孫軼 鄭召鵬 夏婷婷 張漢群 魯亮 楊飛月 吳莉 陳燕平 李杭

【摘要】 目的：探討重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合順鉑腹腔灌注治療卵巢癌的近期療效、毒副反應(yīng)及患者的耐受性。方法：52例卵巢癌合并腹腔積液患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組和對照組，試驗(yàn)組30例，對照組22例；3例患者失訪（其中試驗(yàn)組2例，對照組1例），5例患者未完成治療計劃（試驗(yàn)組4例，對照組1例）。試驗(yàn)組采用方案：重組人血管內(nèi)皮抑制素（60 mg第1、8、15天）聯(lián)合順鉑（75 mg/m2第1天） 腔內(nèi)灌注同時紫杉醇（135 mg/m2第1天）靜脈輸注。對照組采用方案：紫杉醇（135 mg/m2第1天）靜脈輸注同時順鉑（75 mg/m2第1天）腔內(nèi)灌注。兩組均治療6個周期。結(jié)果：兩組近期有效率：試驗(yàn)組為87.5%，對照組為50.0%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；但在竇性心動過速、Ⅱ～Ⅲ級腹痛和Ⅱ～Ⅲ級肝功能損害方面，試驗(yàn)組均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），白細(xì)胞減少、血紅蛋白減少及惡心嘔吐等發(fā)生率兩組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合順鉑腹腔灌注治療卵巢癌腹腔積液的近期療效肯定、安全性高，患者的耐受性好。

【關(guān)鍵詞】 重組人血管內(nèi)皮抑制素； 卵巢癌； 紫杉醇； 順鉑； 腹腔灌注

【Abstract】 Objective：To investigate the recent efficacy，toxicity and tolerance of Recombinant Human Endostatin combined with Cisplatin peritoneal perfusion in the treatment of malignant ascites of ovarian cancer.Method：A total of 52 patients with malignant ascites of ovarian cancer were divided into the experimental group（n=30） and the control group（n=22） by randomization method.Three patients lost their follow-up（2 cases in the experimental group，1 case in the control group），and 5 patients did not complete the treatment plan（4 cases in the experimental group and 1 case in the control group）.The experimental group adopted Recombinant Human Vascular Endostatin（60 mg，d1，d8，d15） combined with Cisplatin（75 mg/m2，d1） peritoneal perfusion and Paclitaxel（135 mg/m2，d1） intravenous infusion.The control group given Paclitaxel（135 mg/m2，d1） intravenous infusion，Cisplatin （75 mg/m2 d1） peritoneal perfusion.Two groups were both given 6 cycles.Result：The recently effective rate of the experimental group was 87.5%，and the control group was 50.0%，and the difference was statistically significant（P<0.05）.But in sinus tachycardia，Ⅱ-Ⅲ grade abdominal pain and Ⅱ-Ⅲ grade liver function damage，the experimental group were higher than those of the control group（P<0.05），white blood cells reduce，hemoglobin and the incidence of nausea and vomiting，real differences between two groups had no statistical significance（P>0.05）.Conclusion：The recent efficacy and safety of Recombinant Human Endostatin combined Cisplatin peritoneal perfusion in the treatment of malignant ascites of ovarian cancer are high，and the patients lerance is good.

【Key words】 Recombinant Human Endostatin； Ovarian cancer； Paclitaxel； Cisplatin； Peritoneal perfusion

First-authors address：Guizhou Provincial Peoples Hospital，Guiyang 550002，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.05.010

卵巢惡性腫瘤是女性生殖器官常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率僅次于子宮頸癌和子宮體癌而列居第三位。但卵巢上皮癌死亡率卻占各類婦科腫瘤的首位[1]，對婦女生命造成嚴(yán)重威脅。由于卵巢的胚胎發(fā)育、組織解剖及內(nèi)分泌功能較復(fù)雜，早期癥狀不典型，術(shù)前鑒別卵巢腫瘤的組織類型及良惡性相當(dāng)困難。卵巢惡性腫瘤中以上皮癌最多見，其次是惡性生殖細(xì)胞腫瘤。卵巢上皮癌患者手術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤局限于卵巢的僅占30%，大多數(shù)已擴(kuò)散到子宮、雙側(cè)附件、大網(wǎng)膜及盆腔各器官，所以在早期診斷上是一大難題。有研究顯示，約有1/3的卵巢癌同時合并腹腔積液，且晚期卵巢癌合并腹腔積液難以治療與控制，合并發(fā)生腹痛腹脹、胃腸功能紊亂、呼吸困難或心動過速等，對治療及預(yù)后造成影響，已成為腫瘤科面臨的難題之一[2]。本研究通過重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合順鉑腹腔灌注同時紫杉醇靜脈輸注治療卵巢癌腹腔積液，比較兩組近期療效、毒副反應(yīng)和患者的耐受性情況?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2015年10月1日-2017年6月1日貴州省人民醫(yī)院腫瘤科經(jīng)病理科組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為卵巢癌伴腹腔積液患者共52例。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組（n=30）和對照組（n=22），8例患者入組后放棄治療。均未經(jīng)過化療、放療或生物治療，預(yù)計生存期在3個月以上；卡氏（KPS）評分≥70分?；加袊?yán)重急性感染，且未被控制或有化膿性和慢性感染傷口遷延不愈者、慢性乙型肝炎活動期、活動性肺結(jié)核、梅毒爆發(fā)期和艾滋病等；原有嚴(yán)重心臟病者，包括：充血性心力衰竭，不能控制的高危心律失常，不穩(wěn)定型心絞痛，心肌梗死，重度心瓣膜疾病以及頑固性高血壓；患有不易控制的神經(jīng)，精神疾病或精神障礙，依從性差，不能配合和敘述治療反應(yīng)者，原發(fā)性腦瘤或中樞神經(jīng)轉(zhuǎn)移瘤病情未控制，具有明顯顱內(nèi)高壓征或神經(jīng)精神癥狀者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，向患者告知，自愿參加，并簽知情同意書。

