秦子淋， 牛立志， 梁 冰， 周 亮， 方 剛， 錢 偉， 朱瑋冰， 徐炯源，胡 勇， 曾健瀅， 陳繼冰， 徐克成

隨著腫瘤發(fā)病率和死亡率的增加，腫瘤已成為嚴重威脅人類健康和生命的疾病之一。據(jù)統(tǒng)計，2015年我國癌癥新發(fā)病例約為429.2萬人次，死亡病例約為281.4萬人次［1］。目前臨床上有多種微創(chuàng)消融方法用于治療良惡性腫瘤，目的是既可最大限度消融腫瘤，又不影響正常組織［2-4］。近年來，不可逆電穿孔（irreversible electroporation，IRE）消融技術逐漸興起［5］，利用微創(chuàng)電極針傳遞毫秒級電脈沖，作用于細胞膜磷脂雙分子層，使細胞表面出現(xiàn)許多納米級孔隙，當脈沖能超過某個電場閾值時，造成細胞的不可逆損傷，引起細胞凋亡并最終導致細胞死亡。為研究IRE消融多部位腫瘤在圍手術期發(fā)生的不良反應及并發(fā)癥，我們回顧性觀察廣州復大腫瘤醫(yī)院200例惡性腫瘤患者應用IRE消融技術進行治療，現(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 臨床資料 入選病例為2015年7月2日至2017年6月1日，在本院住院行IRE消融治療的200例惡性腫瘤患者（胰腺癌71例、肝癌64例、肺癌14例、乳腺癌11例、結直腸癌14例、卵巢癌9例、舌癌6例、鼻咽癌6例、黑色素瘤5例），其中男129 例，女 71 例，平均年齡為（56.4±12.1）歲，轉移性腫瘤71例，原發(fā)性腫瘤129例，腫瘤直徑2.4～13.5 cm。

1.1.2 器材 IRE治療系統(tǒng)為美國Angio Dynamics公司生產(chǎn)的NanoKnifeTMSystem，型號HVP01，主要配置包括發(fā)生器、心電同步器 （The AccuSyneR synchronizer Device），15 cm主電極和副電極（型號20400103 和 20400104）， 電極間隔板（20400301）。CT為德國西門子公司生產(chǎn)的SOMATOM Definition雙源螺旋CT，超聲機為飛利浦公司生產(chǎn)的IU22超聲機，穿刺工具定位系統(tǒng)系PerfintHealthcare私營有限責任公司生產(chǎn)的MAXIO V2圖像引導穿刺工具定位系統(tǒng)。

1.2 方法

所有患者術前8 h禁食禁水，使用依托咪酯0.3 mg/kg、瑞芬太尼 3～5 μg/kg（1.2～1.6 mg/h 泵注）、苯磺酸順式阿曲庫銨0.1 mg/kg。1 mg誘導麻醉； 苯磺酸順式阿曲庫銨 2～6 mcg·kg-1·min-1泵注（誘導后即開始泵注）、瑞芬太尼 0.1～0.3 mcg·kg-1·min-1、異丙酚 60～100 μg·kg-1·min-1、七氟烷 0.8%～2%vol吸入維持麻醉。為防止高壓脈沖使患者出現(xiàn)肌肉收縮，麻醉同時要給予足夠的肌肉松弛劑。

治療前應實施腫瘤靶區(qū)CT掃描，麻醉評估，肝腎功能、凝血機制及血生化檢查。術式包括經(jīng)皮消融及開腹消融。消融時，通過IRE消融術前治療計劃決定插針方式及術中參數(shù)。術中使用電極2支，盡量保持電極針平行，使用電極間隔板（20400301）固定，2個電極針之間最大距離為2.5 cm，電極暴露端為1.5～2.5 cm。通過CT定位，聯(lián)合超聲和/或MAXIO V2圖像引導穿刺工具定位系統(tǒng)引導，使電極探針經(jīng)皮插入腫瘤距離邊緣0～5 mm處，設置IRE發(fā)生器參數(shù)每組放電脈沖次數(shù)10次，脈寬70～90 μs，放電組數(shù)7～9個?？偯}沖數(shù)目為70～90次。平均電場強度為1 200～1 500 V/cm。由于高壓脈沖會影響體表心電圖記錄，所以此時應采用同步心電記錄儀監(jiān)測治療。對于腫瘤較大或形態(tài)不規(guī)則者，可對腫瘤分區(qū)進行多次消融，確保消融范圍能完全覆蓋。術畢持續(xù)鎮(zhèn)靜，呼吸機輔助呼吸2 h。患者留置胃管，轉ICU接受心電監(jiān)護過夜。監(jiān)測體征平穩(wěn)后轉入普通病房，抗感染，護胃、脫水消腫藥物及靜脈營養(yǎng)支持治療。

