敬方園，舒 健，李玉偉

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院：1.放射科；2.介入科，四川瀘州 646000)

原發(fā)性肝癌是我國常見消化系統(tǒng)腫瘤之一，起病隱匿，早期癥狀無特異性，大部分患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已是中晚期，僅15%～20%有手術(shù)切除的機(jī)會(huì)[1]。目前經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)是不適合手術(shù)的中晚期原發(fā)性肝癌的首選[2]。當(dāng)前，臨床使用的TACE灌注藥物尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。三氧化二砷(As2O3)可抑制腫瘤新生血管形成、腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移，對(duì)肝實(shí)質(zhì)的損失小，不良反應(yīng)輕[3]。本研究比較TACE時(shí)聯(lián)合灌注As2O3與單用TACE之間療效的差異，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2014年12月至2016年6月于本院介入科就診后診斷為中晚期原發(fā)性肝癌(根據(jù)中晚期肝癌分期的標(biāo)準(zhǔn)[4])的患者90例(隨訪時(shí)間至2017年3月)。其中，男72例，女18例，年齡48～83歲，平均61.9歲。根據(jù)TACE灌注化療藥物的不同分為兩組，研究組使用奧沙利鉑、氟尿嘧啶及As2O3，對(duì)照組使用奧沙利鉑、氟尿嘧啶、吡柔比星。研究組45例，男37例，女8例，平均年齡61.2歲；中期38例，晚期7例；伴有肝硬化30例，乙型病毒性肝炎25例，肝功能異常15例，腹水6例，肺轉(zhuǎn)移5例，骨轉(zhuǎn)移3例，門靜脈癌栓3例，腔靜脈癌栓1例。對(duì)照組45例，男35例，女10例，平均年齡62.6歲；中期34例，晚期11例；伴有肝硬化32例，乙型病毒性肝炎39例，肝功能異常13例，腹水10例，肺轉(zhuǎn)移8例，骨轉(zhuǎn)移5例，門靜脈癌栓5例，腔靜脈癌栓3例。術(shù)前凝血功能正常，血小板大于或等于80×109/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)大于或等于4×109/L，總膽紅素小于1.5×正常上限值，谷丙轉(zhuǎn)氨酶小于2.0×正常上限值。本研究已取得醫(yī)院倫理委員會(huì)同意。兩組患者的基本資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)影像學(xué)、實(shí)驗(yàn)室檢查或病理、細(xì)胞學(xué)檢查，臨床診斷為原發(fā)性肝癌；(2)符合BCLC中晚期分期標(biāo)準(zhǔn)[4]；(3)無法外科手術(shù)切除；(4)肝功能Child-Pugh A級(jí)或B級(jí)；(5)介入手術(shù)前1個(gè)月內(nèi)未進(jìn)行任何抗腫瘤治療；(6)Karnofsky≥60分，預(yù)計(jì)生存期大于或等于3個(gè)月；(7)對(duì)本研究知情，自愿參加并簽署同意書；(8)隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并與原發(fā)性肝癌無關(guān)，可能影響病情的其他疾病；(2)患有不能配合臨床治療的精神疾??；(3)對(duì)砷劑過敏。

表1 研究組與對(duì)照組基本資料比較

1.2方法

1.2.1設(shè)備與儀器 X射線數(shù)字減影血管造影機(jī)(TOSHIBA/RTP14301J-GIE)、高壓注射器(TOSHIBA/MARK-V型)、64層螺旋CT(GELight speed 64層螺旋CT)、穿刺針機(jī)血管鞘組、5 F RH、豬尾巴導(dǎo)管、3 F微導(dǎo)管、0.035英寸型超滑導(dǎo)絲(日本TERUMO公司)。

