侯文宇，劉紫朦，楊華夏

(中國人民解放軍總醫(yī)院，北京100853)

乳腺癌是女性常見的疾病之一，隨著病情進(jìn)展，會逐漸侵襲其他臟器及系統(tǒng)，導(dǎo)致患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)極大[1]。目前，化療仍是晚期乳腺癌患者的主要治療方法，化療方案均以蒽環(huán)類和多西紫杉醇藥物為基礎(chǔ)。TEC化療方案(多西他賽+表柔比星+環(huán)磷酰胺)是臨床常用的乳腺癌化療方案之一，能控制潛在的微小轉(zhuǎn)移，減少遠(yuǎn)處播散[2]。據(jù)報(bào)道[3]，惡性腫瘤的發(fā)生與機(jī)體免疫功能紊亂、免疫監(jiān)視作用的缺失相關(guān)，在化療藥物治療作用下會加重免疫損傷。小金片是婦科和腫瘤內(nèi)科常用的中成藥之一，具有消痰化堅(jiān)、活血止痛之功效，常用于子宮肌瘤、乳腺疾病等的治療，并有一定維持免疫及抗腫瘤作用[4]。2013年4月～2015年12月，我們觀察了小金片聯(lián)合TEC方案化療對晚期乳腺癌患者免疫功能及臨床療效的影響?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1　資料與方法

1.1　臨床資料

收集同期中國人民解放軍總醫(yī)院治療的晚期乳腺癌患者78例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織學(xué)檢查確診為Ⅳ期三陰性乳腺癌，經(jīng)評估失去手術(shù)治療價(jià)值；②能夠理解試驗(yàn)內(nèi)容，并能配合治療；③重要臟器功能基本正常，評估患者均可耐受化療[5，6]；④KPS評分>60分，預(yù)計(jì)生存期>3個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在嚴(yán)重的肝腎功能不全，以及嚴(yán)重的內(nèi)分泌紊亂；急性感染或傳染性疾?。虎偬幱谌焉锲诤筒溉槠?，明確的精神疾患；②就診前曾接受過放療或內(nèi)分泌治療；③過敏體質(zhì)，對紫杉醇類和蒽環(huán)類藥物過敏；④正在參與其他研究過程；⑤基礎(chǔ)資料不全，無法判斷療效。將患者隨機(jī)分為兩組各39例。觀察組年齡(42.09±8.14)歲，體質(zhì)量(59.05±4.24)kg；病理類型：浸潤性導(dǎo)管癌21例，浸潤性小葉癌16例，其他2例；轉(zhuǎn)移部位：淋巴結(jié)12例，肝12例，肺6例，骨4例，其他5例；對照組年齡(41.58±7.91)歲，體質(zhì)量(58.31±4.17)kg；病理類型：浸潤性導(dǎo)管癌20例，浸潤性小葉癌18例，其他1例；轉(zhuǎn)移部位：淋巴結(jié)10例，肝10例，肺6例，骨4例，其他9例。兩組臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。在我院倫理委員會監(jiān)督下，告知患者具體的治療方案，并簽字同意。

1.2　治療方法

對照組采用TEC化療方案治療，多西他賽75 mg/m2、表柔比星40 mg/m2、環(huán)磷酰胺500 mg/m2，第1天靜脈滴注；在多西他賽滴注前口服糖皮質(zhì)激素(如地塞米松16 mg/d),持續(xù)至少3 d；靜滴前后以生理鹽水沖管，防止外漏。觀察組采用小金片聯(lián)合TEC化療方案治療，TEC化療方案同對照組；小金片(主要成分：麝香、木鱉子、制草烏、楓香脂、乳香、沒藥、五靈脂、當(dāng)歸、地龍、香墨等)口服，3片/次，2次/d，遵醫(yī)囑加減。均以21 d為一周期，持續(xù)治療4個周期。治療期間采用水化、堿化及止吐等對癥治療，停用其他治療藥物，清淡飲食。