1.2 方法 試驗(yàn)組：重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液（生產(chǎn)廠家：山東先聲麥得津生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：S20050088）60 mg第1、8、15天腹腔灌注+順鉑[生產(chǎn)廠家：齊魯制藥（海南）有限公司，國藥準(zhǔn)字：7H1320358]75 mg/m2第1天腹腔灌注+紫杉醇（廠家：揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司 國藥準(zhǔn)字：H20058719）135 mg/m2第1天靜脈滴注；對照組采用順鉑75 mg/m2第1天腹腔灌注+紫杉醇135 mg/m2第1天靜脈滴注。共6個周期，治療結(jié)束后隨訪3個月。

1.3 觀察指標(biāo)與判斷標(biāo)準(zhǔn) （1）ELISA法測定血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），于治療前1 d及每周期化療后第1、8、15天采集腹腔積液3 mL，標(biāo)本采集后離心15 min，1000 r/min，取上清液-20 ℃保存待檢。檢測過程嚴(yán)格按試劑盒流程進(jìn)行。（2）在B超下定位后行腹腔穿刺置單腔中心靜脈導(dǎo)管引流腹腔積液，每次腹腔灌注藥物后需關(guān)閉引流24～48 h以上。每周期化療結(jié)束復(fù)查腹部B超，了解腹腔積液情況。治療前、治療中、治療后1個月每位患者均行體格檢查、胸部和腹部CT、腹腔積液B超。化療期間，每周查血常規(guī)，每2周查肝腎功能、電解質(zhì)。密切觀察腫瘤消退情況、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、大小便情況及患者對化療耐受情況，詳細(xì)記錄化療期間的毒副反應(yīng)?；煻靖狈磻?yīng)采用WHO（1981）抗癌藥物毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)[3]。療效按照WHO通用評價標(biāo)準(zhǔn)[4]：完全緩解（complete response，CR）為腹腔積液完全消失，并持續(xù)4周上；部分緩解（patial response，PR）為腹腔積液減少>50%，持續(xù)4周以上；穩(wěn)定（stabal disease，SD）為腹腔積液減少<50%或增加<25%；進(jìn)展（progressive disease，PD）為腹腔積液增加>25%。有效（response rate，RR）=CR+PR。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 將所有患者的資料輸入計算機(jī)，采用SPSS 19.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 2015年10月1日-2017年6月1日貴州省人民醫(yī)院腫瘤科經(jīng)病理科組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為卵巢癌伴腹腔積液患者共52例，44例患者均完成治療及隨訪，3例患者失訪（其中試驗(yàn)組2例，對照組1例），5例患者未完成治療計劃（試驗(yàn)組4例，對照組1例）。其中試驗(yàn)組24例患者，平均年齡為（55.6±3.2）歲；病理分型：漿液性腫瘤18例，黏液性腫瘤6例；KPS評分：70分18例，80分4例，90分2例；對照組20例患者，平均年齡為（56.1±2.7）歲；病理分型：漿液性16例，黏液性4例；KPS評分：70分15例，80分3例，90分2例。兩組年齡、病理分型、KPS評分等方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性（P>0.05）。

2.2 近期療效 本研究44例患者全部按計劃完成治療及隨訪，治療前及治療結(jié)束后1個月行體格檢查、胸部CT、腹部CT及腹腔積液B超等資料作對比分析，治療結(jié)束后隨訪3個月作為近期療效評價標(biāo)準(zhǔn)。試驗(yàn)組有效率為87.5%，對照組為50.0%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ 字2=7.370，P=0.007），見表1。試驗(yàn)組治療后腹腔積液VEGF較治療前明顯降低（P<0.05），與對照組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），而對照組VEGF治療前后比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.3 毒副反應(yīng) 試驗(yàn)組Ⅱ～Ⅲ級肝功能損害、Ⅱ～Ⅲ級腹痛和竇性心動過速均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組惡心嘔吐、白細(xì)胞減少和惡心嘔吐比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

