曹 允，王黎霞

(北京農(nóng)業(yè)職業(yè)學(xué)院，北京 102442)

根據(jù)國內(nèi)外養(yǎng)殖業(yè)的發(fā)展現(xiàn)狀，確保動(dòng)物性食品的安全性、實(shí)現(xiàn)養(yǎng)殖業(yè)的可持續(xù)發(fā)展非常重要，而獸藥殘留已成為影響?zhàn)B殖業(yè)發(fā)展的重要阻障。中獸藥是我國傳統(tǒng)獸醫(yī)學(xué)的重要組成部分，中獸藥的天然性、無殘留性和無抗藥性是化學(xué)藥物無法比擬的，是綠色健康養(yǎng)殖的必然發(fā)展趨勢(shì)。

經(jīng)過多年的研究，中獸藥已從丸、散、膏、丹、酒露、湯飲等第一代劑型為主發(fā)展到以顆粒劑、膠囊劑、口服劑等第二代劑型為主?？诜o藥是中獸藥臨床用藥的主要途徑，口服給藥方式簡(jiǎn)便、不損傷皮膚或黏膜、生產(chǎn)成本低，價(jià)格低廉；但吸收較慢且不規(guī)則，腸道首過效應(yīng)大，某些藥物會(huì)對(duì)胃腸道產(chǎn)生不良刺激或口服后失效，因此根據(jù)用藥需求改變劑型和給藥方式，提高制劑的質(zhì)量和穩(wěn)定性，從而保證臨床療效是中獸藥制劑研發(fā)的目的。中獸藥是我國的瑰寶，為了使中獸藥實(shí)現(xiàn)現(xiàn)代化、走向世界，應(yīng)用新型工藝技術(shù)、新輔料、新設(shè)備開發(fā)研究新型中獸藥劑型，改變?cè)械膫鹘y(tǒng)劑型，提高中獸藥制劑的質(zhì)量療效亟待進(jìn)行[1]。

中醫(yī)外治法，特別是中藥外治法簡(jiǎn)便、有效，無胃腸道及肝腎損傷等副作用。在中獸醫(yī)中，中藥外治的安全性評(píng)價(jià)、藥物的吸收、作用機(jī)理研究少而且不夠深入，影響了中藥新劑型的發(fā)展，因此亟待加強(qiáng)中藥外治法的基礎(chǔ)研究。

1 中獸藥透皮技術(shù)的研究

經(jīng)皮給藥制劑又稱透皮給藥系統(tǒng)或透皮治療系統(tǒng)(transdermal drug delivery systems，TDDS或TTS)系指藥物由皮膚吸收進(jìn)入全身血液循環(huán)并達(dá)到有效血液濃度，實(shí)現(xiàn)疾病治療或預(yù)防的一類制劑。經(jīng)皮給藥途徑是中獸藥的另一傳統(tǒng)古老的給藥方式?，F(xiàn)代透皮技術(shù)的應(yīng)用和發(fā)展，拓寬了中獸藥的給藥形式，體現(xiàn)了中獸醫(yī)內(nèi)病外治的治療原則，是研究中獸藥新制劑的發(fā)展方向之一。

1.1 透皮制劑的特點(diǎn)

作為中獸藥傳統(tǒng)劑型，透皮制劑避免了口服給藥可能發(fā)生的肝首過效應(yīng)和胃腸滅活效應(yīng)，提高治療效果，藥物可長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)擴(kuò)散進(jìn)入血液循環(huán)；血藥濃度恒定，胃腸給藥的副作用小；作用時(shí)間長(zhǎng)，可以大幅減少給藥次數(shù)。但經(jīng)皮給藥制劑也有其局限性，比如由于起效慢，不適合要求起效快的疾?。淮竺娣e給藥，可能會(huì)對(duì)皮膚產(chǎn)生刺激性和過敏性；存在皮膚的代謝和儲(chǔ)庫作用。