圖1 原發(fā)性肝癌采用TACE聯(lián)合As2O3治療前后的增強(qiáng)CT影像

1.2.2治療方法 通過Seldinger法置導(dǎo)管于肝固有動(dòng)脈，造影后明確是否存在肝動(dòng)靜脈瘺、血管變異，再置入微導(dǎo)管超選至腫瘤供血?jiǎng)用}，緩慢灌注化療藥物。兩組均使用奧沙利鉑[100 mg，賽諾菲安萬特(杭州)制藥有限公司]+氟尿嘧啶(1 g，天津金耀安極端有限公司)，研究組使用As2O3碘油乳劑(As2O310 mg/m2，北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司)；對(duì)照組使用吡柔比星碘油乳劑(吡柔比星20 mg，深圳萬樂藥業(yè)有限公司)，碘油5～15 mL(法國GUERBET公司)，灌注時(shí)間至少20 min，待栓塞結(jié)束后再次造影明確腫瘤栓塞效果，視情況追加明膠海綿及PVA顆粒。研究組、對(duì)照組使用明膠海綿及PVA顆粒分別為23、25例，兩組之間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.18，P=0.83)。術(shù)后6～8周復(fù)查腹部增強(qiáng)CT、血常規(guī)、生化、甲胎蛋白。若發(fā)現(xiàn)腫瘤殘余活性灶，則再行TACE，直至未發(fā)現(xiàn)腫瘤殘余活性灶，之后每6～8周來院定期復(fù)查。若未發(fā)現(xiàn)腫瘤殘余活性灶，則不行TACE，直至發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。所有患者至少行2次TACE。

1.2.3療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 療效評(píng)價(jià)按照mRECIST標(biāo)準(zhǔn)[5]。完全緩解(CR)：所有目標(biāo)病灶動(dòng)脈期增強(qiáng)顯影均消失；部分緩解(PR)：目標(biāo)病灶(動(dòng)脈期增強(qiáng)顯影)的直徑總和縮小大于或等于30%；病灶穩(wěn)定(SD)：縮小未達(dá)PR或增加未到PD；病灶進(jìn)展(PD)：目標(biāo)病灶的直徑總和增加大于或等于20%或出現(xiàn)新病灶；客觀有效率(RR)=CR+PR的發(fā)生率；疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD的發(fā)生率。2次TACE術(shù)后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

2 結(jié) 果

2.1近期療效 研究組45例，其中CR 5例，PR 21例，SD 13例，PD 6例，RR為57.7%，DCR為86.6%；對(duì)照組45例，其中CR 3例，PR 20例，SD 14 例，PD 8例，RR為51.1%，DCR為82.2%，兩組RR和DCR比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。研究組的增強(qiáng)CT圖像見圖1。

2.2腫瘤PFS 研究組與對(duì)照組的腫瘤PFS見圖2，兩組中位腫瘤無進(jìn)展生存期(mPFS)分別為10個(gè)月和7個(gè)月，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

圖2 兩組的腫瘤PFS比較

圖3 兩組的OS比較

2.3OS 研究組與對(duì)照組的OS見圖3，兩組中位總生存期(mOS)分別為18.0個(gè)月和14.0個(gè)月，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

3 討 論

原發(fā)性肝癌發(fā)病率位于惡性腫瘤的第5位，病死率位于癌性死亡的第3位[6]，近年來發(fā)病率有增高趨勢(shì)[5]。單純TACE療效欠佳，因此栓塞時(shí)加入抗腫瘤藥物，使其緩慢釋放，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化的同時(shí)促進(jìn)其凋亡，還降低了此類藥物全身使用的不良反應(yīng)[7]?？鼓[瘤藥物的選擇很大程度上會(huì)影響生存的結(jié)果[8]。鉑類化療藥物聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌的療效較好，已廣泛運(yùn)用于臨床[9]。As2O3是砒霜的重要成分，早期用于治療急性早幼粒白血病，效果顯著。近年來國內(nèi)外對(duì)As2O3用于肝癌的抗腫瘤治療進(jìn)行了許多研究，明確了As2O3有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞生長的作用，而且對(duì)正常肝細(xì)胞及肝功能影響小[10]。