3 討論

卵巢癌是臨床常見的婦科惡性腫瘤之一，由于該病早期癥狀不明顯，患者就診時已發(fā)展為晚期，需要接受化療治療。近年來，臨床多以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療模式作為卵巢癌的主要治療方案，盡管初始治療的總有效率高達(dá)70%～80%，但多數(shù)患者會在治療后2年內(nèi)復(fù)發(fā)，且復(fù)發(fā)性卵巢癌多表現(xiàn)出對化療藥物的耐藥性升高[5]。初次約1/3卵巢上皮癌患者伴有惡性腹腔積液且很難控制，合并腹腔積液的卵巢癌易出現(xiàn)盆、腹腔種植性播散，增加手術(shù)難度及腸梗阻風(fēng)險，影響患者預(yù)后[6]。目前認(rèn)為，腹腔積液的產(chǎn)生機(jī)制主要有以下兩個方面：（1）腫瘤細(xì)胞阻塞了淋巴管，提高淋巴管內(nèi)流體靜壓，使淋巴液吸收回流受阻，而導(dǎo)致水和蛋白質(zhì)等吸收障礙，潴留于漿膜腔。（2）惡性腫瘤細(xì)胞通過分泌VEGF、MMPs等細(xì)胞因子，誘導(dǎo)腫瘤新生血管的形成，增加毛細(xì)血管網(wǎng)的滲透面積，同時增加毛細(xì)血管網(wǎng)的通透性，促進(jìn)惡性積液的生成[7]。已有的研究表明，在惡性腹腔積液的形成機(jī)制中，VEGF起著至關(guān)重要的作用[8]。VEGF能促進(jìn)腫瘤新生血管生成及血管通透性增高，導(dǎo)致漿膜腔積液增多，實(shí)驗(yàn)表明其導(dǎo)致血管通透性增加的作用比組胺高50 000倍。Verheul等[9]研究發(fā)現(xiàn)，惡性漿膜腔積液中VEGF濃度異常升高，拮抗VEGF生成可以減少漿膜腔積液的產(chǎn)生。因此，降低VEGF的表達(dá)、抑制新生血管的生成，對有效控制腹腔積液尤為重要。

重組人血管內(nèi)皮抑制素為我國自主研發(fā)，它能夠有效地抑制腫瘤血管的生成，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長、轉(zhuǎn)移及附著，使得血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的速度加快，致使腫瘤血管退化，腫瘤營養(yǎng)供給途徑被切斷，進(jìn)而發(fā)揮抑制腫瘤生長及轉(zhuǎn)移的作用；同時具有較好的安全性，且重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療不會明顯增加不良反應(yīng)[10]。魏紅梅等[11]應(yīng)用S180和H22細(xì)胞系建立小鼠腹水瘤模型，發(fā)現(xiàn)與生理鹽水對照組相比，重組人血管內(nèi)皮抑制素每日給藥組小鼠腹水腫瘤細(xì)胞數(shù)和紅細(xì)胞數(shù)明顯減低，同時能明顯降低腹腔積液體積和腹膜滲透性，并能減少小鼠腹腔臟器的種植轉(zhuǎn)移，延長小鼠生存期，認(rèn)為重組人血管內(nèi)皮抑制素腹腔內(nèi)連續(xù)應(yīng)用為最佳用藥模式。而且另一項(xiàng)小鼠H22腹水瘤實(shí)驗(yàn)研究顯示，與空白對照組比較，重組人血管內(nèi)皮抑制素組、順鉑組、重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合順鉑組均能減少荷瘤小鼠腹腔積液的體積、腫瘤細(xì)胞數(shù)和紅細(xì)胞數(shù)，延長荷瘤小鼠的生存時間[12]。在上述指標(biāo)中，重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合順鉑組與重組人血管內(nèi)皮抑制素組和順鉑組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合順鉑組小鼠腹腔積液中腫瘤細(xì)胞的凋亡率顯著高于重組人血管內(nèi)皮抑制素組和對照組（P<0.05），但與順鉑組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合順鉑組小鼠的腹膜滲透性明顯低于順鉑組和對照組（P<0.05），但與重組人血管內(nèi)皮抑制素組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合順鉑組小鼠的體重增加及腹腔種植轉(zhuǎn)移均少于其他三組（P<0.05）。提示重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合順鉑腹腔內(nèi)應(yīng)用治療小鼠H22腹水瘤療效顯著，安全性好。

