義。說明天麻止癇湯聯(lián)合左乙拉西坦可降低癲癇全面性發(fā)作期患者的炎癥因子，改善認知功能。這是因為左乙拉西坦可抑制海馬CA1區(qū)錐體神經(jīng)元高電壓激活的N型鈣通道，與腦內(nèi)突觸囊泡蛋白2A的親和性高，解除負性變構劑抑制γ-氨基丁酸與甘氨酸神經(jīng)元增強中樞抑制作用，增強神經(jīng)元回路的抑制作用［13-14］。天麻止癇湯由天麻、柴胡、浙貝母、法半夏、地龍、水蛭、牡蠣、石菖蒲組成。方中天麻為治風病之圣藥，息風定驚，平肝潛陽，具有抗癲癰、抗驚厥等藥理作用，對于各種原因所致的肝風內(nèi)動、驚癰抽搐均有療效［15］；柴胡主升散，性善條達肝氣、疏肝解郁，肝氣暢達而全身氣機通暢，肝風易止，痰郁得散，天麻和柴胡共為君藥。浙貝母清熱解毒，化痰散結消癰，與天麻配伍化痰散結，熄風止痙。法半夏燥濕化痰，善治臟腑濕痰，為溫化寒痰要藥。牡蠣入肝經(jīng)，平肝潛陽，重鎮(zhèn)安神，軟堅散結而痰消郁解，浙貝母、法半夏為臣藥。地龍和水蛭能息風止痙，又清熱定驚，治癲癇全面性發(fā)作期時可助柴胡、天麻、浙貝母的熄風止痙功效，共為佐藥。石菖蒲芳香開竅，具開竅醒神、化濕和胃、寧神益志功效，為佐使。天麻止癇湯諸藥合用，共奏熄風止痙、疏肝理氣之功。同時本研究未見嚴重不良事件發(fā)生，主要不良反應為嗜睡、易怒、食欲減退，停藥后不良反應消失。

綜上所述，自擬天麻止癇湯聯(lián)合左乙拉西坦可通過降低癲癇全面性發(fā)作期患者血清IL-1β、IL-2及IL-6等驗證因子水平，提高患者的注意、延遲記憶及MOCA總分，臨床療效確切，且不良反應較輕，患者可以耐受。

［1］ Zhang CH，Sha Z，Mundahl J，et al.Thalamocortical relationship in epileptic patients with generalized spike and wave discharges-A multimodal neuroimaging study［J］.Neuroimage Clin，2015，9：117-127.

［2］ 梁桂美，麥綺紅，陸曉暉，等.牽牛子散聯(lián)合托吡酯對難治性癲癇療效及認知功能的影響［J］.中國藥業(yè)，2015，24（12）：89-90.

［3］ 孫明霞，華穎，殷飛，等.左乙拉西坦對難治性癲癇患者外周血淋巴細胞主穹窿蛋白表達的影響［J］.神經(jīng)解剖學雜志，2015，31（1）：109-113.

［4］ 褚旭，孔慶霞，夏敏，等.左乙拉西坦添加治療青年難治性部分性癲癇患者的效果及對認知功能的影響［J］.中國實用神經(jīng)疾病雜志，2016，19（3）：24-25.

［5］ 余涵，陳麗，馬猛，等.乙酰唑胺對慢性癲癇大鼠海馬NF-κB p65、IL-1β、IL-6 及 TNF-α 表達的影響 ［J］.中風與神經(jīng)疾病雜志，2015，32（8）：730-733.

［6］ 蔡發(fā)良.復方丹參滴丸聯(lián)合抗癲癇藥物治療外傷性癲癇的臨床效果及對炎癥因子和生化指標的影響［J］.中華臨床醫(yī)師雜志：電子版，2015，9（15）：2969-2972.

［7］ Ershov VI，Kogan AKh，Gadaev IIu.Clinical significance of interaction between chlamydia infection（chlamydia pneumoniae）and free radical processes during ischemic heart disease［J］.Ter Arkh2001，73（11）：44-48.

［8］ Lam B，Middleton LE，Masellis M，et al.Criterion and convergent validity of the montreal cognitive assessment with screening and standardized neuropsychological testing［J］.Journal of the American Geriatrics Society，2013，61（12）：2181-2185.

［9］ 吳江.神經(jīng)病學［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：264

［10］高輝.左乙拉西坦治療青年難治性癲癇療效分析［J］.現(xiàn)代診斷與治療，2014，25（5）：1052-1053.

［11］肖俊鋒.中西醫(yī)結合治療心腎陽虛型難治性癲癇臨床觀察［J］.現(xiàn)代診斷與治療，2014，25（19）：4372.

［12］吳犀翎，陳文強，黃小波，等.難治性癲癇中醫(yī)虛實證候與腦電圖及其與NGFs關系的研究［J］.中國中醫(yī)急癥，2015，24（7）：1156-1158.

［13］陳偉，施德，劉振國，等.左乙拉西坦添加治療青年難治性部分性癲癇患者的效果及對認知功能的影響［J］.實用醫(yī)學雜志，2013，29（3）：456-458.

［14］高輝.左乙拉西坦治療青年難治性癲癇療效分析［J］.現(xiàn)代診斷與治療，2014，25（5）：1052-1053.

［15］聶莉媛，鄢澤然，張青，等.柴貝止癇湯添加治療難治性癲癇復雜部分性發(fā)作的臨床研究［J］.環(huán)球中醫(yī)藥，2015，8（1）：13-18.