透皮制劑在中獸藥研發(fā)中有很大的發(fā)展空間，但是相較于其他制劑，其研發(fā)過程中要考慮的因素更為復(fù)雜。為了研究透皮制劑的應(yīng)用，必須要了解動(dòng)物皮膚的解剖結(jié)構(gòu)和生理功能，目前國內(nèi)外有關(guān)透皮制劑的主要研究對(duì)象是貓、犬、豬和羊，研究的目的大多是為人類的臨床應(yīng)用提供動(dòng)物模型，而不是專為解決動(dòng)物用藥問題。很多實(shí)驗(yàn)室中對(duì)小鼠進(jìn)行透皮吸收的試驗(yàn)，也只是為了對(duì)藥物使用的毒理風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。要想在中獸醫(yī)臨床合理使用透皮制劑，就要求對(duì)不同動(dòng)物的皮膚屏障的知識(shí)有全面系統(tǒng)的研究。如何解決用藥部位動(dòng)物的毛發(fā)問題、克服不同動(dòng)物皮膚角質(zhì)層的屏障作用，對(duì)中獸藥透皮制劑的處方設(shè)計(jì)、經(jīng)皮滲透的促進(jìn)和改善用藥部位皮膚的滲透性問題都提出了很高的要求。

1.2 透皮吸收促進(jìn)劑的研究

中獸藥透皮制劑主要由藥物和輔料組成，與其他制劑不同的是在透皮制劑中透皮吸收促進(jìn)劑是該制劑中非常重要的輔料之一。透皮吸收促進(jìn)劑(penetration enhancers,PE)是指能夠滲透進(jìn)入皮膚降低藥物通過皮膚阻力的材料，可以輔助藥物穿過角質(zhì)層、擴(kuò)散通過皮膚，由毛細(xì)血管進(jìn)入體循環(huán)，達(dá)到局部用藥全身起效的作用，發(fā)揮全身系統(tǒng)治療作用。為了突破某些動(dòng)物皮厚毛多的皮膚屏障結(jié)構(gòu)，PE在中獸藥的研發(fā)過程中尤為重要，解決藥物的透皮問題是研發(fā)透皮制劑的關(guān)鍵。理想的PE應(yīng)具有單向和可逆地降低皮膚障礙的作用、對(duì)皮膚無損害或刺激、無藥理活性、無過敏性、理化性質(zhì)穩(wěn)定、與藥物及材料有良好的相容性、無反應(yīng)性、起效快，作用時(shí)間長(zhǎng)等特點(diǎn)。目前，常用于中獸藥透皮制劑的PE有化學(xué)PE和天然PE[2]。大部分中藥復(fù)方都是采用多種PE聯(lián)合使用[3]。

1.2.1 常用的化學(xué)PE 氮酮是國內(nèi)應(yīng)用最廣泛的透皮吸收促進(jìn)劑之一，它在較低濃度時(shí)，即能達(dá)到很好的促進(jìn)透皮效果，是一種高效、低毒、較為成熟的透皮吸收促進(jìn)劑。國內(nèi)將氮酮用于中藥透皮制劑的研究非常多見，主要見于不同經(jīng)皮制劑中氮酮最佳促滲透濃度的研究，許多研究證明，氮酮作為促滲透劑最佳濃度為10 g/L～30 g/L。曾明輝等[4]研究不同濃度氮酮對(duì)黃硝巴布劑中羥基紅花黃色素A體外皮膚滲透性的影響中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)?shù)臐舛冗_(dá)到20 g/L時(shí)，對(duì)該巴布劑的促滲透效果最佳。徐俊鴻等[5]通過試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，氮酮可以促進(jìn)消炎止癢搽劑中黃芩苷的透皮吸收，濃度為25 g/L時(shí)效果較好。楊金霞等[6]在制備右旋酮洛芬氨丁三醇凝膠貼劑中發(fā)現(xiàn)，30 g/L氮酮的透皮作用最顯著，其促滲倍數(shù)達(dá)3.26倍。王景雁等[7]選擇不同親脂性中藥有效成分，包括強(qiáng)親脂性和親水性藥物，采用體外透皮試驗(yàn)測(cè)定不同濃度氮酮對(duì)各藥物的經(jīng)皮促透吸收情況，并建立藥物油水分配系數(shù)值與其對(duì)應(yīng)促透倍數(shù)間的相關(guān)性中發(fā)現(xiàn)，氮酮對(duì)不同親脂性中藥有效成分具有良好促透作用，且促透倍數(shù)對(duì)數(shù)值與藥物油水分配系數(shù)值呈拋物線關(guān)系。

