汪霄峰 陳青青 陳 昊 孫志勇 袁 尚

（浙江惠迪森藥業(yè)有限公司，浙江杭州311400）

0 引言

濾芯作為過濾器中用于過濾雜質(zhì)的最重要的組成部分，在藥品生產(chǎn)過程中有著不可或缺的作用。對于無菌藥品生產(chǎn)而言，確保濾芯的完整性符合要求更是保障藥品無菌性的重要條件之一。車間濾芯的管理主要包括濾芯的使用、清洗、完整性測試和更換等。

目前很多藥品生產(chǎn)企業(yè)對車間濾芯的管理仍然沒有一套系統(tǒng)而科學的方法，導致藥品安全性得不到保障。

本文將以濾芯的風險評估為基礎，探討藥品生產(chǎn)車間濾芯管理的方法。

1 風險評估方法

針對不同的風險項目或數(shù)據(jù)，可選擇不同的風險評估工具和方法。制藥行業(yè)常用的風險評估方法有：風險排列和過濾（RiskRankingandFiltering，RRF）、初步危害分析（PreliminaryHazardAnalysis，PHA）、失敗模式效果分析（FailureModeEffects Analysis，F(xiàn)MEA）、危害分析和關鍵控制點（Hazard AnalysisandControlPoint，HACCP）等。

本文選用失敗模式效果分析（FMEA）法作為風險評估方法，對濾芯完整性進行風險評估。FMEA是一種對工藝失敗模式及其對結果或產(chǎn)品性能可能產(chǎn)生的潛在影響的評估，其特點是將龐大復雜的工藝分析分解成易于處理的步驟。在總結重要的失敗模式、引起這些失敗的因素和這些失敗的潛在后果方面，它是一個強有力的工具。

2 濾芯的風險評估

濾芯的風險主要來源于濾芯的完整性，一旦濾芯完整性遭到破壞，其對應的過濾工藝效果將得不到保證。因此，濾芯的風險評估主要是從濾芯完整性遭破壞的嚴重性、可能性以及可檢測性三個方面，對濾芯進行完整性評估。根據(jù)嚴重性（S）、可能性（P）以及可檢測性（D）三者評估得出風險系數(shù)（RPN=S×P×D）大小，以此確定風險等級并決定采取相應的管理措施。

2.1 嚴重性（S）

測試濾芯完整性遭破壞后的嚴重性，根據(jù)對產(chǎn)品質(zhì)量所造成的影響，將濾芯完整性遭破壞的嚴重性分為三個等級，如表1所示。

2.2 可能性（P）

測試濾芯完整性遭破壞的可能性，針對濾芯的使用用途、使用頻率、滅菌頻率以及供應商提供的數(shù)據(jù)等方面，將濾芯完整性遭破壞的可能性分為三個等級，如表2所示。

表1 濾芯完整性遭破壞的嚴重性等級

表2 濾芯完整性遭破壞的可能性等級

2.3 可檢測性（D）

測試濾芯完整性遭破壞前，被檢測發(fā)現(xiàn)的可能性，可分為三級，如表3所示。濾芯材質(zhì)有聚丙烯、聚醚砜和聚四氟乙烯。同時，濾芯根據(jù)極性不同，可以分為親水性濾芯和疏水性濾芯。一般而言，親水性濾芯用于工藝供水的過濾、消

表3 濾芯完整性遭破壞被檢測發(fā)現(xiàn)的可能性等級

2.4 風險等級（RPN）

根據(jù)風險系數(shù)的大?。≧PN=S×P×D），確定風險等級，可分為三級，如表4所示。

表4 風險等級

2.5 風險評估結果

根據(jù)以上嚴重性、可能性以及可檢測性三者的評估，得到了濾芯相應的風險系數(shù)，以此確定車間各濾芯風險等級，如表5所示。

3 車間濾芯的管理

車間濾芯的管理包括濾芯的使用、清洗、完整性測試和更換等。

3.1 濾芯的使用

濾芯的使用主要考慮濾芯的材質(zhì)問題，常見的毒液的過濾等；疏水性濾芯用于壓縮空氣或其他潔凈氣體的過濾、呼吸器的過濾等。

對于親水性濾芯，必須浸潤后才能使用，通過浸潤使濾芯的膜全部打開，以起到截留雜質(zhì)的目的。浸潤方法：濾芯全部浸沒在40～50℃的注射用水中至少4h以上，或?qū)V芯安裝在濾筒內(nèi)，用40～50℃的注射用水沖洗30min，濕潤后瀝去多余的濕潤液。

