潘揚(yáng)，丁建東

(1.東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009； 2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 心內(nèi)科，江蘇 南京 210009)

目前心血管疾病已成為全球范圍內(nèi)嚴(yán)重危害人類健康及生命的重大疾病，冠心病(coronary artery disease，CAD)是主要的死亡原因[1]。有研究指出，CAD是一種炎性進(jìn)行性疾病，動(dòng)脈粥樣硬化是發(fā)病的主要機(jī)制[2]。血小板作為作為炎癥反應(yīng)與血栓形成的重要樞紐，可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成[3-4]。因此，血小板相關(guān)指標(biāo)如平均血小板體積(mean platelet volume，MPV)，作為循環(huán)血液中血小板體積的平均大小，反映了血小板活化期間的功能，其中體積較大的血小板較正常形態(tài)的血小板聚集和黏附的作用更強(qiáng)，血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)更大[5]，具有心血管疾病的預(yù)測(cè)價(jià)值。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，隨著MPV水平的升高，CAD的發(fā)病率增加，不良終點(diǎn)事件發(fā)生率增加，臨床預(yù)后越差[6]?，F(xiàn)就MPV與CAD相關(guān)性的研究進(jìn)展綜述如下。

1 血小板與MPV

穩(wěn)定形態(tài)的巨核細(xì)胞通過生成1～2 μm大小、壽命為8～10 d的盤狀無核細(xì)胞，促進(jìn)血液的循環(huán)。而這些巨核細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)碎片則被稱為血小板，通過形態(tài)改變和釋放生物活性物質(zhì)實(shí)現(xiàn)自我調(diào)節(jié)[7]。循環(huán)中的血小板含有α顆粒、致密顆粒兩種顆粒，其釋放大量促血栓的因子包括P選擇素、5-羥色胺、ADP、TXA2等，同時(shí)會(huì)誘發(fā)和加重炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致內(nèi)皮功能的異常，促進(jìn)細(xì)胞的黏附、聚集，同時(shí)誘發(fā)血管痙攣及收縮[8]。

MPV是指單個(gè)血小板的平均體積，MPV數(shù)值越大，血小板平均體積越大。它常作為測(cè)量血小板大小的指標(biāo)，與血小板計(jì)數(shù)呈反比。體積大的血小板可以很快地與血小板激活物結(jié)合，在膠原和ADP的誘導(dǎo)下產(chǎn)生更多的促凝物質(zhì)及血栓素A2等花生四烯酸代謝產(chǎn)物、5-羥色胺等血管活性因子，同時(shí)MPV較大的血小板還可以表達(dá)更多的黏附受體糖蛋白GPⅡb/Ⅲa，使血小板之間的聚集和黏附功能增強(qiáng)，易于形成血栓。因此，MPV被提出作為反映血小板活性的標(biāo)志物。隨著實(shí)驗(yàn)室血小板功能指標(biāo)定量分析技術(shù)的改進(jìn)，目前MPV通常由自動(dòng)化的細(xì)胞計(jì)數(shù)器測(cè)量，已成為反映血小板生成和血小板功能相對(duì)可靠的標(biāo)志物。多種因素包括年齡、性別、種族以及心血管危險(xiǎn)因素如吸煙、高血壓、糖尿病、血脂異常、肥胖可以影響MPV的大小。

2 MPV與CAD

MPV與血小板的激活密切相關(guān)。越來越多的研究認(rèn)為MPV與CAD的發(fā)生、病變的嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)。這些研究結(jié)果為判斷CAD血管病變程度、疾病預(yù)后提供了新思路。

2.1 MPV與CAD血管嚴(yán)重程度

研究證明，MPV可作為一項(xiàng)預(yù)測(cè)、診斷和評(píng)估CAD預(yù)后的指標(biāo)。Ekici等[9]根據(jù)血管造影結(jié)果計(jì)算了每一例患者的Gensini和Syntax評(píng)分，評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度，作者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析后得出MPV與Gensini及Syntax評(píng)分之間存在正相關(guān)性(P<0.001)，說明MPV可作為CAD的危險(xiǎn)因素指標(biāo)之一。Uysal等[10]選取194例行冠狀動(dòng)脈造影的患者，根據(jù)造影結(jié)果分為CAD組及非CAD組，研究發(fā)現(xiàn)，CAD組較對(duì)照組的MPV明顯升高(P=0.005)，經(jīng)受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC曲線)分析，MPV>10.4預(yù)測(cè)血管病變嚴(yán)重程度的靈敏度為39%，特異度為90%，通過Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，MPV可用于評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈血管病變嚴(yán)重程度，是其獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)(OR為1.622，95%CI為1.147～2.295，P=0.006)。Sansanayudh等[6]研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)及薈萃分析顯示，MPV的升高有助于進(jìn)行CAD的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)及風(fēng)險(xiǎn)分層。

