易亞喬 方 銳 劉 林 成紹武 王國佐 廖 君 陳俊煒 林 勇 葛金文*

（1 湖南中醫(yī)藥大學(xué)仲景學(xué)說教研室，湖南 長沙 410208；2 杭州師范大學(xué)醫(yī)學(xué)院，浙江 杭州 310018；3 湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410208；4 湖南中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合基礎(chǔ)重點學(xué)科，湖南 長沙 410208；5 湖南中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院，湖南 長沙 410208）

血管性癡呆 (vascular dementia，VD)是由于卒中等各種腦血管疾病造成的記憶、認知和行為功能障礙綜合征。隨著世界人口老齡化，VD成為中老年人的多發(fā)病、常見病，給患者的家庭、社會帶來重大的精神負擔(dān)和經(jīng)濟損失，因而VD被世界衛(wèi)生組織列為21世紀重點攻克疾病[1]。VD西醫(yī)治療仍以治療阿爾茨海默病的藥物為主，但二者在發(fā)病機制上存在較大區(qū)別，因而這類藥物用于VD的治療針對性不強，且療效欠佳。VD屬中醫(yī)“癡呆”與“呆病”等范疇，氣虛、血瘀、痰濕是VD的重要病因。中醫(yī)學(xué)的辨證論治、整體觀念以及中藥組方的多通路、多靶點效應(yīng)在VD的防治中具

有獨特優(yōu)勢。現(xiàn)代醫(yī)家的大量臨床研究也表明，從氣虛、血瘀論治VD療效顯著。Meta分析是對所有已發(fā)表的、個體研究的病例-對照研究或隨機對照試驗結(jié)果進行定量合并、綜合分析，期望其研究結(jié)論對于人群總體也具有統(tǒng)計學(xué)意義[2]。為了綜合評價益氣活血方藥治療血管性癡呆的療效和安全性，本課題收集了運用益氣活血方藥治療VD且在國內(nèi)外已發(fā)表的較高質(zhì)量的文獻，使用系統(tǒng)評價方法，從文獻質(zhì)量、臨床療效、簡易精神狀態(tài)檢查表（MMSE）及長谷川癡呆量表（HDS）評分及其安全性等方面，對益氣活血方或（和）聯(lián)合常規(guī)治療與單純西醫(yī)治療VD進行了比較研究，希冀為臨床治療VD提供循證醫(yī)學(xué)參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究類型 已公開發(fā)表的益氣活血方藥治療VD的RCT，是否采用盲法原則和分配隱藏則不受限。語種限定為英文和中文。

1.2 研究對象 納入對象為已明確診斷為VD的患者，中醫(yī)診斷標準和辨證分型標準參照的是《中藥新藥臨床指導(dǎo)原則》中癡呆相關(guān)標準[3]。西醫(yī)診斷參照美國神經(jīng)病學(xué)會《神經(jīng)病學(xué)診斷與統(tǒng)計手冊》 (第4版)(DSM-IV)中VD的診斷標準及NINDSAIREN的VD診斷標準[4-5]。

1.3 干預(yù)措施 治療組采用益氣活血方，或益氣活血方藥加常規(guī)西藥治療，對照組采用常規(guī)西藥治療。

1.4 主要觀察指標 臨床療效（有效率）、美國簡易精神狀態(tài)檢查表 (MMSE)評分和修訂的日本長谷川智力量表 (HDS)評分及不良反應(yīng)。

1.5 排除標準 （1）動物實驗，個案報道；（2）非中、英文文獻；（3） 重復(fù)發(fā)表的文獻；（4） Jadad評分＜2；（5） 會議摘要、系統(tǒng)評價計劃書；（6） 數(shù)據(jù)不全者。

1.7 文獻檢索策略 使用計算機檢索CBM、VIP、CNKI及WANFANG DATA檢索與益氣活血方藥治療VD相關(guān)的臨床試驗（參照Cochrane協(xié)作網(wǎng)工作手冊標準）。檢索詞為主題詞與自由詞相結(jié)合，中文檢索詞包含血管性癡呆、缺血性腦卒中、氣虛血瘀、益氣活血等；檢索時間均從1994年6月—2017年6月。

