劉甜甜 張志光 楊媛媛 馬彥濤 張勇

摘要：為了克服中間體難于分離純化的缺點(diǎn)，解決季銨鹽的去除問(wèn)題，對(duì)多肽及擬肽類藥物關(guān)鍵中間體（2S，4S）N叔丁氧羰基4氟脯氨酸的合成工藝進(jìn)行了研究。以（2S，4R）4羥基脯氨酸為原料，經(jīng)酯化、氨基保護(hù)、羥基活化氟代水解反應(yīng)得到目標(biāo)化合物。將羥基活化、SN2氟代和酯水解反應(yīng)采用串聯(lián)方式，在水解反應(yīng)后調(diào)節(jié)pH值的過(guò)程中產(chǎn)物從水溶液中析出，經(jīng)直接過(guò)濾得到目的物。對(duì)反應(yīng)條件和參數(shù)進(jìn)行了優(yōu)化，優(yōu)化條件如下：酯化反應(yīng)中，n（氯化亞砜）∶n（底物）=1.2∶1.0；氨基保護(hù)反應(yīng)中，n（二碳酸二叔丁酯）∶n（化合物1）=1.2∶1.0；三氟甲磺?；磻?yīng)中，n（三氟甲磺酸酐）∶n（化合物2）=1.1∶1.0，n（吡啶）∶n（化合物2）=1.2∶1.0。結(jié)果表明，優(yōu)化后產(chǎn)物總收率為57.9%，純度為98.3%，目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)通過(guò)1HNMR和13CNMR得以確證。該方法反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

關(guān)鍵詞：有機(jī)合成化學(xué)；非天然氨基酸；中間體；串聯(lián)反應(yīng)；SN2反應(yīng)

中圖分類號(hào)：TQ464.7文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

收稿日期：20171225；修回日期：20180309；責(zé)任編輯：張士瑩

基金項(xiàng)目：河北省引進(jìn)留學(xué)人員資助項(xiàng)目（C2013003018）

第一作者簡(jiǎn)介：劉甜甜（1992—），女，河北邯鄲人，碩士研究生，主要從事藥物化學(xué)方面的研究。

通信作者：張勇副教授。Email： zhangyong@hebust.edu.cn

劉甜甜，張志光，楊媛媛，等.（2S，4S）N叔丁氧羰基4氟脯氨酸的合成[J].河北科技大學(xué)學(xué)報(bào)，2018，39（2）：154158.

LIU Tiantian， ZHANG Zhiguang， YANG Yuanyuan， et al.Synthesis of （2S，4S）Ntertbutoxycarbonyl4fluoroproline[J].Journal of Hebei University of Science and Technology，2018，39（2）：154158.Synthesis of （2S，4S）Ntertbutoxycarbonyl4fluoroproline

LIU Tiantian1， ZHANG Zhiguang1， YANG Yuanyuan1， MA Yantao1， ZHANG Yong1，2

（1.School of Chemical and Pharmaceutical Engineering， Hebei University of Science and Technology， Shijiazhuang， Hebei 050018， China； 2.State Key Laboratory Breeding BaseKey Laboratory of Molecular Chemistry for Drug of Hebei Province， Shijiazhuang， Hebei 050018， China）

Abstract：In order to overcome the difficulty to separate and purify the intermediate， solve the problem of quaternary ammonium salt removal，the synthesis of （2S，4S）Ntertbutoxycarbonyl4fluoroproline which is a key intermediate of polypeptides and peptidomimetic drug is studied. The target compound is synthesized from （2S，4R）4hydroxyproline via esterification， amino protection， and hydroxyl activationfluorinationhydrolysis tandem reaction. Hydroxyl activation， SN2 fluorine substitution and ester hydrolysis reaction are completed as a tandem reaction. After the hydrolysis reaction， the product is precipitated from the aqueous solution during the process of adjusting the pH， and the target compound can be directly obtained through filtration. The reaction factors and parameters are optimized， The optimized conditions are as follows： in esterification reaction， n（SOCl2）∶n（substrate）=1.2∶1.0； in amino protection reaction， n（（Boc）2O）∶n（compound 1）=1.2∶1.0； in trifluoromethyl sulfonylation reaction， n（（Tf）2O）∶n（compound 2）=1.1∶1.0，n（pyridine）∶n（compound 2）=1.2∶ 1.0. The total yield rate is 57.9% after optimization， and the purity is 98.3%. The structure of target compound is confirmed by 1HNMR and 13CNMR. This protocol has advantages of mild reaction conditions and simple operation， and is suitable for industrial production.

