王金芳，張玉梅，陳紅艷，李越秀，王珊，葉娜，馮麗，白麗君

腦白質(zhì)疏松（leukoaraiosis，LA）指CT、MRI上表現(xiàn)為腦室旁和（或）半卵圓中心的斑片狀或彌散狀CT低密度、MRI-T2及Flair高信號(hào)改變[1]，被認(rèn)為是一種血管源性病變，常見(jiàn)于老年人及合并卒中及血管性認(rèn)知功能障礙者。腦白質(zhì)疏松癥和殘疾（LADIS）研究[2]證實(shí)年齡相關(guān)的腦白質(zhì)改變患者存在明顯的認(rèn)知功能損害，但其發(fā)生機(jī)制不清，可能與前額葉-皮質(zhì)下環(huán)路受損[3]有關(guān)。Seo等[4]發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)下輕度認(rèn)知功能障礙患者存在明顯的皮質(zhì)灰質(zhì)變薄。韓瓔教授[5]發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)下腦小血管病患者全腦灰質(zhì)體積的改變亦與認(rèn)知功能障礙相關(guān)。LA患者是否存在除了白質(zhì)完整性異常以外的灰質(zhì)體積的改變呢？目前尚無(wú)相關(guān)研究。本研究將利用基于體素的形態(tài)學(xué)分析（voxel-based morphometry，VBM）方法，探討缺血性LA患者的大腦灰質(zhì)體積是否存在異常及其分布特征。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對(duì)象均來(lái)自天壇醫(yī)院門(mén)診及住院患者，LA患者均由一名影像科專業(yè)人員根據(jù)患者顱腦MRI特點(diǎn)進(jìn)行篩選（使用Fazekas量表），對(duì)符合標(biāo)準(zhǔn)的LA患者，使用漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）進(jìn)行抑郁測(cè)評(píng)，使用臨床癡呆評(píng)定（clinical dementia rating，CDR）量表、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）及蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估（montreal cognitive assessment，MoCA）量表進(jìn)行認(rèn)知測(cè)評(píng)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①有精神病史者、先天精神發(fā)育遲緩或嚴(yán)重焦慮抑郁癥等精神疾病史；②符合帕金森病、額顳葉癡呆或亨廷頓病等可引起腦功能障礙的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。CT/MRI檢查提示陳舊性腦梗死、神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變或者其他病變。③有其他病因?qū)е碌陌V呆（如中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷、腫瘤、感染、代謝性疾病，正常壓力腦積水，葉酸、維生素B12缺乏，甲狀腺功能低下等）。④有頭部外傷、癲癇，或特殊藥物服用史者；或過(guò)去6個(gè)月內(nèi)確定為酒精或藥物依賴者。⑤有意識(shí)障礙、失語(yǔ)等其他影響認(rèn)知評(píng)測(cè)的疾病及24 h內(nèi)曾服用影響認(rèn)知的藥物。⑥存在嚴(yán)重內(nèi)科疾病，如心臟、肺臟、肝臟、腎臟功能障礙；重度內(nèi)分泌、感染性、中毒性腦病患者；嚴(yán)重胃腸道疾??；腫瘤等。⑦存在MRI檢查禁忌，不能完成MRI檢查。

根據(jù)影像學(xué)和各量表測(cè)評(píng)結(jié)果分組如下：①LA輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment，MCI）組（LAMCI）23例：顱腦MRI上有LA的表現(xiàn)，CDR=0.5，MMSE＞24（初中及以上，受教育年限＞6年）或20（小學(xué)，0＜受教育年限≤6年）或17（文盲）分，MoCA＞26分；②LA血管性癡呆（vascular dementia，VD）組（LAVD）11例：顱腦MRI上有LA的表現(xiàn)，CDR≥0.5，MMSE＜24（初中及以上）或20（小學(xué)）或17（文盲）分，MoCA＜26分；③對(duì)照組23例：年齡、性別及受教育程度與其他2組相匹配，顱腦MRI正常，CDR=0，MMSE≥24（初中及以上）或20（小學(xué)）或17（文盲）分，MoCA≥26分。

本研究得到首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，所有被試均簽署知情同意書(shū)。

2 方法

2.1 認(rèn)知功能評(píng)價(jià)

