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新型分散液液微萃取-高效液相色譜法檢測(cè)鹽酸利多卡因注射液中2,6-二甲基苯胺雜質(zhì)

2018-04-02 05:23王璇璇肖玉秀組合生物合成與新藥發(fā)現(xiàn)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室武漢大學(xué)藥學(xué)院湖北武漢430071
色譜 2018年3期
關(guān)鍵詞:辛醇渦旋利多卡因

王璇璇, 李 瀟, 肖玉秀(組合生物合成與新藥發(fā)現(xiàn)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 武漢大學(xué)藥學(xué)院, 湖北 武漢 430071)

臨床常用的局麻藥鹽酸利多卡因注射液中常含有雜質(zhì)2,6-二甲基苯胺(2,6-DMA, logP=1.631±0.223,極性較大)[1]。2,6-DMA是一種具有遺傳毒性和致癌性的化合物,可能導(dǎo)致高鐵血紅蛋白血癥,且在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出膀胱癌和鼻腔癌致癌性[2-4]。因此,嚴(yán)格控制該注射液中2,6-DMA雜質(zhì)的含量并進(jìn)行準(zhǔn)確定量顯得格外重要。目前,2,6-DMA的定量分析方法主要為HPLC和GC,如GC-FID[5]、GC-MS[5]、LC-MS/MS[6]、超高效液相色譜-四極桿飛行時(shí)間質(zhì)譜法(UHPLC-QTOF MS)[7]等?!吨袊?guó)藥典》(2015版)采用HPLC-UV法直接檢測(cè)鹽酸利多卡因注射液中的2,6-DMA雜質(zhì)[8]。然而,由于注射液中所含有的2,6-DMA濃度極低,現(xiàn)有雜質(zhì)檢測(cè)方法常常難以準(zhǔn)確定量,不利于鹽酸利多卡因注射液的質(zhì)量控制。對(duì)2,6-DMA進(jìn)行預(yù)富集、提高檢測(cè)靈敏度,是解決這一問題的有效手段。目前用于萃取富集2,6-DMA的方法主要包括SPE[7]、液-液萃取(LLE)[6,9]和SPME[5]等。

傳統(tǒng)的樣品預(yù)處理方法SPE和LLE存在萃取時(shí)間長(zhǎng)、有機(jī)溶劑消耗量大、不利于高效富集等缺點(diǎn)。SPME和液液微萃取(LLME)可以顯著降低有機(jī)溶劑的消耗量,是環(huán)境友好的樣品預(yù)處理方法。其中,分散液液微萃取(DLLME)因操作簡(jiǎn)便、快速,有機(jī)試劑消耗少、綠色環(huán)保,萃取富集效果好等優(yōu)點(diǎn),自2006年以來(lái)在分析領(lǐng)域受到廣泛關(guān)注[10]。DLLME基于目標(biāo)物在水相和微量有機(jī)相中的分配以達(dá)到萃取富集效果,特別適合于水性基質(zhì)樣品中目標(biāo)物的高效富集。經(jīng)典DLLME體系的組成主要包括萃取劑和分散劑,前者是萃取過程的主要執(zhí)行者,后者主要是將萃取劑充分分散于待測(cè)的水樣中,以提高萃取率。早期的萃取劑以含氯有機(jī)試劑(密度大于水)為主[11],但其毒性大且對(duì)極性化合物萃取不理想[12-14]。近年來(lái),長(zhǎng)鏈烷醇類化合物作為萃取劑已廣泛應(yīng)用于DLLME[15]。長(zhǎng)鏈烷醇是一類低毒性的兩親性物質(zhì),有生物表面活性劑的美譽(yù),其在一定條件下可以形成反向膠束結(jié)構(gòu)的超分子溶劑(SUPRAS)[16]; SUPRAS也即兩親物質(zhì)在分子和納米尺寸上連續(xù)自組裝而凝聚形成的與水不相混溶的納米/微米結(jié)構(gòu)液體,其獨(dú)特性質(zhì)是兼具疏水和親水區(qū)域,故對(duì)不同極性目標(biāo)物均能實(shí)現(xiàn)高效萃取[17]。然而,由于其密度低于水,微量的長(zhǎng)鏈烷醇萃取劑在DLLME體系中會(huì)漂浮在水溶液表面而導(dǎo)致收集困難,常需借助自制窄口徑器皿等特殊方法來(lái)實(shí)現(xiàn)收集,增加了操作的復(fù)雜性和/或成本[11,12,15,18,19]。