Keywords：organic synthesis chemistry； unnatural amino acids； intermediates； tandem reaction； SN2 reaction

小分子多肽類似物是目前多肽藥物研究的一個(gè)重要方向，這類藥物表現(xiàn)出較好的臨床應(yīng)用價(jià)值和市場(chǎng)前景[1]，吸引了眾多科學(xué)工作者對(duì)其從化學(xué)合成到藥理、毒理等多方面進(jìn)行深入研究。隨著多肽及擬肽類藥物研發(fā)的需要，非天然氨基酸的合成引起科研人員的濃厚興趣[2]。通過(guò)在生物活性肽上引入合適的非天然氨基酸，可以改變其特定構(gòu)象[3]，提高生物利用度及與受體的親和力[45]。在化合物結(jié)構(gòu)中引入含氟基團(tuán)后，會(huì)引起其物理、化學(xué)性能的變化，以及藥理、生理活性的改變，從而提高分子的脂溶性，降低藥物的半衰期，增強(qiáng)其生物活性[6]。在藥用活性化合物的設(shè)計(jì)中，人們常利用氟原子效應(yīng)設(shè)計(jì)和改造化合物的結(jié)構(gòu)性能[7]。（2S，4S）N叔丁氧羰基4氟脯氨酸是一種含氟非天然氨基酸，在一些具有潛在藥用活性新化學(xué)實(shí)體的設(shè)計(jì)和合成中得到了廣泛應(yīng)用，如圖1中的化合物Ⅰ，可作為一種吡咯烷類二肽基肽酶Ⅳ（DPPⅣ）抑制劑進(jìn)行研究[8]，化合物Ⅱ可作為治療癌癥的組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶（SMYD2）抑制劑進(jìn)行研究[9]。隨著藥物研發(fā)的需要，（2S，4S）N叔丁氧羰基4氟脯氨酸的需求量會(huì)顯著增加，其合成方法也備受關(guān)注。

河北科技大學(xué)學(xué)報(bào)2018年第2期劉甜甜，等：（2S，4S）N叔丁氧羰基4氟脯氨酸的合成圖1藥用活性新化學(xué)實(shí)體

Fig.1Medicinal active new chemical entities

文獻(xiàn)報(bào)道合成目標(biāo)化合物使用的氟化試劑有如下幾種：1）二乙胺基三氟化硫（DAST）[1011]；2）三氟化硫嗎啉[1213]、雙（2甲氧基乙基）氨基三氟化硫[1415]、N乙基N（三氟甲硫基）乙基胺[16]等DAST衍生物；3）N，N二乙基（1，1，2，3，3，3六氟丙基）胺（Ishikawas reagent，石川試劑）[17]；4）三乙胺三氟化氫[18]。但這些氟化試劑均存在一些缺點(diǎn)：DAST及其衍生物毒性高，熱穩(wěn)定性差，具有爆炸性且價(jià)格高，不適合大規(guī)模生產(chǎn)；石川試劑在反應(yīng)中產(chǎn)生的氟化氫不僅腐蝕性強(qiáng)，還會(huì)分解烷氧羰基氨基保護(hù)基，使產(chǎn)物收率降低；三乙胺三氟化氫需要低溫儲(chǔ)存，不便于運(yùn)輸。