對于疏水性濾芯，用于壓縮空氣過濾或者呼吸器過濾的濾芯可以直接使用。

當然，濾芯只有通過完整性檢測合格才能被使用，使用前對濾芯的型號、編號和材質(zhì)進行核對，以免使用出錯。

3.2 濾芯的清洗

在濾芯的使用過程中，濾芯上游及膜中存在一定的截留物，在使用一定時間后需要對濾芯進行清洗。濾芯可以通過選擇合理的清洗劑及清洗方法，最大程度地減少膜的物理性堵塞。

表5 車間各濾芯風險等級

濾芯的清洗一般使用正向清洗的方法（指清洗劑或清洗水從膜的上游至下游方向進行清洗），可以用稍大于過濾產(chǎn)品的壓力來完成該清洗過程。

濾芯的清洗頻率應當根據(jù)過濾介質(zhì)的狀態(tài)來確定，例如，用于洗瓶機循環(huán)水粗濾的濾芯，由于循環(huán)水比較臟，所以清洗頻率應當加大，而用于注射用水過濾的濾芯的清洗頻率可以適當減小。

3.3 濾芯的完整性測試

濾芯的完整性測試可采用在線測試或離線測試的方法。在線測試即不拆卸已安裝的濾芯，將完整性測試儀連接至濾殼上進行測試；離線測試即將濾芯拆卸，并安裝至固定的測試濾殼中進行測試。

濾芯完整性檢測的操作方法具體應按濾芯完整性測試儀的操作規(guī)程來操作，完整性測試方法一般有起泡點法、水侵入法和擴散流法三種。濾芯測試時具體選用哪種測試方法，需要遵循濾芯供應商提供的合格證上的說明來選擇。若合格證上未標明水侵入法的合格限度，則不能選擇水侵入法來測試該濾芯的完整性。

濾芯完整性測試第一次失敗時，應排查原因，再次進行測試。若還是失敗，應通知生產(chǎn)管理人員，被確認完整性遭破壞的新的濾芯應退回倉庫，而被確認完整性遭破壞的已使用的濾芯則按偏差處理。

濾芯的完整性測試頻率應當根據(jù)風險評估的結果來確定，風險等級高的，測試頻率應當加大，風險等級低的，測試頻率可以適當降低。

3.4 濾芯的更換

濾芯更換的原因有完整性測試不合格更換和定期更換兩種。其中，完整性測試不合格的濾芯需清洗干燥后，裝入密封的塑料袋暫存在車間暫存間，在偏差關閉后可以按廢棄物處理；定期更換的濾芯需清洗干燥后，裝入密封的塑料袋暫存在車間暫存間，在其所涉及的最后一批產(chǎn)品放行后可以按廢棄物處理。

濾芯定期更換的周期應當根據(jù)風險評估的結果來確定，風險等級高的，更換周期應當縮短，風險等級低的，更換周期可以適當延長。同一風險等級的濾芯更換周期可以不同，應綜合考慮供應商的測試報告和實際使用狀態(tài)等因素。

4 濾芯的清洗、測試、更換周期

濾芯的清洗、測試、更換周期具體如表6所示。品GMP指南 質(zhì)量管理體系[M].北京：中國醫(yī)藥科

表6 濾芯的清洗、測試、更換周期表

5 結語

藥品生產(chǎn)企業(yè)使用的濾芯是影響藥品無菌性的重要因素之一，本文基于濾芯的風險評估結果，提出了車間濾芯的管理策略。在制藥技術發(fā)展的同時，企業(yè)應該更加注重使用科學的方式方法對車間進行管理，使車間管理更加符合國內(nèi)外法規(guī)、標準、指南的要求，提高企業(yè)的管理水平，提升企業(yè)的生產(chǎn)效益。

［參考文獻］

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[2]黃彩河.對無菌制劑生產(chǎn)中濾芯完整性檢測相關問題的探討[J].機電信息，2012（35）：16-19.

[3]藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）：衛(wèi)生部令第79號[A].