但是有研究得出相反結(jié)論，一大型隊(duì)列研究[11]表明，MPV不能作為CAD的危險(xiǎn)因素。Sahin等[12]對(duì)411例穩(wěn)定冠狀動(dòng)脈血管疾病患者采用Syntax積分評(píng)判冠狀動(dòng)脈病變程度，研究結(jié)果顯示MPV的增加并不依賴于CAD的嚴(yán)重程度。Verdoia等[13]對(duì)年齡>75歲患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)高齡與MPV升高相關(guān)，但并不能解釋老年患者CAD的發(fā)病率及其嚴(yán)重程度。

2.2 MPV與急性冠狀動(dòng)脈脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)

ACS是指由于不穩(wěn)定斑塊破裂出血，血栓形成導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈痙攣、阻塞，引起心肌缺血、壞死，是CAD患者的主要死亡原因[14]，而血小板的聚集及黏附等作用會(huì)加快ACS的發(fā)展過程[15]。Taskesen等[16]選取213例明確診斷為非ST段抬高型ACS(NST-ACS)的患者進(jìn)行觀察性研究后認(rèn)為，在肌鈣蛋白水平升高的基礎(chǔ)上，高M(jìn)PV對(duì)篩查阻塞性冠心病(指的是至少1個(gè)主要冠狀動(dòng)脈或大側(cè)支狹窄≥50%)有預(yù)測(cè)價(jià)值。有研究認(rèn)為MPV可用于預(yù)測(cè)心肌梗死、不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，MPV數(shù)值的升高與ACS患者的血管造影再灌注損傷及臨床結(jié)局不佳相關(guān)[17]。Murat等[18]回顧性分析了395例ACS患者的資料發(fā)現(xiàn)，高水平的MPV組Gensini和Syntax評(píng)分?jǐn)?shù)值比低水平MPV組均升高明顯(P=0.016)，經(jīng)多元線性回歸分析發(fā)現(xiàn)，MPV數(shù)值升高的水平是Gensini和Syntax評(píng)分的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，同時(shí)高水平的MPV是多支冠狀動(dòng)脈血管病變的預(yù)測(cè)因子(P<0.001)，因此研究認(rèn)為，MPV有助于對(duì)血管病變嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)。Reddy等[19]對(duì)173例明確診斷為ST段抬高型心肌梗死(ST elevation myocardial infarction，STEMI)的患者進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，MPV水平的升高為STEMI的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)預(yù)測(cè)急性心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有重要價(jià)值。

但同時(shí)也有部分研究結(jié)果與之相矛盾。Turk等[20]研究發(fā)現(xiàn)，不同類型的CAD患者間MPV無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，認(rèn)為MPV與CAD臨床表現(xiàn)及嚴(yán)重程度無關(guān)。

2.3 MPV與經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)

有研究報(bào)道MPV可影響PCI術(shù)后預(yù)后及血管造影結(jié)果。Huczek等[17]對(duì)398例行PCI術(shù)后的STEMI患者隨訪6個(gè)月后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，高水平MPV組的全因死亡率明顯高于低水平MPV組(12.1%vs5.1%，P=0.012 5)，因此得出結(jié)論：MPV是6個(gè)月全因死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子；同時(shí)發(fā)現(xiàn)MPV可作為心肌缺血再灌注損傷的預(yù)測(cè)指標(biāo)(OR為4.7，95%CI為2.3～9.9，P<0.000 1)，對(duì)改善預(yù)后、輔助治療具有指導(dǎo)意義。另有研究顯示，MPV是PCI術(shù)后患者心臟死亡的預(yù)測(cè)指標(biāo)(P=0.002 6)，在心肌損傷、心力衰竭的高風(fēng)險(xiǎn)患者中尤為明顯[21]。但是與上述研究不同，Akin等[22]分析了484例進(jìn)行PCI的STEMI患者的人口學(xué)信息和臨床資料，結(jié)果顯示MPV水平的高低與SYNTAX積分無關(guān)，因此該研究認(rèn)為，MPV不能評(píng)估CAD患者的血管病變嚴(yán)重程度。