目前國內(nèi)外關(guān)于TACE聯(lián)合As2O3治療原發(fā)性肝癌的報(bào)道尚少。FORNER等[6]對(duì)As2O3聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌進(jìn)行了Meta分析，他們認(rèn)為此種治療方案是有效、安全的。孟艷莉等[11]對(duì)60例結(jié)節(jié)型或彌漫性原發(fā)性肝癌進(jìn)行研究，治療組在首次TACE后3 d給予As2O3靜脈滴注，連用2周，間歇3周后再行下一周期治療，對(duì)照組單純行TACE，兩組客觀有效率分別為36.7%、23.3%，無明顯差別，前者的mPFS(8個(gè)月)明顯長于后者(4個(gè)月)，遠(yuǎn)期療效較明確。WANG等[12]通過分析周期性靜脈使用As2O3對(duì)TACE術(shù)后原發(fā)性肝癌患者的療效是否有差異，提出TACE聯(lián)合周期性靜脈輸注As2O3(10 mg/d，21 d，間隔2周，共4個(gè)周期)治療原發(fā)性肝癌療效可觀，能降低肝外轉(zhuǎn)移發(fā)生率，延長患者生存時(shí)間。由此可見靜脈使用As2O3療效可觀。但是全身靜脈使用As2O3治療周期和住院時(shí)間長，住院費(fèi)用昂貴，而我國大部分患者經(jīng)濟(jì)條件不樂觀，因此周期性靜脈使用As2O3的臨床可行性仍有待商榷。

本研究旨在探討動(dòng)脈灌注As2O3治療原發(fā)性肝癌的療效及臨床可行性。研究結(jié)果顯示，研究組與對(duì)照組的RR和DCR無明顯差異，近期療效相近，與張新保等[13]的研究結(jié)果稍有出入，這可能與本研究病例數(shù)較少有關(guān)，尚需要進(jìn)一步大樣本的研究來證實(shí)。于翔等[14]通過分析104例中晚期原發(fā)性肝癌患者，發(fā)現(xiàn)觀察組(奧沙利鉑、氟脲苷、As2O3)的中位生存時(shí)間高于對(duì)照組(奧沙利鉑、氟脲苷、吡柔比星)，分別為12.78、7.97個(gè)月，指出含有As2O3的TACE方案療效更佳，可延長患者生存時(shí)間。胡琴等[15]收集53例中晚期原發(fā)性肝癌病例，通過研究比較后得出試驗(yàn)組(含As2O3)mOS 14個(gè)月，對(duì)照組(不含As2O3)11個(gè)月，因此TACE聯(lián)合灌注As2O3可延長原發(fā)性肝癌患者的生存時(shí)間，與本研究中研究組的腫瘤mPFS、mOS長于對(duì)照組結(jié)果相符。這可能有以下3個(gè)方面的原因：(1)As2O3可通過多種途徑影響肝癌細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移，從而抑制肝癌的復(fù)發(fā)與擴(kuò)散，使病灶局限化[16]；(2)As2O3可阻斷肝癌腫瘤干細(xì)胞自我更新的進(jìn)程，并提高腫瘤干細(xì)胞對(duì)其他化療藥物的敏感性，增強(qiáng)TACE的療效[17]；(3)As2O3可以通過減少調(diào)節(jié)T細(xì)胞對(duì)腫瘤的滲透，從而縮小腫瘤的體積和質(zhì)量[18]。在2017年，LV等[19]對(duì)As2O3聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌進(jìn)行了Meta分析后再次說明As2O3聯(lián)合TACE比不含As2O3的TACE療效更佳。綜上所述，本研究認(rèn)為TACE聯(lián)合灌注As2O3較不灌注As2O3更能有效抑制腫瘤進(jìn)展，延長患者的生存時(shí)間，并且也有研究指出動(dòng)脈灌注As2O3不良反應(yīng)小，療效好，治療周期及住院時(shí)間較短，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較小，臨床應(yīng)用前景可觀[20-21]。

本研究仍存在不足之處，病例數(shù)較少，隨訪時(shí)間較短，相關(guān)研究結(jié)果仍需大樣本、長期的隨訪進(jìn)一步佐證。

需要重視的是As2O3具有劑量依賴性毒性[22]，其用量是影響療效與毒副反應(yīng)的關(guān)鍵，如何在提高療效的同時(shí)降低毒副作用是臨床應(yīng)用的重點(diǎn)，值得進(jìn)一步研究。

[1]LAU W Y，LAI E C.Hepatocellular carcinoma:current management and recent advances[J].Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2008，7(3)：237-257.

[2]MURATA S，MINE T，SUGIHARA F，et al.Interventional treatment for unresectable hepatocellular carcinoma[J].World J Gastroenterol，2014，20(37)：13453-13465.

[3]孟艷莉，胡鴻濤，黎海亮，等.三氧化二砷聯(lián)合動(dòng)脈化療栓塞治療原發(fā)性肝癌肺轉(zhuǎn)移的臨床療效觀察[J].中華內(nèi)科雜志，2012，51(12),971-974.