2 結果

所有患者均成功行IRE治療，無一例死亡。

2.1 術中不良反應

本組200例患者術中心率紊亂36例（18.0%）、血壓降低或血壓急劇升高52例（26.0%）。對術中心率低于60次/min的患者，我們給予阿托品0.2 mg/次。當心率高于120次/min時，則給予艾司洛爾30 mg/次。

2.2 術后不良反應

統(tǒng)計IRE術后不良反應，并根據(jù)Clavien-Dindo并發(fā)癥分級系統(tǒng)對其進行分級（表1）。

2.2.1 輕微并發(fā)癥 本組200例患者術后30 d內(nèi)發(fā)生穿刺點疼痛，咳嗽、咯痰，胸腔積液，白細胞降低或增加，惡心嘔吐，腹腔積液，腹脹，低血鉀，轉氨酶升高等輕微并發(fā)癥（表1），根據(jù)Clavien-Dindo并發(fā)癥分級系統(tǒng)，以上并發(fā)癥均為Ⅰ～Ⅱ級，且經(jīng)對癥治療后均在14 d內(nèi)緩解或消失。

2.2.2 嚴重并發(fā)癥 嚴重并發(fā)癥發(fā)生在胰腺和肝臟消融，包括3例胰腺腫瘤術后10、11、15 d出現(xiàn)胰十二指腸動脈出血，2例肝腫瘤術后9 d消化道出血和膽道感染性休克，根據(jù)Clavien-Dindo并發(fā)癥分級系統(tǒng)，以上并發(fā)癥均為Ⅳ級。

表1 IRE消融腫瘤術后并發(fā)癥總結

2.2.2.1 十二指腸動脈出血：范例。

例1：患者男，60歲。胰頭癌，腫瘤大小為4.7 cm×3.6 cm；IRE治療后10 d，增強CT顯示腫瘤消融后低密度液化壞死區(qū)，在胃和十二指腸處出現(xiàn)高密度影（圖1①②）；腹腔動脈血管造影示胃十二指腸動脈開口1 cm處呈截斷狀，未見明顯活動性出血征象（圖1③），注入少量明膠海綿粉，腸系膜上動脈及橫結腸動脈、結腸右動脈造影未見明顯出血征象。下午再次嘔血，第2次行介入，所見同第1次，無效，急癥手術探查見原胰腺腫瘤納米刀消融區(qū)及周邊粘連明顯，胃、十二指腸、近段空腸腔內(nèi)大量積血；胃鏡下見幽門、十二指腸球部腫瘤侵犯并兩處活動性噴射性出血，透壁縫扎出血處（圖1④）。術后出血停止后，好轉出院。

圖1 例1并發(fā)十二指腸動脈出血處理過程

例2：男，70歲。胰頭癌，腫瘤大小約2.5 cm×3.0 cm，IRE治療后 11 d，出現(xiàn)嘔血、血便100 mL，予以制酸、止血及生長抑素對癥治療后，次日昏迷，心率降至46次/min，即予胸外按壓、腎上腺素靜脈注射、氣管插管、呼吸機輔助呼吸等治療。介入治療：腹腔動脈干插管造影見由胃十二指腸動脈對比劑外漏（圖2①），遂將微導管超選擇至該出血動脈內(nèi)造影證實后用明膠海綿顆粒進行栓塞，再行造影出血消失（圖2②）。術后禁食、口服冰鹽水、生長抑素、控制血壓等對癥治療。