六氟異丙醇(HFIP)是一個(gè)全氟代醇,其相比于碳?xì)浯季哂泻芏嗒?dú)特的性質(zhì):高密度(1.46 g/cm3),強(qiáng)氫鍵給體能力,兩個(gè)三氟甲基又賜予其一定的疏水性;與水完全互溶,對(duì)很多有機(jī)試劑(包括長(zhǎng)鏈烷醇)都具有很強(qiáng)的溶解能力,是潛在的DLLME分散劑;可以介導(dǎo)單一或混合表面活性劑發(fā)生自組裝而凝聚形成SUPRAS[20-24]。目前國(guó)內(nèi)外還未見HFIP介導(dǎo)長(zhǎng)鏈烷醇兩親分子自組裝形成SUPRAS的研究報(bào)道。

本文選擇正辛醇為萃取劑,HFIP為分散劑、正辛醇的自組裝誘導(dǎo)劑和密度調(diào)節(jié)劑,通過研究HFIP-正辛醇-H2O三元混合體系的相行為,構(gòu)建了基于HFIP-正辛醇SUPRAS且萃取相位于下層的新型DLLME體系,并采用該萃取體系與HPLC-UV分析方法對(duì)鹽酸利多卡因注射液中的2,6-DMA雜質(zhì)進(jìn)行了檢測(cè)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器、試劑與材料

LC-20AD高效液相色譜儀,配備紫外檢測(cè)器(Shimadzu,日本); H1850臺(tái)式高速離心機(jī)(湖南湘儀實(shí)驗(yàn)室儀器開發(fā)有限公司); MX-S渦旋儀(北京大龍興創(chuàng)實(shí)驗(yàn)儀器有限公司); Leica-LCS-SP8-STE超高分辨共聚焦熒光顯微鏡(Leica,德國(guó)); 890Titrando卡氏水分測(cè)定儀(Metrohm,瑞士)。

正辛醇(純度99.5%)、HFIP(純度99.5%)、利多卡因標(biāo)準(zhǔn)品(純度≥99%)購(gòu)于上海阿拉丁生化科技股份有限公司;2,6-DMA標(biāo)準(zhǔn)品(純度99%)購(gòu)于上海麥克林生化科技有限公司;鹽酸利多卡因注射液(批號(hào):1612072、1612092,標(biāo)示量為0.1 g: 5 mL)購(gòu)于山東華魯制藥有限公司;氯化鈉、磷酸二氫鈉、十二水合磷酸氫二鈉、甲醇(分析純)購(gòu)于上海國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司;乙腈(色譜純)購(gòu)于上海星可高純?nèi)軇┯邢薰?去離子水(電阻率≥18 MΩ5cm, pH=5.6~5.8)由Milli-Q Reference超純水系統(tǒng)(Millipore,法國(guó))制得。

利多卡因標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液(1 g/L)和2,6-DMA標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液(10 mg/L)分別用甲醇配制于5 mL棕色容量瓶中,于4 ℃避光儲(chǔ)存。不同濃度的工作溶液由標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液用去離子水稀釋而得。鹽酸利多卡因注射液用去離子水(0.1 mol/L NaOH調(diào)至pH 9)稀釋成含1 g/L鹽酸利多卡因的稀釋液備用。

