劉方方， 賀其志， 朱慧庭

(同濟(jì)大學(xué)附屬第一婦嬰保健院病理科,上海 200040)

子宮靜脈內(nèi)平滑肌瘤病(intravenous leiomyo-matosis, IVL)也稱脈管內(nèi)平滑肌瘤病，是一種極為少見(jiàn)的子宮平滑肌腫瘤，雖然其組織學(xué)形態(tài)為良性，但是卻具有惡性的生物學(xué)行為，少見(jiàn)情況下IVL可以沿盆腔靜脈到達(dá)下腔靜脈甚至進(jìn)入右心房，在較短的時(shí)間內(nèi)危及生命[1-2]。由于IVL的罕見(jiàn)性及臨床特征的不典型性，極易誤診為血栓或者心臟原發(fā)性腫瘤，影響患者的治療，因此對(duì)IVL的早期及準(zhǔn)確的診斷，對(duì)患者的治療及預(yù)后具有深遠(yuǎn)的意義[3]。本研究回顧性分析33例IVL的臨床病理特征，期望提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2008年3月至2016年12月同濟(jì)大學(xué)附屬第一婦嬰保健院常規(guī)外檢診斷為子宮靜脈內(nèi)平滑肌瘤病33例，且有完整病史及隨訪記錄，主要臨床表現(xiàn)為盆腔腫塊及月經(jīng)異常，術(shù)前診斷為子宮平滑肌瘤或子宮腺肌癥，影像學(xué)及超聲檢查未提示為IVL。

1.2 方法

送檢標(biāo)本經(jīng)10%甲醛固定，石蠟包埋、切片，H-E染色，顯微鏡下觀察并行免疫組織化學(xué)檢測(cè)(EnVision兩步法)。一抗所有抗體均購(gòu)自福州邁新公司。所用一抗名稱、克隆號(hào)和工作濃度如下。雌激素受體(estrogen receptor, ER)SP1，1∶250；孕激素受體(progesterone receptor, PR)SP2，1∶300；平滑肌肌動(dòng)蛋白抗體(smooth muscle actin, SMA)1A4，1∶120；鈣結(jié)合蛋白(Caldesmon)h-CALD，1∶300；結(jié)蛋白(Desmin)D33，1∶250；內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)記(CD34/CD31)QBEnd/10、JC/70A，即用型。切片置于檸檬酸緩沖液(pH為6.0)中微波爐加熱30min進(jìn)行抗原修復(fù)?；颊哌M(jìn)行電話隨訪，記錄患者治療及有無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況。

2 結(jié) 果

2.1 臨床病理資料

本組33例病例，年齡為25～68歲，平均年齡為47歲。19例穿出子宮，14例局限在子宮內(nèi)；2例行肌瘤剝除，11例全子宮切除，19例全子宮雙附件切除，1例全子宮雙附件加淋巴結(jié)清掃。所有病例中，8例合并腺肌病，1例合并交界性漿液性囊腺瘤，1例合并子宮內(nèi)膜癌；12例有既往手術(shù)史，6例接受過(guò)子宮手術(shù)，分別為3例肌瘤剔除術(shù)，1例肌瘤射頻消融術(shù)，1例左附件切除術(shù)，1例卵巢畸胎瘤剝除術(shù)；6例接受過(guò)子宮外手術(shù)，分別為1例乳腺癌根治術(shù)，1例甲狀腺結(jié)節(jié)切除術(shù)，3例闌尾切除術(shù)，1例痔瘡切除術(shù)，見(jiàn)表1。

表1 子宮靜脈內(nèi)平滑肌瘤病臨床病理資料

2.2 大體檢查

子宮體增大，腫塊主體直徑3～18cm，平均直徑6cm；多為水腫、半透明、粘凍狀，質(zhì)軟，略不規(guī)則，周圍肌層內(nèi)見(jiàn)腫塊呈蠕蟲(chóng)樣或串珠樣組織穿梭，易拉出,抽出后,可見(jiàn)光滑的脈管腔壁(圖1A)。19例腫塊自宮體向?qū)m旁及闊韌帶穿出： 5例雙側(cè)宮旁穿出，2例左宮旁穿出，3例右宮旁穿出，2例左側(cè)闊韌帶穿出，2例右側(cè)闊韌帶穿出，2例子宮后壁穿出，2例宮底穿出，1例兩側(cè)宮角穿出。其中有3例從宮旁穿出的腫塊大于腫塊主體，呈結(jié)節(jié)狀，暗紫色。

2.3 顯微鏡檢查

大部分腫瘤由典型的梭形平滑肌細(xì)胞組成，平滑肌瘤以外的組織中脈管內(nèi)可見(jiàn)被覆內(nèi)皮的形態(tài)良性的平滑肌。腫瘤細(xì)胞形態(tài)溫和，異型性不明顯。部分病例富含血管，除了平滑肌瘤中常見(jiàn)的厚壁血管，尚可見(jiàn)許多薄壁血管，局部血管成分明顯，類似于血管腫瘤。本組有1例伴透明變性；3例富于細(xì)胞IVL中有2例伴奇異核，1例伴脂肪成分。所有病例均無(wú)壞死。腫瘤中核分裂少見(jiàn)，3例富于細(xì)胞IVL中可查見(jiàn)少量核分裂，活躍處每10個(gè)高倍視野約2個(gè)。33例病例中29例行免疫組化標(biāo)記，腫瘤細(xì)胞ER、PR、SMA、Caldesmon及Desmin均陽(yáng)性；表面可見(jiàn)CD34/CD31陽(yáng)性內(nèi)皮細(xì)胞被覆，見(jiàn)圖1。