圖2 例2并發(fā)胃十二指腸動脈出血和處理

例3：男，45歲。胰腺癌，腫瘤大小約4.0 cm×4.0 cm×3.0 cm，IRE治療后15 d，出現(xiàn)嘔血并解數(shù)次鮮紅色血便，經(jīng)止血、抑酸、輸血等治療，出血暫停；下午再次解鮮紅色血便，予輸血、鎮(zhèn)靜，氣管插管等治療，并立即行介入治療，介入術中見動脈期可見胃十二指腸動脈有大量對比劑外溢（圖3①）。胃十二指腸動脈給予明膠海綿粉1瓶栓塞，再將RH導管置于胃十二指腸動脈，置入彈射圈8 mm 1枚、2 mm 2枚，術畢造影示對比劑無外溢（圖3②）。介入治療后出血停止。

圖3 胃十二指腸動脈出血和處理

2.2.2.2 消化道出血：患者男，45歲。原發(fā)性肝癌，IRE治療后9 d發(fā)現(xiàn)消化道出血，插胃管后引流咖啡色胃液，經(jīng)止血、護肝、制酸、抗感染等治療，胃液轉為淡黃色，消化道出血停止。

2.2.2.3 膽道感染性休克：患者女，46歲。肝門部膽管癌，IRE治療后2 d出現(xiàn)畏寒、高熱，血培養(yǎng)見多重耐藥鮑曼不動桿菌。經(jīng)一系列擴容、抗生素、抗炎性氧自由基藥物治療；同時積極護肝及利膽治療（可予熊去氧膽酸）及予靜脈泵注氯化鉀糾正低鉀，加用人血免疫球蛋白抗感染，患者情況得到緩解。

3 討論

IRE是一種在CT或超聲等影像技術引導下，開腹或經(jīng)皮穿刺將電極直接插入腫瘤組織，造成不可逆的細胞損傷，引起細胞凋亡并最終導致細胞死亡［6-7］。與其他局部消融治療相比，IRE不會產(chǎn)生熱池效應影響療效，對于靠近膽囊、膽管、腸道、尿道和神經(jīng)等結構的腫瘤，可以避免造成相應結構損傷、穿孔等易引起相關的并發(fā)癥，是一種有效的微創(chuàng)治療方法［8］。近年，隨著對IRE技術的不斷深入研究，IRE所具有的非熱細胞消融的特殊模式、不影響膠原等支撐結構、允許消融組織區(qū)域健康組織再生、無瘢痕形成等重要特性，已在腫瘤臨床治療中受到廣泛重視，并形成了較為成熟的治療手段［9-16］。

據(jù)文獻報道，IRE對于肺臟的消融，可造成消融區(qū)彌漫性肺泡損傷致纖維化和炎性浸潤。且與非消融區(qū)分界清晰，消融區(qū)內(nèi)的血管保存完整，支氣管無明顯異常；對于肝臟，消融區(qū)與非消融區(qū)界限清晰，消融區(qū)內(nèi)細胞完全壞死，無熱吸除效應，血管及膽管保存完整；對于前列腺，消融不影響消融區(qū)內(nèi)的尿道、血管、神經(jīng)和直腸等［17-22］。IRE消融不同部位會出現(xiàn)不同程度不同類別的并發(fā)癥。據(jù)Scheffer等［23］統(tǒng)計，并發(fā)癥的出現(xiàn)概率為22%，消融肝臟出現(xiàn)并發(fā)癥的概率為11%～36%，平均為16%；消融胰腺出現(xiàn)并發(fā)癥的概率為15%～29%，平均為19%；消融腎臟出現(xiàn)并發(fā)癥的概率為17%～50%，平均為36%；消融肺部出現(xiàn)并發(fā)癥的概率為50%。