氟代反應(yīng)中，三氟甲磺酸酐活化羥基后與四丁基氟化銨發(fā)生SN2親核氟取代，得到構(gòu)型反轉(zhuǎn)的產(chǎn)物，過(guò)程中引入的四丁基銨鹽不能夠通過(guò)萃取或洗滌的方法與（2S，4S）N叔丁氧羰基4氟脯氨酸甲酯分離，文獻(xiàn)＼[19＼]采用的柱層析純化方法也不適合大量制備。本文以相關(guān)文獻(xiàn)＼[1920＼]為基礎(chǔ)，探索了一種合成（2S，4S）N叔丁氧羰基4氟脯氨酸的新工藝：以（2S，4R）4羥基脯氨酸為起始原料，將羥基活化、SN2親核氟取代和酯水解反應(yīng)采用串聯(lián)反應(yīng)方式完成，經(jīng)酯化、氨基保護(hù)、羥基活化氟代水解3步反應(yīng)合成目標(biāo)化合物。具體合成路線如圖2所示。酯水解反應(yīng)后，在調(diào)酸過(guò)程中產(chǎn)物從水溶液中析出，經(jīng)過(guò)濾可直接得到目的物，克服了中間體難于分離純化的缺點(diǎn)，很好地解決了季銨鹽的去除問(wèn)題，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

1實(shí)驗(yàn)部分

1.1主要儀器與試劑

SGWX4熔點(diǎn)儀（上海精密科學(xué)儀器有限公司提供，溫度計(jì)未經(jīng)校正）；Bruck400型核磁共振儀；LCMS2020液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀（日本島津公司提供）；Primaide型高效液相色譜儀（日本日立公司提供）；WZZ1S/2S旋光儀（上海光學(xué)儀器一廠提供）。

本實(shí)驗(yàn)所用二碳酸二叔丁酯和三氟乙酸酐由北京偶合科技有限公司提供，其余試劑均由天津市永大化學(xué)試劑有限公司提供，純度為AR級(jí)。

1.2實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1（2S，4R）4羥基脯氨酸甲酯鹽酸鹽（化合物1）的合成

向250 mL反應(yīng)瓶中依次加入2000 g（016 mol）（2S，4R）4羥基脯氨酸、100 mL甲醇，（2S，4R）4羥基脯氨酸懸浮于甲醇中，冰浴下滴加2141 g（018 mol）氯化亞砜，滴加時(shí)控制溫度為0～10 ℃，然后自然升至室溫，攪拌過(guò)夜。TLC（展開劑：V（二氯甲烷）∶V（甲醇）=5∶1）監(jiān)測(cè)顯示反應(yīng)完畢，蒸除甲醇得到白色固體。再向白色固體中加入30 mL乙酸乙酯，室溫?cái)嚢?0 min后抽濾得到白色固體2645 g，收率為955%，熔點(diǎn)為169～172 ℃。1HNMR（500 MHz，CDCl3），δ（×10-6）：204～221（m， 2H）， 305（d，J =12 Hz， 1H）， 334（d， J=12 Hz， 2H）， 376（s， 3H）， 442～449（m， 2H）， 563（s， 1H）。

122（2S，4R）N叔丁氧羰基4羥基脯氨酸甲酯（化合物2）的合成

向500 mL反應(yīng)瓶中依次加入2643 g（015 mol）（2S，4R）4羥基脯氨酸甲酯鹽酸鹽、100 mL二氯甲烷和1768 g（017 mol）三乙胺，攪拌下滴加65 mL二氯甲烷稀釋的3813 g（017 mol）二碳酸二叔丁酯，滴畢室溫?cái)嚢璺磻?yīng)4 h。TLC（展開劑：V（二氯甲烷）∶V（甲醇）=5∶1）監(jiān)測(cè)顯示反應(yīng)完畢。向反應(yīng)瓶中加入1 mol/L稀鹽酸，調(diào)節(jié)pH值為2，室溫?cái)嚢?0 min，分液，將有機(jī)相用去離子水（60 mL×2）洗滌、無(wú)水硫酸鎂干燥，經(jīng)抽濾、減壓蒸干得到白色固體3436 g，收率為962%，熔點(diǎn)為89～92 ℃。1HNMR（500 MHz，CDCl3），δ（×10-6）：142（s， 9H）， 206～211（t，J=12 Hz， 1H）， 227～237（m， 1H）， 350～356（m， 1H）， 362～372（m， 1H）， 378～380（d，J=8 Hz， 3H）， 428～430（d， J=9 Hz， 1H）， 434～438（m， 1H）。

