楊旭光

漯河醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校 河南 漯河426000

一、免疫耐受現(xiàn)象

免疫耐受是指機(jī)體對抗原刺激表現(xiàn)為“免疫不應(yīng)答”的現(xiàn)象，即抗原不能激活T細(xì)胞和B細(xì)胞完成特異的正常免疫應(yīng)答的過程，不能產(chǎn)生正免疫應(yīng)答的相應(yīng)特異免疫效應(yīng)細(xì)胞，不能執(zhí)行正常免疫應(yīng)答效應(yīng)。

免疫耐受現(xiàn)象的例子很多。比如1945年，英國學(xué)者歐文發(fā)現(xiàn)一對異卵雙胎的小牛胎盤血管相互融合，血液相互交流，在血液循環(huán)中都同時存在兩種異型紅細(xì)胞，他稱這種個體為血型嵌合體。胎盤分離的雙生小牛卻互相發(fā)生排斥反應(yīng)。

再比如，1953年，英國醫(yī)學(xué)家彼得·梅達(dá)瓦等將CBA系黑鼠的淋巴細(xì)胞接種至胚胎期的A系白鼠或接種新生的A系白鼠，A系白鼠成熟后產(chǎn)生免疫耐受，能接受CBA系黑鼠的植皮，長期存活不被排斥。

還有1962年，Dresser發(fā)現(xiàn)，除新生期和胚胎期的動物可以人工誘導(dǎo)免疫耐受發(fā)生外，成年動物用去凝集的可溶性蛋白也可誘導(dǎo)出耐受。1967年，有人將樹蛙的幼體去除腦下垂體，幼蛙成熟后，體內(nèi)就不存在腦下垂體的特異性抗原，使取下的腦下垂體保持存活，移植到免疫系統(tǒng)未成熟的另一只幼蛙的皮膚下，待兩只幼蛙成熟，將被移植進(jìn)去的腦下垂體植回原來的幼蛙體內(nèi)，結(jié)果它作為外來物而遭到排斥。如果第一只幼蛙只是去除半個腦下垂體，當(dāng)這半個腦下垂體移到另一只幼蛙再植回時，卻不受排斥。

再有，妊娠被免疫學(xué)認(rèn)為是成功的自然同種異體移植，從受精卵到胎兒對母體來說都是“異物”，由于胎盤屏障的存在，母體免疫功能并未因妊娠而減弱，胎兒也未受免疫系統(tǒng)攻擊，總體表現(xiàn)免疫耐受，其中機(jī)制尚不清楚。

二、免疫耐受狀態(tài)的理論與假說

免疫耐受有中樞耐受和外周耐受之分。造成中樞耐受與外周耐受的免疫細(xì)胞狀態(tài)不同，中樞耐受的形成作用于未成熟時的免疫細(xì)胞，外周耐受的形成作用于成熟免疫細(xì)胞。免疫耐受機(jī)制包括克隆清除、克隆禁忌、信息轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙、克隆失能、免疫隔離等?？寺∏宄侵概咛テ诘拿庖呒?xì)胞高度分化形成淋巴細(xì)胞抗原識別受體庫中的淋巴細(xì)胞受體接觸抗原即被破壞清除，通過陰性選擇發(fā)生凋亡?？寺〗墒侵该庖呦到y(tǒng)在發(fā)育早期或胚胎階段受到抗原刺激不能發(fā)生克隆性增生相反被禁止克隆。王煒[1]研究觀察CD4^+CD25^+T細(xì)胞在正常妊娠的免疫耐受及分娩發(fā)動中發(fā)揮重要作用。另外活化的T、B細(xì)胞有一定負(fù)反饋作用[2]，其分泌的轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β）能抑制淋巴細(xì)胞增殖，IL-10能抑制巨噬細(xì)胞活化及共刺激分子表達(dá)。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙是在T、B的活化過程中，Lyn可使FcrII-B及CD22胞漿內(nèi)ITIM中的酪氨酸磷酸化，進(jìn)一步募集酪氨酸磷酸酶SHP-1及SHP，而傳導(dǎo)負(fù)調(diào)控信號，使活化信號不能到達(dá)轉(zhuǎn)錄因子導(dǎo)致免疫細(xì)胞不活化，而致免疫耐受。CD5高表達(dá)使B細(xì)胞克隆失能，T細(xì)胞克隆失能與細(xì)胞內(nèi)過量酪氨酸磷酸酶、caspase、信號降解分子、促基因沉默分子有關(guān)。免疫隔離是特殊部位腦、眼前房、胎盤因正常情況下免疫細(xì)胞不能到達(dá)，或有抑制性細(xì)胞因子如TGF-β、IL-4及IL-10的產(chǎn)生，致免疫細(xì)胞不能活化。

三、誘導(dǎo)免疫耐受的實驗方法

誘導(dǎo)免疫耐受的相關(guān)因素包括機(jī)體的免疫功能狀態(tài)、免疫系統(tǒng)發(fā)育程度、遺傳基因、動物種系、抗原結(jié)構(gòu)、抗原劑量、抗原刺激途徑、抗原存在時間等。在移植排斥反應(yīng)中，T細(xì)胞是核心因素。一些先天或?qū)嶒炓蛩卦斐傻腡淋巴細(xì)胞缺失的宿主如裸鼠、SCID小鼠或胸腺切除者，移植后一般不發(fā)生排斥反應(yīng)，在人體器官移植術(shù)后使用兔抗人胸腺細(xì)胞球蛋白減少體內(nèi)循環(huán)T淋巴細(xì)胞，則不會發(fā)生急性排斥反應(yīng)。這種應(yīng)用目前在臨床應(yīng)用是輔助性的，主要的還是免疫抑制劑。實驗研究的主要內(nèi)容是移植免疫耐受動物模型的建立以及探討各種因素對移植免疫耐受的影響。

四、討論與展望

形成免疫耐受的嵌合體對受者、供者雙方都不發(fā)生排斥反應(yīng)，是自然的生存狀態(tài)，對比免疫抑制劑作用下的無排斥有其無可比擬的優(yōu)勢，是解決器官移植中排斥反應(yīng)的理想方法。目前對免疫耐受現(xiàn)象的機(jī)制和其中涉及的細(xì)胞因子了解越來越多，近年來的研究多在建立免疫耐受的模型，控制的因素[3]主要是適量免疫抑制劑，亞致死量X光照射輔助，幼稚樹突狀細(xì)胞，CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞等。動物實驗取得了比較明顯的效果，但是臨床還未見應(yīng)用?？茖W(xué)在迅速發(fā)展，新技術(shù)也在不斷出現(xiàn)，近年來發(fā)展的RNA干擾技術(shù)是誘導(dǎo)致免疫耐受的又一新方法，希望能早日找到理想的實用免疫耐受方法，為器官移植開辟完美融合之路。