本組200例腫瘤患者，5例患者出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，發(fā)生率為2.5%，主要發(fā)生在胰腺和肝臟，包括十二指腸動脈出血、消化道出血和感染性休克。3例胰腺消融病例出血，我們發(fā)現(xiàn)以下共同點：①術前均有十二指腸或胃受侵；②有血管受壓或受侵；③均為動脈性出血；④均為術后10 d后出血。經(jīng)過分析，我們認為導致其出血的原因有：①由于IRE過度消融也會造成熱損傷，引起血管受損，形成動脈瘤；②穿刺可能直接導致血管損傷；③腫瘤侵犯十二指腸，腫瘤消融后，血管暴露，易被胃液腐蝕，造成動脈出血。為避免出血，我們提出以下建議：①術前CT評估時，若發(fā)現(xiàn)腫瘤侵犯十二指腸時，不能行經(jīng)皮穿刺消融；最好開腹手術，先行幽門斷流及胃腸吻合術，以防止胃液腐蝕十二指腸。②避免過度消融：胰腺的電極暴露最好在1～1.5 cm，每厘米電壓從1 200 V開始，避免電壓過高，電流超過45A，我們主動終止脈沖釋放，避免電流過高，以防止熱損傷；③由于胰腺的血管包裹在腫瘤組織中，多且走行復雜，穿刺易損傷血管，所以術中穿刺時采用超聲實時引導，同時聯(lián)合CT確認，最大可能減少對血管、膽管等重要組織的損傷；④術中和術后即刻采用增強CT，能更精確的提供腫瘤消融范圍；⑤IRE消融術后1周，CT檢查是否有動脈瘤的形成，及時行動脈瘤栓塞，避免瘤體進一步擴大破裂出血。汲取了前100例患者的消融經(jīng)驗，后續(xù)100例患者并未出現(xiàn)出血等嚴重并發(fā)癥。

本組患者中出現(xiàn)1例消化道大出血，主要為該患者術前有門靜脈高壓病癥，消融后造成食管和胃連接處的靜脈擴張，破裂引起嚴重的急性上消化道出血。Narayanan等［24］也認為有明顯門靜脈分支阻塞合并區(qū)域性門靜脈曲張的患者多伴有門靜脈高壓性胃病，或造成消化道大出血。因此門靜脈高壓應作為IRE消融的相對禁忌證，避免出現(xiàn)術后消化道大出血。

本組患者中4例膽道感染，其中有1例患者出現(xiàn)嚴重的膽道感染性休克。出現(xiàn)膽道感染者均放了膽道支架，所以我們分析植入支架的患者進行消融時易造成膽道逆行感染。因此，對于這類患者，要做好充分的術前準備：清潔腸道、充分引流、放置胃管，使胃腸減壓，促進胃腸道蠕動、口服廣譜強力抗生素。

輕微并發(fā)癥出現(xiàn)如穿刺點疼痛92例（46.0%）、咳嗽、咯痰 32例（16.0%）、惡心嘔吐 19例（9.5%）、發(fā)熱31例（15.5%）、腹腔積液16例（8.0%）、胸腔積液 29例（14.5%）、腹脹 16例（8.0%）、胃壁、十二指腸水腫、胃潴留9例（4.5%）等，以上癥狀均為Ⅰ～Ⅱ級，為術后常見原因?qū)е碌模?jīng)對癥治療后均在14 d內(nèi)緩解或消失。

綜上所述，IRE消融術全身性炎性反應少、術中、后不良反應可控。安全性較高，該療法雖仍可能損傷胰腺腫瘤內(nèi)或周邊血管，但針對其原因進行改善，我們可以有效避免出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥。

［1］ Chen W，Zheng R，Baade PD，et al.Cancer statistics in China，2015［J］.CA Cancer J Clin， 2016， 66： 115-132.

［2］ Cucchetti A，Piscaglia F，Cescon M，et al.Systematic review of surgical resection vs radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma［J］.World J Gastroenterol， 2013， 19： 4106-4118.

［3］ Itoh S， Ikeda Y， Kawanaka H， et al.Efficacy of surgical microwave therapy in patients with unresectable hepatocellular carcinoma［J］.Ann Surg Oncol， 2011， 18： 3650-3656.

［4］ Mu F， Niu L， Li H， et al.Percutaneous comprehensive cryoablation for metastatic hepatocellular cancer［J］.Cryobiology，2013，66：76-80.

［5］ Philips P， Hays D， Martin RC.Irreversible electroporation ablation（IRE） of unresectable soft tissue tumors： learning curve evaluation in the first 150 patients treated［J］.PLoS One， 2013，8：e76260.