123（2S，4S）N叔丁氧羰基4氟脯氨酸（化合物4）的合成

向500 mL反應(yīng)瓶中依次加入3434 g（014 mol）（2S，4R）N叔丁氧羰基4羥基脯氨酸甲酯、200 mL二氯甲烷和1330 g（017 mol）吡啶，維持溫度為-5 ～-10 ℃，滴加100 mL二氯甲烷稀釋的4347 g（015 mol）三氟甲磺酸酐，滴畢于室溫?cái)嚢?0 min，TLC（展開劑：V（石油醚）∶V（乙酸乙酯）=2∶1）監(jiān)測(cè)顯示反應(yīng)完畢。向反應(yīng)瓶中加入1 mol/L稀鹽酸，調(diào)節(jié)pH值為2，分液，將有機(jī)相用去離子水（150 mL×2）洗滌、飽和食鹽水（100 mL×2）洗滌、無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾，維持溫度在0 ～5 ℃，向?yàn)V液中滴加80 mL二氯甲烷稀釋的4445 g（017 mol）四丁基氟化銨，滴畢室溫?cái)嚢? h。TLC（展開劑：V（石油醚）∶V（乙酸乙酯）=2∶1）監(jiān)測(cè)顯示反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液用100 mL水洗滌，分液后減壓蒸除二氯甲烷。向剩余殘留物中加入1120 g（028 mol）氫氧化鈉和50 mL水配制的氫氧化鈉溶液，攪拌下升溫至45 ℃反應(yīng)2 h。TLC（展開劑：V（石油醚）∶V（乙酸乙酯）=2∶1）監(jiān)測(cè)顯示反應(yīng)完畢。靜置30 min，反應(yīng)液分層，分出下層水相，將水相用30 mL乙酸乙酯提取，分液。將水相用1 mol/L稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值為2，調(diào)酸過(guò)程有白色混濁物析出，經(jīng)靜置、抽濾、干燥得到白色固體2058 g，收率為630%，純度為983%（HPLC歸一化法：色譜柱為C18柱（46 mm×150 mm，5 μm），流動(dòng)相為乙腈/水（二者體積比為40∶60），檢測(cè)波長(zhǎng)為340 nm，流速為10 mL/min，柱溫為25 ℃），熔點(diǎn)為161～163 ℃，[α]22D=-620°（c=100， CHCl3）。1HNMR（500 MHz，CDCl3），δ（×10-6）：142（s， 9H）， 210～282（m， 2H）， 357～379（m， 2H）， 453～447（m， 1H）， 516～526（m， 1H）， 1018（s， 1H）。13CNMR（101 MHz，CDCl3），δ（×10-6）：283 （282）， 373（JCF = 212 Hz） （358（JCF=212 Hz））， 535（JCF=253 Hz） （529（JCF=243Hz））， 574， 815 （809），919（JCF = 1778 Hz） （913（JCF = 1778 Hz））， 1552 （1538）， 1769 （1749）。

2結(jié)果與討論

21（2S，4R）4羥基脯氨酸甲酯鹽酸鹽合成中影響因素的討論

氯化亞砜催化下進(jìn)行的酯化機(jī)理不同于傳統(tǒng)的酯化反應(yīng)，是在低溫下甲醇氯化亞砜體系中產(chǎn)生中間體氯化亞硫酸酯，然后再與氨基酸反應(yīng)釋放出二氧化硫和氯化氫氣體，從而獲得較高的反應(yīng)速率和產(chǎn)率。本實(shí)驗(yàn)中甲醇是足量的，影響反應(yīng)的主要因素為氯化亞砜。筆者探索了氯化亞砜用量對(duì)反應(yīng)收率的影響，結(jié)果見表1。

從表1可以看出，當(dāng)n（氯化亞砜）∶n（（2S，4R）4羥基脯氨酸）不足1.2∶1.0時(shí)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果不太理想；比值為1.2∶1.0時(shí)收率最高，為95.5%；繼續(xù)補(bǔ)加氯化亞砜，收率稍有降低。由實(shí)驗(yàn)得知，氯化亞砜與（2S，4R）4羥基脯氨酸物質(zhì)的量比為1.2∶1.0時(shí)最為合適。

該反應(yīng)本質(zhì)是氨基的?；磻?yīng)。為保證反應(yīng)能夠完全進(jìn)行，理論上需要使用過(guò)量的二碳酸二叔丁酯，對(duì)此探索了二碳酸二叔丁酯用量對(duì)反應(yīng)收率的影響，結(jié)果見表2。