2.4 MPV與CAD預(yù)后

在臨床工作中，MPV可作為CAD的預(yù)后指標(biāo)之一。早年一項(xiàng)臨床研究[23]認(rèn)為，MPV數(shù)值的升高是心肌梗死發(fā)生后不良臨床事件的預(yù)測(cè)因子。同樣，Sun等[24]對(duì)1 836例STEMI患者檢測(cè)MPV并進(jìn)行2～7年的隨訪發(fā)現(xiàn)，MPV升高與全因死亡風(fēng)險(xiǎn)有相關(guān)性。Goncalves等[25]對(duì)1 432例接受PCI治療的患者隨訪1年發(fā)現(xiàn)，MPV升高與1年死亡或心肌梗死發(fā)生率之間存在獨(dú)立關(guān)聯(lián)，在ACS患者中，肌鈣蛋白和MPV水平的升高在預(yù)測(cè)主要終點(diǎn)事件發(fā)生方面具有重要的價(jià)值。一篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)及Meta分析顯示，在納入的30項(xiàng)研究中，8項(xiàng)研究報(bào)道心血管事件組間MPV的平均差異，11項(xiàng)研究中將MPV二分類分為高M(jìn)PV組與低MPV組，高M(jìn)PV患者比低MPV患者死亡的可能性高12%(RR為1.12，95%CI為1.02～1.24)，研究提出MPV可能是CAD預(yù)后指標(biāo)之一[26]。

3 MPV與CAD相關(guān)的可能機(jī)制

血小板與CAD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。一方面，CAD作為慢性炎性疾病，炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮功能紊亂是其病理生理基礎(chǔ)，血小板激活與炎癥反應(yīng)及內(nèi)皮功能紊亂相關(guān)；另一方面，動(dòng)脈粥樣硬化作為CAD的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，有研究認(rèn)為炎癥因子所觸發(fā)的血小板激活可能是動(dòng)脈粥樣硬化的組成的關(guān)鍵部分[4]，在炎癥反應(yīng)刺激下，通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)使得血小板與內(nèi)皮細(xì)胞病理性相互作用，通過結(jié)合、黏附及招募白細(xì)胞，使白細(xì)胞進(jìn)一步黏附、遷移至血管內(nèi)皮下，加重動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥反應(yīng)過程。同時(shí)，在血小板與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用中產(chǎn)生并釋放炎癥因子，而血小板促炎作用表現(xiàn)在可促進(jìn)不同類型的細(xì)胞相互作用，并參與和延長(zhǎng)動(dòng)脈粥樣硬化病變進(jìn)程[27]。隨著動(dòng)脈粥樣硬化所累及的病變血管數(shù)量的增加，血小板的反應(yīng)性逐漸增加，而血小板水平的增加也是急性心肌梗死的早期標(biāo)志[28]。

MPV可反映體內(nèi)血小板的體積大小情況、骨髓巨核細(xì)胞以及血小板生成狀況[8]。不僅反映血小板的活性[29]，同時(shí)與促血小板生成素、生長(zhǎng)因子細(xì)胞因子等因素相關(guān)，當(dāng)存在如肥胖、糖尿病等危險(xiǎn)因素的情況下，骨髓可產(chǎn)生更大的、具有反應(yīng)性的血小板[8]。而體積較大的血小板通常加快代謝和酶促反應(yīng)，分泌的介質(zhì)增加[30]，促進(jìn)細(xì)胞黏附、聚集和血栓形成，導(dǎo)致局部血流下降甚至中斷，引發(fā)急性心肌梗死、不穩(wěn)定心絞痛等心血管事件的發(fā)生[31]。然而也有文章[32]提出，MPV水平升高是血管閉塞的結(jié)果，血栓形成部位循環(huán)血液中的血小板被凝血酶及其他分子所激活、血小板的破壞增加導(dǎo)致血小板過度消耗，促使血小板生成素的合成，巨核細(xì)胞生成年輕、體積較大的血小板，隨之MPV水平升高。因此，MPV對(duì)CAD診治、嚴(yán)重程度評(píng)估及預(yù)后評(píng)判的價(jià)值越來越受到研究者的重視。