另外，有研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)物在某些病理狀態(tài)下，氮酮的透皮效果會(huì)發(fā)生改變。盛平等[8]采用雙室透皮擴(kuò)散裝置對(duì)正常家兔和氣虛病理狀態(tài)的家兔分別進(jìn)行不同濃度氮酮的體外經(jīng)皮滲透試驗(yàn)，得出氣虛家兔皮膚對(duì)藥物的通透性增加，20 g/L氮酮在氣虛家兔皮膚的促滲效果最佳的結(jié)論。氮酮是良好的促滲透劑，但若在使用中濃度控制不好，會(huì)對(duì)動(dòng)物產(chǎn)生一定的毒性。劉斌等[9]選用氮酮和丙二醇作促滲透劑，觀察2種滲透劑在氣室膜對(duì)臺(tái)盼藍(lán)的促滲透作用及雞胚的毒性作用中發(fā)現(xiàn)，10、20、40 g/L氮酮均有明顯的促滲透作用，隨其濃度升高，對(duì)雞胚的毒性作用增強(qiáng)，20 g/L和40 g/L氮酮對(duì)雞胚的致死率分別為4/10和5/10。

除了氮酮外，常用的化學(xué)PE還有醇類、酰胺類、酯類、乙二醇醚類、脂肪酸類、吡咯烷酮類、亞砜類、表面活性劑類和萜類[10]。

1.2.2 常用的天然PE 天然PE多為中藥或其提取物，具有效果好、不良反應(yīng)小、價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)。研究比較多的有多種中藥揮發(fā)油成分，既可作為一味藥，又可促進(jìn)藥物的透皮吸收。① 冰片。冰片的促滲透作用在近代透皮制劑的研究中備受重視，在一些中藥制劑中所發(fā)揮的促滲透作用優(yōu)于化學(xué)PE。黃秋潔等[11]發(fā)現(xiàn)以冰片、薄荷腦、氮酮作為促滲劑對(duì)柚皮素的透皮吸收有不同程度的促進(jìn)作用，其促滲作用冰片>薄荷腦>氮酮，50 g/L冰片促透作用最好。在對(duì)冰片促透性研究中，有不少研究表明，冰片除了有顯著的促透作用外，還能提高藥物的療效。金磊等[12]研究不同劑量合成冰片對(duì)復(fù)方中藥濕疹軟膏體外透皮吸收影響及藥效學(xué)中發(fā)現(xiàn)，含質(zhì)量濃度1%合成冰片的該藥物軟膏體外透皮吸收效果良好，可有效抗炎及抑制遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。② 薄荷。薄荷腦(薄荷油、薄荷醇)屬于單萜類化合物，近年來發(fā)現(xiàn)其具有顯著促透作用。溫雅等[13]利用大鼠離體背部皮膚為透皮屏障，發(fā)現(xiàn)薄荷醇對(duì)芍藥苷的透皮吸收具有明顯的促進(jìn)作用，適宜用量為10 g/L。盛平等[14]應(yīng)用拋物線擬合法初探薄荷醇對(duì)雙氯芬酸鈉的透皮吸收最佳質(zhì)量濃度為32.2 g/L。③ 其他。其他常見的天然PE還有桉葉油、油酸等。邱少峰等[15]將桉葉油微乳用于大鼠體外透皮試驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，桉葉油透皮促進(jìn)效果明顯、穩(wěn)定性好，但用于兔子在體皮膚后發(fā)現(xiàn)其對(duì)皮膚有一定的刺激性，不宜用量過大。徐定平[16]以離體昆明小鼠為屏障，對(duì)氮酮、油酸、冰片促滲效果進(jìn)行考察發(fā)現(xiàn)，30 g/L油酸對(duì)秤鉤風(fēng)提取物的經(jīng)皮吸收有良好的促進(jìn)作用。