1.2 相行為研究

在室溫下繪制HFIP-正辛醇-H2O體系的二元相圖,以確定SUPRAS形成的區(qū)域和相應(yīng)的體系條件。將一定體積的正辛醇溶于一定體積的HFIP中,混勻,然后將混合液用微量注射器快速注入裝有一定量去離子水(含羅丹明B染料,便于觀察)的1.5 mL離心管中(體系總體積為1 mL), 60 W渦旋10 s后,3 000 r/min離心5 min,觀察體系的相行為。以正辛醇加入量為橫坐標(biāo),HFIP用量為縱坐標(biāo),繪制二元相圖。

1.3 相率分析和微結(jié)構(gòu)觀察

相率分析:記錄不同條件下HFIP-正辛醇-H2O體系所形成的下相SUPRAS的體積(Vs)和體系的總體積(Vt),以二者之比(Vs/Vt)表示相率(phase ratio)。分別考察正辛醇用量(0.2%~5.0%, v/v,下同)、HFIP用量(4%~12%)、水溶液pH (2~11)和溶液中NaCl質(zhì)量濃度(0~50.0 g/L)對(duì)相率的影響。

SUPRAS的微結(jié)構(gòu)觀察:將一定量的正辛醇溶于一定量的HFIP中,混勻,然后將混合液用微量注射器快速注入裝有疏水性染料BODIPY (10-7mol/L,結(jié)構(gòu)見文獻(xiàn)[25])或親水性染料熒光素鈉(10-6mol/L)水溶液的離心管中(體系總體積為5 mL), 60 W渦旋10 s后,3 000 r/min離心5 min。將萃取了染料的下相(SUPRAS相)取出,滴在小皿中,置于超高分辨共聚焦熒光顯微鏡下觀察。其中,萃取BODIPY溶液時(shí),正辛醇加入量為1.0%, HFIP加入量為10%;萃取熒光素鈉溶液時(shí),正辛醇加入量為1.0%, HFIP加入量為5%。BODIPY的激發(fā)波長(zhǎng)為575 nm,發(fā)射波長(zhǎng)為665 nm;熒光素鈉的激發(fā)波長(zhǎng)為490 nm,發(fā)射波長(zhǎng)為515 nm。

1.4 萃取程序

取5 mL待萃取加標(biāo)水樣或鹽酸利多卡因注射液的稀釋液置于15 mL離心管中。將20 μL的正辛醇(水樣體積的0.4%)和250 μL HFIP (水樣體積的5%)渦旋混勻,用微量注射器快速注入上述樣品溶液中,60 W渦旋3 s,靜置3 min, 3 000 r/min離心3 min,體系分成界面清晰的兩相透明溶液,用微量注射器取出下相,用于HPLC分析。

1.5 色譜條件

Syncronis C18反相色譜柱(250 mm×4.6 mm, 5 μm; Thermo,德國(guó)),流動(dòng)相為乙腈-磷酸鹽緩沖液(pH 8)(53∶47, v/v),流速為1.0 mL/min,柱溫為室溫,進(jìn)樣量為10 μL,檢測(cè)波長(zhǎng)為230 nm。

圖 1 HFIP-正辛醇-H2O體系的二元相圖(n=3)Fig. 1 Binary phase diagram of HFIP-n-octanol-H2O system (n=3) L: isotropic liquid region; L/S: liquid-liquid two-phase region with the aqueous phase in the top and the SURPAS phase in the bottom; I/L: two-phase region with insoluble octanol in the top and the aqueous phase in the bottom.

2 結(jié)果與討論

2.1 相行為

HFIP-正辛醇-H2O體系的二元相圖見圖1。由圖1可知,相圖包括3個(gè)區(qū)域。當(dāng)HFIP加入量很少時(shí)體系形成I/L兩相,上相為不溶解的正辛醇(密度小于水),下相為水相;此時(shí)體系表現(xiàn)為經(jīng)典的DLLME體系。隨著HFIP用量增加,體系轉(zhuǎn)變?yōu)橄嘟缑媲逦腖/S液-液兩相透明溶液,上相為水相,下相為SUPRAS相;正辛醇用量越大,誘導(dǎo)體系形成SUPRAS所需的HFIP用量就越多。當(dāng)HFIP用量繼續(xù)增加到一定值時(shí),體系轉(zhuǎn)變?yōu)榫坏膯蜗嗳芤?L),不能用于萃取。相圖中較大面積的L/S區(qū)域?yàn)榛贖FIP-正辛醇SUPRAS的新型DLLME體系的實(shí)際萃取應(yīng)用提供了良好的可行性;而SUPRAS處于體系的下相,可以解決DLLME中微量低密度萃取相難以收集的問題,且上相的水封還能增加SUPRAS長(zhǎng)時(shí)間放置的穩(wěn)定性。