國內(nèi)有研究表明，血管內(nèi)皮抑素的轉(zhuǎn)基因治療或腹腔內(nèi)直接給予重組人血管內(nèi)皮抑制素可以抑制腹腔內(nèi)腫瘤的生長，還能有效預(yù)防惡性腹腔積液的形成和復(fù)發(fā)，可與化療藥物發(fā)揮協(xié)同作用，同時也證實(shí)重組人血管內(nèi)皮抑制素能減少荷瘤小鼠腹腔積液和血清中VEGF的含量，減少腫瘤新生血管的生成及腹腔積液的生成[13-14]。順鉑抗癌譜廣，作用強(qiáng)，可與多種抗腫瘤藥物產(chǎn)生協(xié)同作用，且無交叉耐藥性。應(yīng)用順鉑聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素行腹腔內(nèi)灌注治療，對于局部病灶可以達(dá)到較高的藥物濃度，且全身反應(yīng)輕。筆者采用重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合順鉑腹腔灌注，患者耐受性好，52例患者中，44例均完成治療及隨訪，3例失訪，5例未完成治療計劃（僅1例患者不能耐受治療，其余4例患者因其他因素退出研究）。分析原因，重組人血管內(nèi)皮抑素通過作用于新生血管的內(nèi)皮細(xì)胞，抑制其生成及遷移，同時誘導(dǎo)其凋亡，直接發(fā)揮了很好的抗血管生成作用，尤其是作用于微血管的內(nèi)皮細(xì)胞，從而可使紊亂的腫瘤血管生長恢復(fù)正常，血液微環(huán)境得到改善，有利于化療藥物穿透深度腫瘤組織，以及轉(zhuǎn)移至盆腹腔的微小癌灶，可對化療起到一定的增敏作用。肖艷[15]采用重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療治療卵巢癌合并腹腔積液的研究，治療組有效率為87%，對照組為53%，治療組有效率明顯高于對照組的有效率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。別俊等[16]用重組人血管內(nèi)皮抑制素腹腔灌注聯(lián)合化療治療卵巢上皮癌合并腹腔積液，共入組46例，分為試驗(yàn)組與對照組，試驗(yàn)組23例給予TP方案雙路化療聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素腹腔灌注，對照組給予TP方案雙路化療，并采用ELISA法對治療前后腹水VEGF進(jìn)行檢測。結(jié)果顯示試驗(yàn)組與對照組客觀有效率（RR）為82.6% vs 52.2%，兩組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；同時，試驗(yàn)組治療后腹水VEGF較治療前明顯下降（P<0.05），對照組VEGF檢測治療前后對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。本研究采用重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合順鉑腹腔灌注治療卵巢癌腹腔積液患者，靜脈滴注紫杉醇，試驗(yàn)組有效率為87.5%，對照組為50.0%，兩組有效率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。腹腔積液中VEGF的消退治療后與治療前相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），且與對照組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。表明重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療腹腔灌注療效確切，與文獻(xiàn)[17-18]報道一致。在毒副反應(yīng)方面，試驗(yàn)組竇性心動過速、腹痛及肝功能損害均較對照組高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。在血液學(xué)毒性及消化道反應(yīng)方面，兩組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。王建華等[19]采重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合順鉑腹腔灌注治療腹腔積液，結(jié)論提示在不良反應(yīng)及QOL比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。劉丹彤等[20]采用重組人血管內(nèi)皮抑素和化療聯(lián)合治療上皮性卵巢癌，兩組血液學(xué)、心血管系統(tǒng)及消化系統(tǒng)毒性比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。本研究試驗(yàn)組竇性心動過速、腹痛及肝功能損害均較對照組高（P<0.05），與文獻(xiàn)[20]報道不一致，分析原因考慮：重組人血管內(nèi)皮抑制素藥物毒副反應(yīng)可引起竇性心動過速，且紫杉醇有心臟毒性，可增加竇性心動過速的發(fā)生率。重組人血管內(nèi)皮抑制素可引起轉(zhuǎn)氨酶升高，紫杉醇和順鉑也可引起肝臟的損害，聯(lián)合治療可增加肝臟的毒性。腹痛可能為重組人血管內(nèi)皮抑制素對腹膜刺激引起。但上述毒副反應(yīng)，患者均能耐受，均完成全部治療計劃及隨訪，無一例因?yàn)槎靖狈磻?yīng)導(dǎo)致死亡，是一種安全治療的方案。建議對有嚴(yán)重心臟功能和肝功能異常的患者慎用重組人血管內(nèi)皮抑制素。

綜上所述，重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合順鉑行腹腔內(nèi)灌注是一種高效、安全的治療方法，且重組人血管內(nèi)皮抑制素與化療藥物具有協(xié)同作用，不產(chǎn)生交叉耐藥，患者耐受性好，值得臨床推廣應(yīng)用。

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