1.2.3 PE的聯(lián)合應(yīng)用 就中獸藥透皮制劑而言，單獨(dú)的使用一種PE可以增加藥物的透皮吸收，但由于皮膚厚度和毛發(fā)問題，透皮量往往達(dá)不到治療要求。為了達(dá)到最佳透皮效果，采用2種或以上的化學(xué)PE、天然PE聯(lián)合使用已成為PE研究的主要方向[17]。劉志輝等[18]選擇氮酮、薄荷醇和丙二醇對(duì)黃芩總黃酮凝膠膏劑成分體外經(jīng)皮滲透試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，促滲透劑單獨(dú)使用都可以顯著提高藥物的透皮效果，將30 g/L氮酮+50 g/L丙二醇促滲透效果最佳。李麗芳等[19]聯(lián)合應(yīng)用冰片(10 g/L)、薄荷醇(10 g/L)、氮酮(30 g/L)，顯著促進(jìn)乳炎清涼巴布劑中綠原酸的透皮吸收。王新成等[20]采用正交試驗(yàn)法，以累積滲透量為指標(biāo)考察氮酮、丙二醇、薄荷醇3個(gè)因素對(duì)復(fù)方水蛭透皮貼劑透皮吸收的影響，篩選出最佳的透皮吸收促進(jìn)劑為氮酮-丙二醇-薄荷醇(30 g/L∶30 g/L∶10 g/L)。馮青云等[21]在制備康摩膏的過程中，選擇O/W乳劑型基質(zhì)并聯(lián)合使用24 g/L氮酮+16 g/L丙二醇，顯著提高了康摩膏的透皮吸收性能。

2 透皮制劑在中獸藥中的應(yīng)用實(shí)例

中獸藥透皮給藥形式有洗劑、搽劑、軟膏劑、糊劑等；現(xiàn)代制劑學(xué)的發(fā)展，又賦予了透皮給藥更多的給藥形式如涂膜劑、膜劑、凝膠劑、貼劑等。透皮制劑主要針對(duì)動(dòng)物體表寄生蟲、消炎、止痛方面應(yīng)用。

2.1 在體外寄生蟲病方面的應(yīng)用

目前，對(duì)于常見的動(dòng)物寄生蟲病的治療，根據(jù)寄生蟲的種類和感染部位，采用注射、內(nèi)服、藥浴、噴灑或涂抹抗寄生蟲藥物的不同給藥方法。王會(huì)林等[22]以中藥小蘭杜等與750 mL/L的酒精混合浸泡后直接用于涂擦患有螨蟲病的病犬，效果良好，用于螨蟲陽性患豬轉(zhuǎn)陰率可以達(dá)到100%，相較于伊維菌素對(duì)豬螨蟲的毒副作用，中藥安全可靠，值得推廣。張光明等[23]使用苦參粉、硫磺、烏桕油等混合涂抹疥螨豬患部，可以有效治療豬疥螨。對(duì)于羊疥癬的治療，也有很多中藥透皮給藥的報(bào)道[24]，如將百部根7份，清水7份，對(duì)百部根蒸30 min，涼后再涂抹患部；在患處涂抹山蒼子油，一般1～2次即可見效。盧岳華等[25]提取血水草中的生物堿與二甲基亞砜(DMSO)制成透皮制劑，涂抹用于小鼠體表，發(fā)現(xiàn)有較好的防護(hù)血吸蟲感染的作用。