2.2 相率和微結(jié)構(gòu)

體系的相率越大,則SUPRAS的體積越大,不利于對(duì)目標(biāo)物的高效富集。而相率太小,則太小體積的SUPRAS不利于HPLC分析時(shí)的取樣。本實(shí)驗(yàn)首先考察了正辛醇用量和HFIP用量對(duì)相率的影響。由于pH值影響弱堿性2,6-DMA的存在形式,萃取時(shí)需要優(yōu)化樣品溶液pH以提高萃取和富集效率;又由于鹽酸利多卡因注射液中含有氯化鈉,因此本實(shí)驗(yàn)還考察了樣品溶液pH值和溶液中氯化鈉含量對(duì)相率的影響。如圖2所示,隨著正辛醇用量和HFIP用量的增加,相率均明顯增加,并且正辛醇用量對(duì)相率的影響更為顯著。但是,樣品溶液pH值(2~11)和NaCl質(zhì)量濃度(0~50.0 g/L)對(duì)相率基本沒有影響,表明二者對(duì)體系形成SUPRAS的能力沒有影響。

SUPRAS相的共聚焦熒光顯微鏡觀察結(jié)果見圖3。強(qiáng)疏水性染料BODIPY分布在球形結(jié)構(gòu)的外面(粉紅色熒光),而親水性染料熒光素鈉分布在球形結(jié)構(gòu)的內(nèi)部(綠色熒光),由此可推測(cè)HFIP-正辛醇-H2O體系所形成的SUPRAS呈反向膠束聚集體結(jié)構(gòu),具有親水性內(nèi)核,聚集體直徑大約為2~6 μm(Nano Measurer software, version 1.2,復(fù)旦大學(xué))。反向膠束聚集體與小分子目標(biāo)物之間的氫鍵作用和疏水作用是SUPRAS的主要萃取機(jī)理。

圖 2 (a)正辛醇用量、(b)HFIP用量、(c)水溶液pH和(d)NaCl質(zhì)量濃度對(duì)體系相率的影響(n=3)Fig. 2 Effects of (a)n-octanol content, (b)HFIP content,(c)aqueous solution pH and (d)NaCl mass concentration on the phase ratio of HFIP-n-octanol-H2O system (n=3) Conditions: vortex for 10 s at 60 W, centrifugation for 5 min at 3000 r/min; (a) HFIP content 6% (v/v), pH 5.6, without NaCl; (b) n-octanol content 1.0% (v/v), pH 5.6, without NaCl; (c) n-octanol content 0.4% (v/v), HFIP content 5% (v/v), without NaCl; (d) n-octanol 0.4% (v/v), HFIP 5% (v/v), pH 5.6.

圖 3 SUPRAS的共聚焦熒光顯微鏡觀察結(jié)果Fig. 3 Confocal fluorescence microscopy images of SUPRAS a. Hydrophobic BODIPY, the SUPRAS was formed by 1.0% (v/v) n-octanol and 10% (v/v) HFIP; b. hydrophilic fluorescein sodium, the SUPRAS was formed by 1.0% (v/v) n-octanol and 5% (v/v) HFIP.