在安靜、無(wú)外界干擾的房間對(duì)患者行認(rèn)知功能評(píng)價(jià)。利用漢密爾頓焦慮抑郁評(píng)定排除焦慮抑郁狀態(tài)引起的假性癡呆?？傮w認(rèn)知功能評(píng)估：MMSE及MoCA測(cè)評(píng)。認(rèn)知程度評(píng)定：CDR評(píng)分。執(zhí)行功能：Stroop色詞干擾測(cè)驗(yàn)；連線測(cè)驗(yàn)；數(shù)字符號(hào)測(cè)驗(yàn)；言語(yǔ)流暢性測(cè)驗(yàn)。對(duì)于執(zhí)行功能，采用Z評(píng)分算法[5]（z=原始數(shù)據(jù)-均值/標(biāo)準(zhǔn)方差；執(zhí)行功能總分=Stroop色詞（C-B）+連線測(cè)驗(yàn)（B-A）+（數(shù)字符號(hào)-言語(yǔ)流暢性）。

2.2 MRI數(shù)據(jù)采集與掃描參數(shù)

2.2.1 MRI掃描在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院影像科采集MRI數(shù)據(jù)，采用德國(guó)西門(mén)子3.0T超導(dǎo)型磁共振成像系統(tǒng)。所有納入者的3D T1圖像通過(guò)3D擾相梯度回波序列（SPGR）獲得，掃描參數(shù)如下：TR 2300 ms，TE 3.28 ms，反轉(zhuǎn)角9，層厚1 mm，視野（FOV）240×240，矩陣256×256，體素（voxel）大小0.94×0.94×1；全腦共采集256層軸位圖像。同時(shí)，本研究對(duì)所有納入者進(jìn)行常規(guī)MR掃描（T1NI SE序列圖像和T2NI GRE序列圖像），采集圖像由1名經(jīng)驗(yàn)豐富的放射科醫(yī)師閱片。

2.2.2 影像分析利用SPM 8軟件包對(duì)所有被試的結(jié)構(gòu)像（高分辨率3D T1圖像）進(jìn)行VBM處理（http：//www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm）。VBM的算法流程如下：優(yōu)化的處理過(guò)程，對(duì)原始圖像進(jìn)行分割，將原始的灰質(zhì)或白質(zhì)圖像用創(chuàng)建的灰質(zhì)或白質(zhì)模板進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，所得的標(biāo)準(zhǔn)化參數(shù)應(yīng)用于相應(yīng)的原始圖像，得到最終標(biāo)準(zhǔn)化的全腦圖像。將標(biāo)準(zhǔn)化后的圖像按體素大小為3 mm×3 mm×3 mm進(jìn)行重新分割，將分割好的圖像用12參數(shù)的仿射變換配準(zhǔn)到MNI（Montreal Neurological Institute）參考T1圖像，利用非線性轉(zhuǎn)換得到灰質(zhì)體積圖，而后將灰質(zhì)圖像進(jìn)行平滑，對(duì)所得的圖像選擇合適的統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行灰質(zhì)或白質(zhì)密度的比較。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0軟件處理數(shù)據(jù)。正態(tài)分布的計(jì)量資料用（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本均數(shù)t檢驗(yàn)、單因素方差分析。以Matlab 13.0a作為操作平臺(tái)，采用SPM12軟件包處理影像數(shù)據(jù)，應(yīng)用REST進(jìn)行圖像統(tǒng)計(jì)處理，應(yīng)用Brainnet viewer對(duì)結(jié)果進(jìn)行可視化處理。對(duì)3組數(shù)據(jù)的灰質(zhì)密度進(jìn)行基于體素的協(xié)方差分析，以控制年齡、性別及教育程度的差異導(dǎo)致的影響，并綜合考慮到單個(gè)體素的P值和整個(gè)激活團(tuán)塊的體素?cái)?shù)之間的差異，對(duì)組間體素的差異進(jìn)行Alphasim校正，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 3組一般臨床資料比較

3組性別、年齡、患者受教育程度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。LA-MCI組和LA-VD組高血壓病、糖尿病、高脂血癥、吸煙等腦血管病危險(xiǎn)因素方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 3組一般臨床資料比較

3.2 3組認(rèn)知功能比較

LA-MCI組和LA-VD組患者存在顯著的認(rèn)知功能減退，表現(xiàn)為MMSE、MoCA認(rèn)知評(píng)分顯著差于對(duì)照組（均P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 3組患者認(rèn)知功能評(píng)分（±s）