4 總結(jié)與展望

MPV在CAD診斷、病情嚴(yán)重程度及預(yù)后評(píng)估等方面具有重要作用，目前相關(guān)研究存在很多爭(zhēng)議，原因如下：(1)MPV數(shù)值是通過細(xì)胞計(jì)數(shù)器測(cè)量的，本身對(duì)MPV的高低界定缺少統(tǒng)一的參考值；同時(shí)其受血液樣本抗凝、儲(chǔ)存溫度和加工延遲的差異所影響，導(dǎo)致不同研究結(jié)果MPV的差異，在進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析時(shí)可能存在干擾。因此需擴(kuò)大樣本，進(jìn)行多中心前瞻性研究。(2)血小板形態(tài)變化及功能受多種因素影響，其中心血管危險(xiǎn)因素本身對(duì)MPV的數(shù)值大小有影響，降血壓藥物尤其是血管緊張素受體阻斷劑影響血小板的大小，血管緊張素Ⅱ通過結(jié)合血小板表面的特定受體可以增加血小板大小，誘導(dǎo)血小板形態(tài)的變化。因此需要對(duì)CAD患者多因素分層分析，排除干擾。也有研究指出血小板的形態(tài)和功能由影響巨核細(xì)胞生成過程的因素及血小板的循環(huán)所決定。其中第一個(gè)因素對(duì)血小板的大小及功能有更顯著的影響。巨核細(xì)胞生成的調(diào)節(jié)為了滿足生理和病理?xiàng)l件下激活血小板的需要，導(dǎo)致血小板指數(shù)隨時(shí)間變化，但其過程所涉及的炎癥和免疫機(jī)制存在復(fù)雜性，機(jī)制尚不明確。研究發(fā)現(xiàn)MPV的另一個(gè)決定因素——遺傳多態(tài)性可誘發(fā)血栓形成。目前需要更多的研究確定這些遺傳因子在MPV的炎癥與血栓形成調(diào)控中的作用。(3)部分學(xué)者認(rèn)為在穩(wěn)定性心絞痛人群中并沒有血小板的消耗，致使部分臨床試驗(yàn)結(jié)果為陰性。也有學(xué)者提出MPV與巨核細(xì)胞及循環(huán)網(wǎng)狀血小板百分比呈倍性相關(guān)，甚至可能與血小板聚集減少相關(guān)，因?yàn)檩^大的血小板可能是成熟血小板的前體，這仍需要進(jìn)一步的研究。

總之對(duì)MPV與CAD關(guān)系的研究需要更加深入，在未來研究中，應(yīng)更深入地研究MPV在CAD發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后中的作用機(jī)制，尋找MPV的影響因素，為臨床工作者針對(duì)CAD的診治、病情評(píng)估、預(yù)后評(píng)判提供理論依據(jù)和指導(dǎo)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] KITAMURA T,OBARA H,TAKASHIMA Y,et al.World Health Assembly agendas and trends of international health issues for the last 43 years:analysis of World Health Assembly agendas between 1970 and 2012[J].Health Policy,2013,110(2-3):198-206.

[2] WEISSBERG P L,BENNETT M R.Atherosclerosis--an inflammatory disease[J].N Engl J Med,1999,340(24):1928-1929.

[3] LI S,ZHU C G,GUO Y L,et al.The relationship between the plasma PCSK9 levels and platelet indices in patients with stable coronary artery disease[J].J Atheroscler Thromb,2015,22(1):76-84.

[4] DAVI G,PATRONO C.Platelet activation and atherothrombosis[J].N Engl J Med,2007,357(24):2482-2494.

[5] MULLER K A,CHATTERJEE M,RATH D,et al.Platelets,inflammation and anti-inflammatory effects of antiplatelet drugs in ACS and CAD[J].Thromb Haemost,2015,114(3):498-518.

[6] SANSANAYUDH N,ANOTHAISINTAWEE T,MUNTHAM D,et al.Mean platelet volume and coronary artery disease:a systematic review and meta-analysis[J].Int J Cardiol,2014,175(3):433-440.

[7] SCHWERTZ H,KOSTER S,KAHR W H,et al.Anucleate platelets generate progeny[J].Blood,2010,115(18):3801-3809.

[8] VIZIOLI L,MUSCARI S,MUSCARI A.The relationship of mean platelet volume with the risk and prognosis of cardiovascular diseases[J].Int J Clin Pract,2009,63(10):1509-1515.

[9] EKICI B,ERKAN A F,ALHAN A,et al.Is mean platelet volume associated with the angiographic severity of coronary artery disease?[J].Kardiol Pol,2013,71(8):832-838.

[10]UYSAL H B,DAGLI B,AKGULLU C,et al.Blood count parameters can predict the severity of coronary artery disease[J].Korean J Intern Med,2016,31(6):1093-1100.

[11]de LUCA G,SECCO G G,VERDOIA M,et al.Combination between mean platelet volume and platelet distribution width to predict the prevalence and extent of coronary artery disease:results from a large cohort study[J].Blood Coagul Fibrinolysis,2014,25(1):86-91.