2.3 萃取條件優(yōu)化

由于鹽酸利多卡因注射液中2,6-DMA的含量極少,因此釆用富集因子(EF,即目標(biāo)物在SUPRAS相中的濃度與初始濃度的比值)作為評(píng)價(jià)萃取效果的指標(biāo)。

2.3.1正辛醇用量、HFIP用量和樣品水溶液的pH值

正辛醇用量增加,則SUPRAS體積顯著增加,不利于對(duì)目標(biāo)物的富集;同時(shí)又必須保證SUPRAS的體積滿足HPLC分析所需的用量。本實(shí)驗(yàn)固定HFIP用量為5%,在0.2%~1.0%范圍內(nèi)優(yōu)化了正辛醇的用量,結(jié)果見圖4a。正辛醇用量為0.4%時(shí)EF最大,為最優(yōu)選擇。

由圖1可知,正辛醇用量為0.4%時(shí),HFIP用量在3.3%~19.1%內(nèi)體系均為L(zhǎng)/S分相區(qū)域。一方面,考慮到綠色環(huán)保的原則,應(yīng)盡量減少有機(jī)試劑的用量;另一方面,分散劑用量越多,SUPRAS體積也越大,不利于對(duì)目標(biāo)物的富集,因此考察了HFIP用量在4%~10%內(nèi)變化時(shí)對(duì)目標(biāo)物富集效果的影響。如圖4b所示,5% HFIP用量為最佳選擇。

表 1 2,6-DMA在樣品溶液中3個(gè)水平下的加標(biāo)回收率和相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差Table 1 Recoveries and RSDs of 2,6-DMA spiked in sample solutions at three levels

2,6-DMA的pKa為4.31,當(dāng)pH<4時(shí),2,6-DMA的-NH2為離子狀態(tài),不利于通過氫鍵作用和疏水作用被萃取富集。而pH值越大,2,6-DMA以分子形式存在的比例越大,越有利于萃取富集。因此選擇在pH 3~9范圍內(nèi)優(yōu)化,結(jié)果如圖4c所示,隨著pH值增加,2,6-DMA的EF逐漸增加,故最終選擇pH 9。

2.3.2渦旋時(shí)間、靜置時(shí)間和離心時(shí)間

渦旋能使目標(biāo)物與SUPRAS膠束聚集體充分發(fā)生作用,靜置能使更多目標(biāo)物分配進(jìn)入SUPRAS相,而離心可以促使SUPRAS相與水相更好的分離,三者均有利于對(duì)目標(biāo)物的萃取。如圖4d~f所示,渦旋時(shí)間和靜置時(shí)間對(duì)2,6-DMA的EF影響都不大,但渦旋3 s和靜置3 min時(shí),富集效果相對(duì)較優(yōu);離心時(shí)間對(duì)2,6-DMA的EF基本沒有影響,但離心3 min時(shí)萃取效率最大。最終選擇渦旋3 s、靜置3 min和離心3 min。

圖 4 (a)正辛醇用量、(b)HFIP用量、(c)水溶液pH、(d)渦旋時(shí)間、(e)靜置時(shí)間、(f)離心時(shí)間對(duì)2,6-DMA富集因子的影響(n=3)Fig. 4 Effects of (a) n-octanol content, (b) HFIP content,(c) aqueous solution pH, (d) vortex time, (e) standing time and (f) centrifugal time on the enrichment factor of 2,6-DMA (n=3)

2.4 方法學(xué)驗(yàn)證

采用2,6-DMA加標(biāo)的鹽酸利多卡因注射液的稀釋液為樣品溶液進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。在最優(yōu)萃取條件(0.4%正辛醇,5%HFIP,樣品水溶液pH 9,渦旋3 s,靜置3 min,離心3 min)下,樣品水溶液經(jīng)萃取后所得的SUPRAS相直接進(jìn)行HPLC分析。2,6-DMA在1~100 μg/L范圍內(nèi)線性關(guān)系良好(y=964.13x+1 075.4,R=0.998 9,n=6,y:萃取后2,6-DMA的峰面積;x:萃取前2,6-DMA的加標(biāo)質(zhì)量濃度,μg/L),檢出限(LOD,S/N=3)為0.33 μg/L,定量限(LOQ,S/N=10)為1.00 μg/L,富集因子EF為63(±2)。