表2 3組患者認(rèn)知功能評(píng)分（±s）

組別對(duì)照組LA-MCI組LA-VD組t/χ2值P值例數(shù)23 23 11 MMSE/分29.69±0.56 27.26±2.49 22.81±0.87 216.32 0.000 MoCA/分28.83±1.27 26.56±1.19 23.27±1.42 152.34 0.000 Stroop色詞干擾B/s 43.65±1.38 67.65±2.89 76.59±1.89 4.843 0.000 Stroop色詞干擾C/s 63.36±4.94 90.29±1.57 96.67±1.03 11.16 0.000 Stroop(C-B)/s 19.71±4.33 22.64±3.52 20.08±2.55 3.953 0.025組別對(duì)照組LA-MCI組LA-VD組t/χ2值P值連線測(cè)驗(yàn)A/s 30.77±1.11 40.83±1.39 43.78±1.14 1.535 0.000連線測(cè)驗(yàn)B/s 80.6±0.77 83.79±2.02 95.91±1.88 2.553 0.000 TMT(B-A)/s 49.83±1.28 42.96±2.32 52.13±1.87 3.51 0.000數(shù)字符號(hào)測(cè)驗(yàn)/分49.69±4.66 39.48±5.48 31.82±3.25 23.04 0.000言語(yǔ)流暢性測(cè)驗(yàn)/分11.074±0.74 8.65±0.57 7.00±1.00 124.1 0.000執(zhí)行功能（Z值）0.00±1.21 0.11±1.36 1.15±1.22 3.29 0.045

3.3 基于VBM灰質(zhì)體積比較

本組LA患者的腦灰質(zhì)密度較對(duì)照組降低，區(qū)域多為雙側(cè)對(duì)稱分布，包括雙側(cè)額中回、中央后回等；某些區(qū)域只累及單側(cè)，主要包括左顳上回、左額前回，見(jiàn)圖1。協(xié)方去除灰質(zhì)的影響，本組LA患者的腦白質(zhì)密度較對(duì)照組降低，區(qū)域多分布在胼胝體、側(cè)腦室前角、側(cè)腦室旁等區(qū)域，見(jiàn)圖2。與對(duì)照組相比，LA-VD組左前額葉及黑索回大腦灰質(zhì)密度減低（P＜0.05）；LA-MCI組右中央前后回及左頂上回、左尾狀核區(qū)灰質(zhì)密度減低（P＜0.05）；與LA-MCI組比較，LA-MCI組左額中回和右額中回灰質(zhì)密度減低（P＜0.05）。在LA組中，執(zhí)行功能分?jǐn)?shù)與左額中葉灰質(zhì)體積顯著相關(guān)（P＜0.05）；見(jiàn)表3-6。

圖1 LA組與對(duì)照組腦灰質(zhì)密度對(duì)比圖

圖2 LA組與對(duì)照組腦白質(zhì)密度對(duì)比圖（協(xié)方去除灰質(zhì)）

3.4 LA患者左額中葉灰質(zhì)體積與執(zhí)行功能評(píng)分之間的關(guān)系

LA患者左額中葉灰質(zhì)體積與執(zhí)行功能Z評(píng)分之間呈正相關(guān)（r=0.458，P=0.006），見(jiàn)圖3。

3 討論

表3 3組感興趣腦區(qū)體素大小

表4 LA-VD組與LA-MCI組感興趣區(qū)灰質(zhì)萎縮腦區(qū)協(xié)方差分析結(jié)果（±s）

表4 LA-VD組與LA-MCI組感興趣區(qū)灰質(zhì)萎縮腦區(qū)協(xié)方差分析結(jié)果（±s）

組別LA-VD組LA-MCI組P值例數(shù)11 23左額中回0.24±0.06 0.33±0.04 0.00019右額中回0.34±0.06 0.41±0.03 0.0027

圖3 左額中葉灰質(zhì)體積與執(zhí)行功能評(píng)分之間的關(guān)系

目前關(guān)于LA患者認(rèn)知功能障礙的機(jī)制尚不清楚，其診斷依賴神經(jīng)心理學(xué)量表，耗時(shí)長(zhǎng)且準(zhǔn)確性差，影像學(xué)從不同角度為L(zhǎng)A認(rèn)知功能障礙患者的機(jī)制研究和臨床診斷提供了新視角。VBM技術(shù)是一種新型的活體研究腦結(jié)構(gòu)的影像學(xué)方法[6]，本研究利用VBM方法對(duì)LA合并不同程度認(rèn)知功能障礙患者與正常對(duì)照組的大腦灰質(zhì)體積進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)與正常老年對(duì)照組相比，LA患者大腦灰質(zhì)體積發(fā)生了改變，且合并認(rèn)知障礙的嚴(yán)重程度不同發(fā)生改變的灰質(zhì)分布區(qū)不同。