1.3　免疫功能檢測方法

治療前后采集患者肘靜脈血5 mL，EDTA或檸檬酸鈉抗凝，離心，移液器分離。①體液免疫功能：采用免疫透射比濁法測定血清免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)，儀器為貝克曼DXI800發(fā)光免疫分析儀，配套IgG、IgM、IgA試劑由長春匯力生物技術(shù)有限公司提供。樣本中IgA、IgG、IgM與相應(yīng)的抗體結(jié)合，形成抗原抗體免疫復(fù)合物，在特定的緩沖環(huán)境中形成濁度。其濁度在合適的抗體濃度存在時與抗原含量成正比，與相同條件下操作的校準(zhǔn)品比較，即可求出樣品中IgA、IgG、IgM含量。正常值：IgG 7.6～166 g/L；IgA 0.71～3.35 g/L；IgM 0.48～2.12 g/L。②細(xì)胞免疫功能：采用貝克曼-庫爾特FC500流式細(xì)胞儀測定T淋巴細(xì)胞亞群。采用流式專用試管，加入CD3 PERCP、CD4 FITC、CD8 PE抗體，隨后加入50 μL EDTA抗凝血標(biāo)本；振蕩混勻后，在室溫下避光孵育30 min。加入紅細(xì)胞裂解液4 mL，在室溫下避光孵育10 min；加PBS 1 mL，振蕩混勻。將流式專用試管放入高速離心機(jī)中，以2 000 r/min離心5 min；棄上清，PBS重復(fù)洗滌2次。取1 mL PBS懸液上機(jī)，采用Lysys軟件分析數(shù)據(jù)，統(tǒng)計(jì)CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞百分率，計(jì)算CD4+/CD8+。

1.4　臨床療效及預(yù)后評價(jià)方法[7]

治療前后采用B超測定腫瘤直徑，根據(jù)實(shí)體瘤評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)4個等級。CR：病灶完全消失，維持4周以上；PR：病灶直徑減少≥50%，維持4周以上；SD：病灶直徑減少<50%或增大<25%；PD：病灶直徑增大≥25%。以完全緩解+部分緩解計(jì)算總有效率。對患者進(jìn)行1年的隨訪，比較兩組生存狀況。

1.5　安全性評價(jià)方法

治療期間密切觀察病情變化，按WHO毒副反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，記錄不良反應(yīng)事件，包括胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐)、白細(xì)胞降低、肝腎損傷、發(fā)熱、神經(jīng)毒性等。

1.6　統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2　結(jié)果

2.1　兩組治療前后免疫功能比較

兩組治療前體液免疫和細(xì)胞免疫功能指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與治療前比較，兩組治療后血清IgG、IgA、IgM水平降低，CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞比例及CD4+/CD8+減少，CD8+T淋巴細(xì)胞比例增加(P均<0.05)；與對照組比較，觀察組治療后血清IgG、IgA、IgM水平增高，CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞比例及CD4+/CD8+增加，CD8+T淋巴細(xì)胞比例減少(P均<0.05)。見表1、2。

表1　兩組治療前后體液免疫功能指標(biāo)比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。

表2　兩組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群比較

注：與化療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05。

2.2　兩組臨床療效及生存情況比較

觀察組CR 20例、PR 16例、SD 2例、PD 1例、總有效率92.31%，隨訪1年生存率51.28%(20/39)；對照組CR 18例、PR 11例、SD 6例、PD 4例、總有效率74.36%，隨訪1年生存率30.77%(12/39)；觀察組總有效率、1年生存率均高于對照組(P均<0.05)。

2.3　兩組不良反應(yīng)比較

患者均獲得隨訪，均能耐受化療。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為35.90%(14/39)，其中胃腸道反應(yīng)9例(惡心4例、嘔吐3例、食欲不振2例)、白細(xì)胞降低2例、過敏反應(yīng)2例、發(fā)熱1例；對照組不良反應(yīng)發(fā)生率為30.77%(12/39)，其中胃腸道反應(yīng)8例(惡心5例、嘔吐3例)、白細(xì)胞降低3例、發(fā)熱1例。兩組經(jīng)及時處理后，不良反應(yīng)均消失。兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3　討論