［6］ Jourabchi N， Beroukhim K， Tafti BA， et al.Irreversible electroporation（NanoKnife） in cancer treatment［J］.Gastrointest Interv， 2014， 3： 8-18.

［7］ Lee EW，Thai S，Kee ST.Irreversible electroporation：a novel image-guided cancer therapy［J］.Gut Liver， 2010， 4（Suppl 1）： S99-S104.

［8］ Faroja M， Ahmed M， Appelbaum L， etal.Irreversible electroporation ablation： is all the damage nonthermal?［J］.Radiology， 2013， 266： 462-470.

［9］ Padia SA， Johnson GE， Yeung RS， etal.Irreversible electroporation in patients with hepatocellular carcinoma：immediate versus delayed findings at MR imaging［J］.Radiology，2016，278：285-294.

［10］ Niessen C，Beyer LP，Pregler B，et al.Percutaneous ablation of hepatic tumors using irreversible electroporation：a prospective safety and midterm efficacy study in 34 patients［J］.J Vasc Interv Radiol， 2016， 27： 480-486.

［11］ Narayanan G， Doshi MH.Irreversible electroporation（IRE） in renal tumors［J］.Curr Urol Rep， 2016， 17： 15.

［12］ Lambert L， Horejs J， Krska Z， et al.Treatment of locally advanced pancreatic cancer by percutaneous and intraoperative irreversible electroporation： generalhospitalcancercenter experience［J］.Neoplasma， 2016， 63： 269-273.

［13］ Granata V， de Lutio di Castelguidone E， Fusco R， et al.Irreversible electroporation of hepatocellular carcinoma：preliminary report on the diagnostic accuracy of magnetic resonance，computer tomography，and contrast-enhanced ultrasound in evaluation of the ablated area［J］.Radiol Med， 2016， 121： 122-131.

［14］ Scheffer HJ， Vroomen LG， de Jong MC， et al.Ablation of locally advanced pancreatic cancer with percutaneous irreversible electroporation： results of the phase Ⅰ/Ⅱ PANFIRE study［J］.Radiology，2017， 282：585-597.

［15］ Martin RC 2nd， Durham AN， Besselink MG， et al.Irreversible electroporation in locally advanced pancreatic cancer：a call for standardization of energy delivery［J］.J Surg Oncol， 2016， 114：865-871.

［16］孫 鋼．不可逆電穿孔技術消融腫瘤研究進展［J］．介入放射學雜志，2015，24：277-281．

［17］ Charpentier KP，Wolf F，Noble L，et al.Irreversible electroporation of the pancreas in swine： a pilot study［J］.HPB（Oxford）， 2010，12：348-351.

［18］ Dupuy DE， Aswad B， Ng T.Irreversible electroporation in a swine lung model［J］.Cardiovasc Intervent Radiol， 2011， 34：391-395.

［19］ Deodhar A，Dickfeld T，Single GW，et al.Irreversible electroporation near the heart：ventricular arrhythmias can be prevented with ECG synchronization［J］.AJR Am J Roentgenol， 2011， 196：W330-W335.

［20］ Lee YJ， Lu DS， Osuagwu F， et al.Irreversible electroporation in porcine liver：short-and long-term effect on the hepatic veins and adjacent tissue by CT with pathological correlation［J］.Invest Radiol， 2012， 47： 671-675.

［21］梁 冰，牛立志，曾健瀅，等．不可逆電穿孔消融兔膽囊側肝臟病理學觀察［J］．介入放射學雜志， 2014， 23： 320-324．

［22］秦子淋，曾健瀅，牛立志．不可逆電穿孔消融治療肝惡性腫瘤現(xiàn)狀［J］．介入放射學雜志， 2017， 26： 285-289．

［23］ Scheffer HJ， Nielsen K， de Jong MC， et al.Irreversible electroporation for nonthermal tumor ablation in the clinical setting： a systematic review of safety and efficacy［J］.J Vasc Interv Radiol， 2014， 25： 997-1011.

［24］ Narayanan G， Hosein PJ， AroraG， etal.Percutaneous irreversible electroporation fordownstaging and controlof unresectable pancreatic adenocarcinoma［J］.J Vasc Interv Radiol，2012， 23：1613-1621.