本研究結(jié)果顯示，LA患者腦結(jié)構(gòu)存在不同程度的灰質(zhì)體的降低，LA的主要病理基礎(chǔ)為腦小血管病所致的白質(zhì)纖維脫髓鞘，灰質(zhì)體積的萎縮或變薄或許是由于缺血導(dǎo)致的白質(zhì)纖維損傷的結(jié)果，利用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法協(xié)方差去掉灰質(zhì)體積的影響后發(fā)現(xiàn)，LA患者與正常對(duì)照相比，白質(zhì)體積明顯減少，但這一結(jié)果需要基于纖維追蹤的彌散張量成像研究進(jìn)一步證實(shí)。同時(shí)，本研究使用的基于體素的形態(tài)學(xué)測(cè)量方法能更為敏感地反應(yīng)腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)微小及早期的萎縮改變。韓瓔教授團(tuán)隊(duì)[7]對(duì)皮質(zhì)下血管性輕度認(rèn)知功能障礙患者全腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，該類患者全腦灰質(zhì)體積減少，而LA是皮質(zhì)下血管性認(rèn)知功能障礙的重要原因之一，因此，筆者認(rèn)為L(zhǎng)A患者腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)微小體積的改變是需要引起重視的LA癥的一個(gè)重要的結(jié)構(gòu)學(xué)異常特征。

目前認(rèn)為[8]LA患者認(rèn)知功能損害以注意和執(zhí)行功能障礙為突出，而記憶功能受損相對(duì)較輕。本研究除了整體認(rèn)知功能的評(píng)估，著重評(píng)估了患者的執(zhí)行功能。與對(duì)照組相比，LA-VD組患者左額中葉大腦灰質(zhì)密度減低，且與患者執(zhí)行功能評(píng)分結(jié)果相關(guān)。前期一項(xiàng)關(guān)于神經(jīng)與神經(jīng)影像的meta分析[9]發(fā)現(xiàn)額葉與執(zhí)行功能密切相關(guān)；亦有研究[10]發(fā)現(xiàn)額葉的損傷會(huì)導(dǎo)致執(zhí)行功能的下降。O’Sullivan等[11]通過(guò)彌散張量成像技術(shù)對(duì)側(cè)腦室前部白質(zhì)損傷進(jìn)行研究，認(rèn)為該類患者執(zhí)行功能的下降可能是由于白質(zhì)損傷導(dǎo)致的皮質(zhì)失連接所致。袁俊亮等[12]亦通過(guò)DTI技術(shù)發(fā)現(xiàn)LA患者白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的改變與執(zhí)行功能障礙密切相關(guān)。目前認(rèn)為，前額葉-皮質(zhì)下環(huán)路功能受損是執(zhí)行功能障礙的主要原因，該環(huán)路上任何病變均可導(dǎo)致前額葉的控制功能受損而出現(xiàn)執(zhí)行功能障礙。多數(shù)研究[13]認(rèn)為腦白質(zhì)病變主要由于白質(zhì)疏松影響了該環(huán)路的信號(hào)傳遞導(dǎo)致的執(zhí)行功能障礙，尚無(wú)關(guān)于腦白質(zhì)病變患者前額葉灰質(zhì)體積的研究。結(jié)合本研究的研究結(jié)果，筆者認(rèn)為尚需進(jìn)一步開(kāi)展關(guān)于白質(zhì)微結(jié)構(gòu)或腦功能連接與腦結(jié)構(gòu)相結(jié)合的多模影像的研究，進(jìn)一步探討LA認(rèn)知功能障礙患者腦損傷的特點(diǎn)。

本研究還存在一定的局限性：應(yīng)進(jìn)一步進(jìn)行白質(zhì)微結(jié)構(gòu)或功能連接的多模影像的研究；應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量將白質(zhì)損傷的嚴(yán)重程度與皮質(zhì)灰質(zhì)體積之間的關(guān)系進(jìn)行分層研究。

綜上所述，LA患者存在明顯的以執(zhí)行功能障礙為主的認(rèn)知功能障礙，VBM技術(shù)能夠有效地發(fā)現(xiàn)LA患者全腦結(jié)構(gòu)的改變，與正常對(duì)照組相比，合并不同嚴(yán)重程度認(rèn)知障礙的LA患者發(fā)生改變的灰質(zhì)分布區(qū)不同。未來(lái)將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，并結(jié)合靜息態(tài)功能磁共振、彌散張量成像技術(shù)等多模影像技術(shù)深入探討LA患者認(rèn)知功能障礙的影像學(xué)依據(jù)，為早期識(shí)別腦白質(zhì)病變相關(guān)的血管性認(rèn)知功能障礙提供理論依據(jù)。

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