據(jù)報(bào)道[8]，我國乳腺癌患者發(fā)病率和病死率占全世界12.2%和9.6%，居女性惡性腫瘤的首位。乳腺癌的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，是由生物、社會、心理等因素多方面共同作用的結(jié)局。臨床抑制乳腺惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移十分必要，既往蒽環(huán)類藥物是治療乳腺癌的有效藥物，單用蒽環(huán)類藥物化療有效率30%～40%[9]。以蒽環(huán)類和紫杉醇類藥物為基礎(chǔ)的三聯(lián)的化療方案成為指南推薦的乳腺癌化療方案，但減少不良反應(yīng)和提高遠(yuǎn)期生存率仍存在提高的空間。中醫(yī)藥是乳腺癌綜合治療的重要部分，中藥內(nèi)的多種成分均具有抑制腫瘤生長和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的作用，小金片是具有代表性的藥物之一，對乳腺癌化療具有增效和減毒作用。

小金片源自清朝王洪緒《外科證治全生集》之小金丹，由麝香、當(dāng)歸、草烏、乳香、沒藥、楓香脂、木鱉子、地龍、香墨、五靈脂等中藥組成，具有消痰化堅(jiān)、活血止痛之功?！稓v代名醫(yī)良方注釋》：方中用草烏逐寒濕，通經(jīng)絡(luò)，開頑痰；當(dāng)歸、麝香、地龍溫經(jīng)養(yǎng)血，開通經(jīng)絡(luò)；五靈脂、乳香、沒藥活血祛瘀，消腫定痛；楓香脂調(diào)氣血，消癰疽；木鱉子祛皮里膜外凝結(jié)之痰毒，消結(jié)腫，惡瘡；香墨消腫化瘀；糯米以養(yǎng)胃氣，酒服以助藥勢，使諸藥速達(dá)病所。上述中藥均具有不同程度的理氣通絡(luò)和活血化瘀通絡(luò)的功效[10]，全方可使氣旺絡(luò)通、痰散結(jié)消?，F(xiàn)代藥理研究顯示，乳香、沒藥具有多種生物活性，其有效成分乳香酸和沒藥甾酮能抑制腫瘤生長，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[11]。斑馬魚移植瘤實(shí)驗(yàn)證實(shí)，小金片抗腫瘤的作用機(jī)制為抑制人乳腺癌細(xì)胞MCF-7移植瘤生長和新血管形成，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[12]。近年研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者均存在免疫功能紊亂，乳腺癌患者的免疫功能與腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散及預(yù)后相關(guān)[13]。T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫在抗腫瘤效應(yīng)中起重要作用，故T細(xì)胞亞群檢測是評估細(xì)胞免疫的重要指標(biāo)之一。據(jù)報(bào)道，乳腺癌患者細(xì)胞免疫功能顯著降低，CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞表達(dá)減少，表明免疫輔助功能低下。因此，在臨床中需要采用調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫的藥物[14]?？鼓[瘤體液免疫機(jī)制是通過抗腫瘤細(xì)胞的抗體與腫瘤細(xì)胞表面特異抗原結(jié)合后，通過激活補(bǔ)體系統(tǒng)溶解腫瘤細(xì)胞。在乳腺癌患者中，免疫球蛋白發(fā)揮著免疫監(jiān)視和防御作用[15]。本研究結(jié)果顯示，與對照組比較，觀察組治療后血清IgG、IgA、IgM水平較高，CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞比例及CD4+/CD8+較高，血清CD8+T淋巴細(xì)胞比例較低，且臨床總有效率升高。證實(shí)了小金片聯(lián)合TEC化療治療晚期乳腺癌的有效性，有助于增強(qiáng)免疫功能，避免化療所致免疫損傷，提高生存率。