1.8 文獻篩選、資料提取及質(zhì)量評價 兩人分別獨立閱讀文題、摘要與全文，交叉核對納入文獻，兩輪篩選后，存有分歧處實行討論解決或者通過咨詢第三方解決問題[6]；提取的資料內(nèi)容如下[6]：（1）基本信息包含作者名、發(fā)表（或更新）的時間、研究對象基線資料、干預(yù)和采用的對照措施、結(jié)局指標等；（2）系統(tǒng)評價的方法學(xué)質(zhì)量情況有：隨機法、盲法、分配隱藏、是否選擇性報告、研究結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整、其他偏倚情況等；（3） 各個結(jié)局指標的定量或定性分析結(jié)果。依照cochrane系統(tǒng)評價手冊推薦的質(zhì)量評價方法，對納入研究進行方法學(xué)質(zhì)量評價[2]。運用Jadad評分標準對納入的研究進行方法學(xué)質(zhì)量評價。遵照標準雙人獨立進行系統(tǒng)評價并且交叉核對。

1.9 統(tǒng)計學(xué)分析 使用RevMan 5.3.5軟件來開展文獻資料的Meta分析。計數(shù)資料采用比值比（OR） 及其95%CI作為分析統(tǒng)計量，計量資料采用標準化均數(shù)差（MD）為分析統(tǒng)計量，各效應(yīng)量以95%CI表示[7]。運用χ2檢驗和P值檢驗各納入研究結(jié)果間的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性；檢驗水準a取值為0.05；當各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性時，即P＞0.05，I2＜50%，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；若納入研究存在異質(zhì)性時，即P≤0.05，I2≥50%，分析其異質(zhì)性來源，對其異質(zhì)因素進行分析；如果各研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性無臨床意義時，則使用隨機效應(yīng)模型。如果各組間異質(zhì)性過大，則運用描述性分析[7-8]。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 從初檢數(shù)據(jù)庫中獲得的文章，先閱讀標題、摘要，排除綜述、描述性研究以及其他重復(fù)研究，再閱讀全文排除動物實驗、非RCT臨床研究、個案報道后，再次剔除無隨機方案、無對照及入組基線缺失、不符合納入標準的文獻，嚴格逐層篩選，最終納入21篇[9-29]益氣活血方藥治療血管性癡呆的RCT。文獻篩選的流程如圖1所示。納入21個研究文獻[9-29]的基本情況可見表1。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的一般情況和質(zhì)量評價 對納入研究的21篇文獻[9-29]進行了質(zhì)量評價，發(fā)現(xiàn)了大多數(shù)文獻僅提及了隨機方法，但未描述其具體方法；研究中均描述了兩組基線資料且可比，但大部分研究均未提及分配隱藏及盲法原則，且選擇性報告研究結(jié)果、ITT與SS分析和其他偏倚方面描述不詳，文獻質(zhì)量均屬于中低等質(zhì)量研究水平。納入的研究文獻質(zhì)量評價詳見表2。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的質(zhì)量評價

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床有效率 18個研究[9-17，21-25，27-29]報告了益氣活血方或聯(lián)合常規(guī)西藥治療較單純西藥治療血管性癡呆的臨床療效。各試驗結(jié)果間異質(zhì)性分析顯示：P=0.008；I2=50%，說明這18個研究之間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型合并分析。分析其異質(zhì)性來源，可能為干預(yù)周期的差異較大。Meta分析結(jié)果顯示，益氣活血方藥聯(lián)合西藥治療血管性癡呆總體臨床療效與單純西藥治療比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 [OR=2.69，95%CI(2.15， 3.37)， P＜0.00001]，說明益氣活血方治療血管性癡呆臨床療效優(yōu)于對照組常規(guī)西藥治療，森林圖如圖2所示。納入的18個研究[9-17，22-25，27-29]存在一定的發(fā)表偏倚，漏斗圖如圖3所示。

圖2 益氣活血方加常規(guī)治療與單純西藥治療血管性癡呆臨床療效的Meta分析森林圖

圖3 益氣活血方加常規(guī)治療與單純西藥治療血管性癡呆臨床療效的漏斗圖

2.3.2 MMSE量表評分 17個RCT[10，11，13-15，17-28]報告了益氣活血方或益氣活血方藥聯(lián)合常規(guī)西藥治療較單純西藥治療血管性癡呆的MMSE評分的比較。各試驗結(jié)果間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性 (P＜0.00001，I2=84%)，故采用隨機效應(yīng)模型對效應(yīng)量進行合并。分析其異質(zhì)性來源，可能為干預(yù)周期的差異較大。Meta分析結(jié)果顯示，益氣活血方或益氣活血方藥聯(lián)合常規(guī)西藥治療的MMSE評分較單純西藥治療血管性癡呆差異有統(tǒng)計學(xué)意義 [MD=2.68， 95%CI(2.32，3.03)，P＜0.00001] ，說明益氣活血法治療血管性癡呆對MMSE評分的影響顯著優(yōu)于對照組常規(guī)西藥治療，森林圖如圖4所示。