[4]BRUIX J，SHERMAN M.Management of hepatocellular carcinoma[J].Hepatology，2005，42(10)：1208-1236.

[5]PARK J O，LEE S I，SONG S Y，et al．Measuring response in solid tumors:comparison of RECIST and WHO response criteria [J]．Jpn J Clin Oncol，2003(33)：533-537．

[6]FORNER A，LLOVERT JM，BRUIX J.Hepatocellular carcinoma[J].Lancet，2012(379)：1245-1255.

[7]JOHNSTON F M，MAVROS M N，HERMAN J M，et al.Local therapies for hepatic metastases[J].J Natl Compr Canc Netw，2013，11(2)：153-160.

[8]SHI M，LU L G，F(xiàn)ANG W Q，et al.Roles played by chemolipiodolization and embolization in chemoembolization for hepatocellular carcinoma:single-blind,randomized trial[J].J Natl Cancer Inst，2013，105(1)：59-68.

[9]WANG Y，SHEN Y.Unresectable hepatocellular carcinoma treated with transarterial chemoembolization：clinical data from a single teaching hospital[J].Int J Clin Exp Med，2013，6(5)：367-371.

[10]LUO Q，LI Y，DENG J，et al.PRP-1 inhibitor sensitizes arsenic trioxide in hepatocellular carcinoma cells via abrogation of G2/M checkpoint and suppression of DNA damage repair[J].Chem Biol Interact，2015，226(25)：12-22.

[11]孟艷莉，黎海亮，郭晨陽，等．三氧化二砷聯(lián)合經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞治療多結(jié)節(jié)型或彌漫型原發(fā)性肝癌的臨床研究[J]．介入放射學(xué)雜志，2015，24(8)：680-683．

[12]WANG H，LIU Y，WANG X，et al.Randomized clinical control study of locoregional therapy combined with arsenic trioxide for the treatment of hepatocellular carcinoma[J].Cancer，2015，121(17)：2917-2925.

[13]張新保,謝建功,譚章梅,等.含三氧化二砷介入方案治療原發(fā)性肝癌的臨床研究[J].影像診斷與介入放射學(xué)，2011，20(1)：58-60.

[14]于翔，李剛，顧露，等.三氧化二砷經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞介入治療中晚期肝癌臨床療效及安全性觀察[J].實(shí)用醫(yī)院臨床雜志，2017,14(2)：49-51.

[15]胡琴，韋永明，管睿，等.TACE聯(lián)合三氧化二砷治療原發(fā)性肝癌的臨床研究[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2014，22(11):2679-2681.

[16]WANG G Z，ZHANG W，F(xiàn)ANG Z T，et al.Arsenic trioxide:marked suppression of tumor metastasis potential by inhibiting the transcription factor twist in vivo and in vitro[J].J Cancer Res Clin Oncol，2014,40(7)：1125-1136.

[17]ZHANG K Z，ZHANG Q B，SUN H C，et al.Arsenic trioxide induces differentiation of CD133+hepatocellular carcinoma cells and prolongs posthepatectomy survival by targeting GLI1 expression in a mouse Model[J].J Hematol Oncol，2014，30(7)：28.

[18]WANG L，WANG R，F(xiàn)AN L，et al.Arsenic trioxide is an immune adjuvant in liver cancer treatment[J].Mol Immunol，2017，1(81)：118-126.

[19]LV X H，WANG C H，XIE Y.Arsenic trioxide combined with transarterial chemoembolization for primary liver cancer:a meta-analysis[J].J Gastroenterol Hepatol，2017，3(15):13789

[20]ZHOU J.Arsenic trioxide:an ancient drug revived[J].Chin Med J(Engl)，2012，125(19)：3556-3560.

[21]彭貴主，葉啟發(fā)，王壘.三氧化二砷治療肝癌的出路——聯(lián)合用藥[J].肝膽胰外科雜志，2017,28(6)：441-447.

[22]JIAO Y H，ZHANG Q，PAN L L，et al.Rat liver mitochondrial dysfunction induced by an organic arsenical compound 4-(2-nitrobenzaliminyl) phenyl arsenoxide[J].J Membr Biol，2015，248(6)：1071-1078.