2.4 隨訪

本組33例隨訪時(shí)間為6～108個(gè)月，平均時(shí)間(37±26.05)個(gè)月。1例在全子宮切除術(shù)后48個(gè)月轉(zhuǎn)移至肺部(見(jiàn)圖1F)。3例年輕患者為保留生育能力，僅行肌瘤剝除術(shù)，2例術(shù)后多次復(fù)發(fā)，1例超聲提示復(fù)發(fā)，患者目前接受中藥保守治療，未行進(jìn)一步手術(shù)治療。1例合并子宮內(nèi)膜癌術(shù)后進(jìn)行中藥治療，其余患者術(shù)后均未進(jìn)行藥物治療，均未見(jiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，預(yù)后良好。

圖1 子宮靜脈內(nèi)平滑肌瘤病大體、光學(xué)顯微鏡及免疫組化圖像Fig.1 Pathological findings and immunohistochemistry of the uterine intravenous leiomyomatosisA： IVL大體圖像，可見(jiàn)蠕蟲(chóng)樣組織在脈管內(nèi)穿梭；B： 脈管內(nèi)可見(jiàn)腫瘤細(xì)胞，表面被覆內(nèi)皮細(xì)胞(H-E，×40)；C： IVL伴透明變性(H-E，×100)；D： 富于細(xì)胞IVL伴奇異核(H-E，×400)；E： 箭頭所指處為核分裂(H-E，×400)；F： 肺部平滑肌瘤轉(zhuǎn)移(H-E，×40)；G： 腫瘤細(xì)胞Desmin陽(yáng)性(EnVision，×40)；H： 脈管內(nèi)皮細(xì)胞CD34陽(yáng)性(EnVision，×40)。

3 討 論

子宮靜脈內(nèi)平滑肌瘤病是一種罕見(jiàn)的脈管內(nèi)生長(zhǎng)的平滑肌腫瘤[4]。根據(jù)病灶累及部位分為子宮靜脈內(nèi)平滑肌瘤病(此時(shí)病變尚局限于子宮)、伴有大血管或心臟受累的平滑肌瘤病(病變超出子宮范圍，延伸至髂靜脈、下腔靜脈甚至心臟，嚴(yán)重者會(huì)威脅生命)。IVL的發(fā)病機(jī)制尚無(wú)定論,目前主要有兩種理論： (1) 血管壁的平滑肌細(xì)胞向管腔內(nèi)生長(zhǎng)；(2) 平滑肌瘤侵入子宮或?qū)m旁靜脈。大多數(shù)學(xué)者更支持后者。另有研究提示,高雌激素水平可能與IVL的生長(zhǎng)和蔓延有關(guān)[5-7]。本組中3例反復(fù)復(fù)發(fā)的病例均為青年發(fā)病，可能與其高激素水平有關(guān)。

IVL發(fā)病率低，臨床癥狀缺乏特異性，多表現(xiàn)為盆腔腫塊或由增大的腫瘤引起的臨床癥狀，如月經(jīng)過(guò)多等，早期診斷相當(dāng)困難。本組無(wú)一例術(shù)前診斷為IVL，有1例患者因下肢水腫入院，術(shù)中探及病變穿出子宮，累及下腔靜脈。對(duì)該病的診斷，超聲檢測(cè)為首選，但I(xiàn)VL常常缺乏典型的聲像圖特征，特別是病變?cè)缙谀[瘤位于子宮肌壁血管內(nèi)且體積較小時(shí)，超聲檢查誤診率較高，往往誤診為子宮肌瘤、肌瘤變性，CT和MRI上也難以與普通平滑肌瘤鑒別。當(dāng)病變超出子宮范圍，對(duì)其診斷具有一定提示性，但部分病例會(huì)誤診為血栓[8-9]。

IVL術(shù)前診斷較為困難。臨床醫(yī)生術(shù)中發(fā)現(xiàn)子宮肌瘤剝離困難、剝離面有蠕蟲(chóng)樣組織時(shí)要想到有IVL的可能，對(duì)懷疑的患者建議行術(shù)中冰凍幫助診斷。對(duì)病理醫(yī)生來(lái)說(shuō)，需要熟悉該病變的大體形態(tài)，尤其看到水腫黏液變的肌瘤更要仔細(xì)檢查周圍肌層，還要注意檢查宮角向附件區(qū)、闊韌帶及宮旁組織有無(wú)結(jié)節(jié)狀、團(tuán)塊狀或蠕蟲(chóng)狀組織。取材的部位也相當(dāng)重要，IVL常與子宮平滑肌瘤、腺肌癥伴發(fā)，有時(shí)這些病變要比IVL更加明顯，加之有些病變較小(本組病例中最小的病變直徑僅有3cm)，較易在巨檢中被忽略，因此在巨檢時(shí)應(yīng)仔細(xì)檢查子宮尋找典型形態(tài)以及多剖面規(guī)范取材。對(duì)于肌瘤剝離標(biāo)本，因?yàn)槿狈×鲋苓吋咏M織，診斷極為困難，要仔細(xì)檢查剝離面，查看有無(wú)提示性形態(tài)。