由表2可以看出，當(dāng)二碳酸二叔丁酯與化合物1物質(zhì)的量比不足1.2∶1.0時(shí)，反應(yīng)收率較低；二者物質(zhì)的量比為1.2∶1.0時(shí)，收率為96.2%；繼續(xù)增大比例，收率變化不大。由實(shí)驗(yàn)得知，二碳酸二叔丁酯與化合物1的物質(zhì)的量比為1.2∶1.0時(shí)最為合適。

討論

2.3.1三氟甲磺酸酐的選擇

對(duì)于親核取代，若化合物直接與具有堿性的氟代試劑進(jìn)行反應(yīng)，則易發(fā)生消除發(fā)應(yīng)。使用活化試劑先將羥基活化，生成易離去基團(tuán)的方法會(huì)減少消除產(chǎn)物的生成。常用活化羥基的試劑有甲基磺酰氯、對(duì)甲苯磺酰氯、對(duì)硝基苯磺酰氯及三氟甲磺酸酐。根據(jù)活化能力的不同，本實(shí)驗(yàn)選擇生成具有較強(qiáng)離去能力三氟甲磺酸酯的三氟甲磺酸酐活化羥基，然后進(jìn)行氟代反應(yīng)，控制消除產(chǎn)物的生成。

2.3.2三氟甲磺酸酐的量對(duì)反應(yīng)收率的影響

從表3可以看出，當(dāng)n（三氟甲磺酸酐）∶n（化合物2）不足1.1∶1.0時(shí)，與吡啶結(jié)合成鹽不完全，收率較低；當(dāng)比例為1.1∶1.0時(shí)，反應(yīng)收率最高，為63.2%（以最終獲得化合物4的結(jié)果計(jì)算）；繼續(xù)增加三氟甲磺酸酐用量，收率不再增加。由實(shí)驗(yàn)得知，三氟甲磺酸酐與化合物2物質(zhì)的量比為1.1∶1.0時(shí)最為合適。表3三氟甲磺酸酐的量對(duì)反應(yīng)收率的影響

Tab.3Effect of amount of （Tf）2O on yield

編號(hào)n（三氟甲磺酸酐）∶n（化合物2）收率/%11.0∶1.058.721.1∶1.063.231.2∶1.063.041.3∶1.062.72.3.3吡啶量對(duì)反應(yīng)收率的影響

吡啶作為縛酸劑，一般需要比所要中和的酸量稍多些，同時(shí)需要考慮到堿性條件下消除產(chǎn)物的產(chǎn)生，因此控制好實(shí)驗(yàn)中所需堿的量是關(guān)鍵，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表4。

由表4可以看出，當(dāng)吡啶與化合物2物質(zhì)的量比為1.2∶1.0時(shí)，反應(yīng)收率最高，為63.2%（以最終獲得化合物4的結(jié)果計(jì)算），再增加吡啶用量收率增

3結(jié)語(yǔ)

以（2S，4R）4羥基脯氨酸為起始原料，在氯化亞砜作用下與甲醇發(fā)生甲酯化反應(yīng)得到化合物1，再用二碳酸二叔丁酯對(duì)氨基進(jìn)行保護(hù)得到化合物2，化合物2經(jīng)三氟甲磺酸酐活化后與四丁基氟化銨發(fā)生SN2反應(yīng)，再經(jīng)氫氧化鈉水解得到產(chǎn)物的鈉鹽，通過(guò)萃取除去季銨鹽后，用鹽酸游離得到化合物4，反應(yīng)總收率為57.9%。本方法很好地除去了難分離的伴生產(chǎn)物季銨鹽，產(chǎn)品純度較高，原料易得，操作簡(jiǎn)便，適合工業(yè)化生產(chǎn)。今后的研究中還需進(jìn)一步優(yōu)化氟代反應(yīng)實(shí)驗(yàn)條件，以提高反應(yīng)總收率；此外，在對(duì)氟代試劑以及活化試劑的選擇方面還需要進(jìn)行更為深入的研究。

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2018年4月Journal of Hebei University of Science and TechnologyApr. 2018