[12]SAHIN D Y,GUR M,ELBASAN Z,et al.Mean platelet volume associated with aortic distensibility,chronic inflammation,and diabetes in patients with stable coronary artery disease[J].Clin Appl Thromb Hemost,2014,20(4):416-421.

[13]VERDOIA M,SCHAFFER A,BARBIERI L,et al.Impact of age on mean platelet volume and its relationship with coronary artery disease:a single-centre cohort study[J].Exp Gerontol,2015,62:32-36.

[14]邊美琪，馬根山.急性冠脈綜合征生物標(biāo)志物的研究[J].現(xiàn)代醫(yī)學(xué),2017,45(1):157-162.

[15]DAVI G,PATRONO C.Platelet activation and atherothrombosis[J].N Engl J Med,2007,357(24):2482-2494.

[16]TASKESEN T,SEKHON H,WROBLEWSKI I,et al.Usefulness of mean platelet volume to predict significant coronary artery disease in patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes[J].Am J Cardiol,2017,119(2):192-196.

[17]HUCZEK Z,KOCHMAN J,FILIPIAK K J,et al.Mean platelet volume on admission predicts impaired reperfusion and long-term mortality in acute myocardial infarction treated with primary percutaneous coronary intervention[J].J Am Coll Cardiol,2005,46(2):284-290.

[18]MURAT S N,DURAN M,KALAY N,et al.Relation between mean platelet volume and severity of atherosclerosis in patients with acute coronary syndromes[J].Angiology,2013,64(2):131-136.

[19]REDDY S K,SHETTY R,MARUPURU S,et al.Significance of platelet volume indices in STEMI patients:a case-control study[J].J Clin Diagn Res,2017,11(4):C5-C7.

[20]TURK U,TENGIZ I,OZPELIT E,et al.The relationship between platelet indices and clinical features of coronary artery disease[J].Kardiol Pol,2013,71(11):1129-1134.

[21]KI Y J,PARK S,HA S I,et al.Usefulness of mean platelet volume as a biomarker for long-term clinical outcomes after percutaneous coronary intervention in Korean cohort:a comparable and additive predictive value to high-sensitivity cardiac troponin T and N-terminal pro-B type natriuretic peptide[J].Platelets,2014,25(6):427-432.

[22]AKIN F,AYCA B,KOSE N,et al.Relation of platelet indices to severity of coronary artery disease in patients undergoing primary percutaneous coronary intervention[J].Perfusion,2016,31(3):216-222.

[23]MARTIN J F,BATH P M,BURR M L.Influence of platelet size on outcome after myocardial infarction[J].Lancet,1991,338(8780):1409-1411.

[24]SUN X P,LI B Y,LI J,et al.Impact of mean platelet volume on long-term mortality in Chinese patients with ST-elevation myocardial infarction[J].Sci Rep,2016,6:21350.

[25]GONCALVES S C,LABINAZ M,le MAY M,et al.Usefulness of mean platelet volume as a biomarker for long-term outcomes after percutaneous coronary intervention[J].Am J Cardiol,2011,107(2):204-209.

[26]SANSANAYUDH N,NUMTHAVAJ P,MUNTHAM D,et al.Prognostic effect of mean platelet volume in patients with coronary artery disease.A systematic review and meta-analysis[J].Thromb Haemost,2015,114(6):1299-1309.

[27]HUO Y,LEY K F.Role of platelets in the development of atherosclerosis[J].Trends Cardiovasc Med,2004,14(1):18-22.

[28]MANGIACAPRA F,BARBATO E.Clinical implications of platelet-vessel interaction[J].J Cardiovasc Transl Res,2013,6(3):310-315.

[29]CHOI D H,KANG S H,SONG H.Mean platelet volume:a potential biomarker of the risk and prognosis of heart disease[J].Korean J Intern Med,2016,31(6):1009-1017.

[30]BATH P M,BUTTERWORTH R J.Platelet size:measurement,physiology and vascular disease[J].Blood Coagul Fibrinolysis,1996,7(2):157-161.

[31]DEMIR S,AVSAR M K,KARAKAYA Z,et al.Increased mean platelet volume is associated with coronary artery ectasia[J].Postepy Kardiol Interwencyjnej,2013,9(3):241-245.

[32]NORIS P,MELAZZINI F,BALDUINI C L.New roles for mean platelet volume measurement in the clinical practice?[J].Platelets,2016,27(7):607-612.