化療藥物所致不良反應(yīng)包括骨髓抑制和消化道反應(yīng)。中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，化療藥物屬有毒之品，易傷正氣。在臨床藥物應(yīng)用過程中，需要考慮到藥物的安全性。小金片的組成成分中，當(dāng)歸可促進(jìn)巨噬細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，增強(qiáng)免疫功能。臨床也存在服用小金丸后出現(xiàn)藥物性皮疹等過敏反應(yīng)的報(bào)道[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)小金片治療后以胃腸道反應(yīng)為主，且經(jīng)及時處理后均消失；未見藥物性皮疹和肝腎損傷。表明小金片聯(lián)合TEC方案化療對晚期乳腺癌患者的治療效果確切，能夠增強(qiáng)免疫功能，避免化療所致免疫損傷，延長生存年限，且患者可耐受，值得臨床推廣。

參考文獻(xiàn)：

[1] 陳彬,徐海燕,張玲,等.紫杉醇聯(lián)合白令膠囊對Ⅲ期乳腺癌患者ER、MMP-9、腫瘤標(biāo)志物及性激素影響研究[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2015,17(12):115-117.

[2] 楊泳,張家衡,柯有力,等.TE與TEC新輔助化療方案對乳腺癌的近期療效和不良反應(yīng)觀察[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2014,20(9):1273-1275.

[3] 朱華宇,鐘少文,李玉潔,等.中藥癌復(fù)康對重癥聯(lián)合免疫缺陷鼠人乳腺癌肺轉(zhuǎn)移及免疫重建的影響[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2016,25(15):1597-1599.

[4] 張少正,劉超,蘇泰安.小金片聯(lián)合化療治療結(jié)直腸癌的療效及對其免疫功能和生活質(zhì)量的影響[J].中國處方藥,2017,15(5):3-5.

[5] 中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范(2015版)[J].中國癌癥雜志,2015,25(9):692-754.

[6] 徐兵河,江澤飛,胡夕春.中國晚期乳腺癌臨床診療專家共識2016[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2016,96(22):1719-1727.

[7] 袁松林,許勇,黃麗娓.新輔助化療中應(yīng)用多西他賽聯(lián)合順鉑治療對蒽環(huán)類耐藥的局部晚期乳腺癌的療效研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2014,24(19):66-68.

[8] 范志剛,段小藝,李萬軍,等.漢中地區(qū)2013年女性乳腺癌發(fā)病及診治現(xiàn)狀調(diào)查[J].中國慢性病預(yù)防與控制,2017,25(5):346-348.

[9] 李青.重新審視蒽環(huán)類藥物在乳腺癌輔助化療中的地位[J].臨床藥物治療雜志,2011,9(2):50-53.

[10] 范洪橋,劉麗芳,胡金輝,等.中醫(yī)藥治療乳腺癌臨床與實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展[J].中醫(yī)藥信息,2014,31(4):178-181.

[11] 戴一,曹殿潔.沒藥、乳香有效成分抗腫瘤活性及機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中藥新藥與臨床藥理,2012,23(4):490-493.

[12] 黃志軍,蘭小紅,趙剛,等.小金膠囊對斑馬魚移植瘤的抗腫瘤作用[J].中成藥,2016,38(9):1902-1906.

[13] 高翠紅,肖鳳艷,高慶雙,等.乳腺癌患者的免疫功能分析[J].實(shí)用預(yù)防醫(yī)學(xué),2015,22(2):242-243.

[14] 王文慧,李海濱,宋玉國.乳腺癌患者細(xì)胞免疫指標(biāo)的檢測及意義[J].北華大學(xué)學(xué)報(bào)(自然),2017,18(1):53-56.

[15] 董超,徐正豐,余敏,等.人參多糖注射液聯(lián)合新輔助化療治療乳腺癌患者療效及對免疫功能的影響[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2016,25(36):4087-4088.

[16] 張征,張佳麗.小金丸及小金膠囊致45例不良反應(yīng)分析[J].中國藥物警戒,2012,9(4):242-244.