圖4 益氣活血方加常規(guī)治療與單純西藥治療血管性癡呆MMSE評分的Meta分析森林圖

2.3.3 HDS評分 13個RCT[9-18，21，24，29]報告了益氣活血方或益氣活血方藥聯(lián)合常規(guī)西藥治療較單純西藥治療血管性癡呆的HDS評分的比較。各試驗結(jié)果間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性 (P＜0.00001， I2=77%)，故采用隨機效應(yīng)模型對效應(yīng)量進行合并。分析其異質(zhì)性來源，可能為干預(yù)周期的差異較大。Meta分析結(jié)果顯示，Meta分析結(jié)果顯示，益氣活血方或益氣活血方藥聯(lián)合常規(guī)西藥治療的HDS評分較單純西藥治療血管性癡呆差異有統(tǒng)計學(xué)意義 [MD=4.56， 95%CI(4.32，4.81)， P＜0.00001]，說明益氣活血法治療血管性癡呆對HDS積分的影響顯著優(yōu)于對照組常規(guī)西藥治療，森林圖如圖5所示。

圖5 益氣活血方加常規(guī)治療與單純西藥治療血管性癡呆HDS評分的Meta分析森林圖

2.3.4 不良反應(yīng) 本次評價納入的21個研究中，其中4個研究[14，17，26，28]中報道益氣活血方藥治療血管性癡呆期間無嚴重不良事件的發(fā)生，且其他研究均未說明有無不良反應(yīng)。由此可見益氣活血方藥聯(lián)合西藥常規(guī)治療血管性癡呆的安全性尚可。

3 討論

VD的主要發(fā)病原因為腦血管病變、卒中及高血壓等，因此卒中的防治是VD治療的關(guān)鍵。中醫(yī)學(xué)認為VD病位在腦，病機為髓減腦消、神機失用，呆傻愚笨、智能低下、善忘等為其主要臨床表現(xiàn)。VD是機體虛實夾雜后中風(fēng)的并發(fā)癥，即臟腑氣血虧虛后引發(fā)瘀血內(nèi)阻，或者氣虛血瘀造成的機體不通，再度引起臟腑氣血虧空，卒中之后而發(fā)呆傻愚笨、智能低下等臨床表現(xiàn)。因此氣虛血瘀證是該病常見證型，益氣活血化瘀是治療血管性癡呆的重要治法。

Meta分析提示VD的治療采用益氣活血方藥或聯(lián)合西藥常規(guī)治療的療效可能比單純西藥治療更優(yōu)，它們能更好地改善腦部微循環(huán)、穩(wěn)定斑塊、營養(yǎng)腦神經(jīng)及調(diào)節(jié)血脂水平甚至減少腦卒中的發(fā)病率，可達到減少神經(jīng)功能損傷程度的目的，讓患者生活、智力能力得以改善與緩解；從所報道的藥物安全性角度分析，益氣活血方藥或聯(lián)合西藥常規(guī)治療VD的安全性較好。

因本系統(tǒng)評價納入研究的文獻的循證等級證據(jù)較低，研究分析與結(jié)果可能存在一定局限性，理由如下：研究實驗過程中僅有3個研究[14，19，26]提及研究對象納入的隨機方法，其他人并未具體描述所采用的隨機方法，除了2個研究[17，19]提及雙盲的盲法設(shè)計，所有研究均未描述具體的隨機分配方案的隱藏。從臨床療效量化評價角度來看，因納入文章中的21篇研究[9-29]報道所選擇的干預(yù)措施與評價指標沒有完全統(tǒng)一，干預(yù)周期差異性較大、混雜因素較多，會致使評價結(jié)果出現(xiàn)一定較大偏倚。此次的系統(tǒng)評價所納入的研究大多是小樣本RCT試驗，其研究質(zhì)量欠佳，質(zhì)控也存在偏差；由于大樣本及多中心研究數(shù)據(jù)的缺少，增加了偏倚和誤差產(chǎn)生的機率。所以可能存在測量偏倚、實施偏倚和選擇性偏倚；且缺乏長期隨訪資料。另外本系統(tǒng)評價中研究之間干預(yù)方藥、干預(yù)周期與評價指標不盡相同，統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較大，其結(jié)果也可能存疑。

綜上所述，對于VD的治療，益氣活血方藥或聯(lián)合西藥常規(guī)治療比單純西藥治療效果更為顯著；且文獻報道中治療無不良反應(yīng)，這表明上述中醫(yī)方藥或方藥聯(lián)合西藥常規(guī)治療VD安全性比較高。然而，由于此次評價研究受到納入研究的數(shù)量、質(zhì)量上的限制，以上結(jié)論仍需后期進一步的大樣本、可信的干預(yù)措施與評價指標及適度的干預(yù)周期的隨機對照試驗來證實。

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