2.2 在局部消炎止痛方面的應(yīng)用

乳房炎是奶牛最常見的疾病之一，中藥透皮制劑在奶牛乳房炎治療方面的應(yīng)用日漸增多，主要給藥方法有涂擦、敷貼、藥浴等。尹柏雙等[26]將五倍子、虎杖、紅花、蒲公英、黃柏等中藥按照一定的比例混合，采用水提醇沉法提取藥液制備中藥透皮劑，涂擦在病患部位，發(fā)現(xiàn)該中藥透皮劑對(duì)大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、停乳鏈球菌的抑制和殺傷效果較好，能明顯降低患病奶牛乳汁中體細(xì)胞數(shù)量，提高乳汁品質(zhì)，增加患病奶牛日產(chǎn)奶量，用于臨床預(yù)防和治療奶牛隱性乳房炎；馮士彬等[27]試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，中藥復(fù)方貼劑對(duì)奶牛臨床型乳房炎有較好的治療效果，能夠改善患病奶牛微循環(huán)、抑制炎癥反應(yīng)、降低血液粘度和炎性細(xì)胞因子的含量；魏樹閣等[28]使用不同中藥對(duì)奶牛乳頭進(jìn)行藥浴，并與聚維酮碘溶液進(jìn)行對(duì)比后發(fā)現(xiàn)，中藥乳頭藥浴在對(duì)常規(guī)致病菌的殺滅效果、臨床型乳房炎發(fā)病率、隱性乳房炎檢出率、體細(xì)胞數(shù)控制上的效果無顯著差異，對(duì)乳品質(zhì)無任何影響，對(duì)奶牛臨床型乳房炎及隱性乳房炎具有較好的治療效果，市場(chǎng)上主流的聚維酮碘長(zhǎng)期應(yīng)用不僅對(duì)奶牛存在一定的刺激性，損害乳品質(zhì)，同時(shí)也存在殘留，因此純植物提取的藥浴液在奶牛乳頭藥浴的應(yīng)用中具有較好的前景。

此外，有報(bào)道稱中藥透皮制劑在治療奶牛腐蹄病時(shí)，也有很好的效果[29]。在治療時(shí)首先修削蹄底，將其消毒后，點(diǎn)燃松節(jié)油煙熏患蹄1 min～3 min后，再用桐油、頭發(fā)燒成的灰和血竭、黃蠟一起加熱攪勻，待不燙手時(shí)將藥物涂平蹄空處，裝蹄繃帶即可。用該中藥的此種透皮給藥方法治療此病20例，治愈19例，治愈率達(dá)95%，不易復(fù)發(fā)。

有研究表明，一些藥物的透皮制劑對(duì)皮膚有刺激性。苦參堿制劑主要用于抗寄生蟲和抑菌消炎，楊良月等[30]對(duì)其透皮制劑進(jìn)行皮膚刺激性試驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，未添加透皮劑的皮膚無任何病理變化，而使用透皮制劑的皮膚由于吸收速度快，吸收量大迅速，所以刺激明顯，病變明顯。曹曉東等[31]通過對(duì)苦豆子總堿制劑及其透皮制劑對(duì)皮膚刺激性試驗(yàn)論證發(fā)現(xiàn)，前者對(duì)皮膚無刺激，后者對(duì)皮膚有輕度刺激。

3 結(jié)語

透皮給藥是一種古老的給藥方式，中獸藥透皮給藥方法眾多，但是由于透皮吸收效果差、藥效發(fā)揮不確切、動(dòng)物皮膚的特殊性等問題制約了該劑型的發(fā)展。隨著現(xiàn)代透皮技術(shù)的研究，在中獸藥透皮制劑處方中加入透皮吸收促進(jìn)劑、根據(jù)動(dòng)物的疾病特點(diǎn)選擇不同的透皮給藥方式、先進(jìn)的試驗(yàn)技術(shù)和研究方法的提出，透皮制劑在中獸藥制劑這一領(lǐng)域會(huì)有更為廣闊的前景。

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