方法的準(zhǔn)確度和精密度考察結(jié)果見表1。2,6-DMA的加標(biāo)回收率為93.9%~100.8%,日內(nèi)、日間相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)均不大于2.5%,表明方法的準(zhǔn)確度和精密度均良好。

2.5 實(shí)際樣品檢測(cè)

將基于HFIP-正辛醇SUPRAS的DLLME體系與HPLC-UV法應(yīng)用于檢測(cè)鹽酸利多卡因注射液中的2,6-DMA雜質(zhì)。結(jié)果表明,批號(hào)分別為1612072和1612092的鹽酸利多卡因注射液中均含有0.001 7%的2,6-DMA,符合中國(guó)藥典(2015)的相關(guān)要求(不得大于0.04%)[8]。典型色譜圖如圖5所示,可以看出,SUPRAS和注射液中其他物質(zhì)均對(duì)2,6-DMA的檢測(cè)沒有干擾;萃取之后2,6-DMA的峰面積和峰高均顯著增加,表明基于HFIP-正辛醇SUPRAS的新型DLLME方法可以對(duì)2,6-DMA實(shí)現(xiàn)高效富集,能夠有效地降低檢出限。

此外,比較圖5a和圖5b發(fā)現(xiàn),所建立的萃取方法對(duì)注射液中其他幾種雜質(zhì)也有非常好的富集效果。這為鹽酸利多卡因注射液中更多雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)鑒定和定量分析提供了可能,有利于進(jìn)一步提升該藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)水平。

2.6 與其他方法的比較

表2列出了本文方法與檢測(cè)2,6-DMA的其他方法的比較[5,7,9]。本文方法操作簡(jiǎn)單,萃取時(shí)間顯著少于其他方法。在線性關(guān)系、檢出限、準(zhǔn)確度和精密度方面,本文方法均優(yōu)于或接近其他方法。

在t2n-3至t2n-1階段,可以假設(shè)信標(biāo)節(jié)點(diǎn)相對(duì)靜止不動(dòng),因此節(jié)點(diǎn)B相對(duì)于節(jié)點(diǎn)A的移動(dòng)距離即為dAB(t2n-1,t2n-1)-dAB(t2n-3,t2n-3).CB-Sync算法通過1.3節(jié)估計(jì)的多普勒規(guī)模因子η,可求得在t2n-3和t2n-1階段的平均移動(dòng)速度

表 2 本文方法與其他方法的比較Table 2 Comparison of this method and other methods

* HS-SPME: headspace-solid phase microextraction.

圖 5 鹽酸利多卡因注射液的稀釋液(a)萃取后、(b)萃取前、(c)2,6-DMA(100 μg/L)和利多卡因(1 mg/L)的混合標(biāo)準(zhǔn)溶液以及(d)空白SUPRAS的典型色譜圖 Fig. 5 Typical chromatograms of (a) diluted lidocaine hydrochloride injection after extraction, (b) diluted lidocaine hydrochloride injection before extraction, (c) mixed standard solution of 100 μg/L 2,6-DMA and 1 mg/L lidocaine and (d) blank SUPRAS Peak identifications: 1. 2,6-DMA; 2. lidocaine.

3 結(jié)論

本文建立了一種基于HFIP-正辛醇SUPRAS的新型DLLME方法。HFIP-正辛醇SUPRAS易于形成、體積小、呈反向膠束聚集體結(jié)構(gòu),故而可以對(duì)極性目標(biāo)物實(shí)現(xiàn)高效萃取和富集;位于體系的下相故而能夠解決DLLME中微量低密度萃取相難收集的問題。該萃取方法簡(jiǎn)便、快捷,綠色環(huán)保,具有良好的發(fā)展前景。將新型DLLME方法與HPLC-UV法應(yīng)用于鹽酸利多卡因注射液中2,6-DMA雜質(zhì)的定量檢測(cè),靈敏度高,準(zhǔn)確度和精密度好,具有可行性。

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