IVL需要和伴有血管浸潤(rùn)的平滑肌瘤等良性病變鑒別，如果大體看不到有沿靜脈生長(zhǎng)的蠕蟲(chóng)狀結(jié)構(gòu)，只是鏡下發(fā)現(xiàn)肌層血管里，尤其靠近肌瘤的血管里見(jiàn)到血管內(nèi)平滑肌腫瘤生長(zhǎng)此時(shí)不能輕易診斷IVL，往往只是平滑肌瘤伴有血管浸潤(rùn)。一般認(rèn)為可能是某些IVL的前驅(qū)病變，也可能是某些良性轉(zhuǎn)移性平滑肌瘤(benign metastasizing leiomyoma, BML)的起源，僅需要做肌瘤剝除或全子宮切除即可。而IVL是一種激素依賴性腫瘤，一般手術(shù)推薦全子宮加雙附件切除，以免腫瘤復(fù)發(fā)。也有研究表明很多BML患者在子宮原位有一個(gè)IVL，故認(rèn)為BML和IVL二者之間是有密切聯(lián)系的[10]。

雖然IVL在靜脈內(nèi)生長(zhǎng)，并可以沿著靜脈向子宮外生長(zhǎng)，但仍然為一良性腫瘤，故在鑒別診斷時(shí)需要和平滑肌肉瘤(leiomyosarcoma, LMS)鑒別。有文獻(xiàn)報(bào)道[11]，LMS中也存在類似IVL樣的靜脈內(nèi)生長(zhǎng)方式，并且當(dāng)LMS伴有廣泛血管侵犯時(shí)，較容易與IVL混淆，出現(xiàn)靜脈內(nèi)生長(zhǎng)的方式時(shí)需仔細(xì)評(píng)估有無(wú)壞死、核分裂數(shù)以及細(xì)胞的異型性。

子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤(endometrial stromal sarcoma, ESS)曾稱為淋巴管內(nèi)間質(zhì)肌瘤，有一種淋巴管內(nèi)生長(zhǎng)方式，大體易于IVL混淆。本組病例中有1例術(shù)前診斷ESS可能，回顧分析，該病例為富于細(xì)胞性平滑肌瘤并可見(jiàn)奇異核，于脈管內(nèi)旺熾性生長(zhǎng)，大部分區(qū)域充滿脈管，類似于肌層浸潤(rùn)，冰凍切片中與低級(jí)別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤難以鑒別。但ESS腫瘤質(zhì)地細(xì)膩，魚(yú)肉狀，不同于IVL常見(jiàn)的水腫，鏡下常能鑒別。免疫組化檢測(cè)CD10及肌源性標(biāo)記也可以進(jìn)行鑒別。

IVL具有沿血管蔓延的特殊生長(zhǎng)方式，因而可出現(xiàn)子宮外轉(zhuǎn)移,如肺、腹膜后、淋巴結(jié)等部位[12]。本組數(shù)據(jù)中有1例IVL術(shù)后4年發(fā)現(xiàn)子宮外肺轉(zhuǎn)移。診斷IVL轉(zhuǎn)移須具備以下條件： (1) 轉(zhuǎn)移病灶在子宮原發(fā)腫瘤切除后一段時(shí)間出現(xiàn)；(2) 轉(zhuǎn)移部位的腫瘤與子宮原發(fā)腫瘤具有相同的組織病理學(xué)形態(tài)；(3) 排除原發(fā)腫瘤為分化好的平滑肌肉瘤、良性平滑肌瘤局部惡變。

手術(shù)切除為IVL首選治療方法，手術(shù)可分為根治手術(shù)和分期手術(shù)，局限于子宮的IVL，手術(shù)范圍可依據(jù)患者的年齡和生育要求而定。該病變?yōu)榧に匾蕾囆圆∽?，?duì)于無(wú)生育要求的患者主張行全子宮加雙附件切除術(shù)，術(shù)中應(yīng)仔細(xì)探查子宮周圍血管有無(wú)受累。在切除脈管腔內(nèi)肌瘤時(shí)，應(yīng)完整切除。切除不全者復(fù)發(fā)率可高達(dá)30%。本組數(shù)據(jù)中3例反復(fù)復(fù)發(fā)的病例，均是發(fā)病年齡輕、有生育需求，僅行肌瘤剝除術(shù)，其中有1例于第3次復(fù)發(fā)后行全子宮切除術(shù)后至今未復(fù)發(fā)。所以手術(shù)能否完整切除腫瘤是治療的關(guān)鍵，腫瘤全切者，預(yù)后良好，對(duì)于有生育要求、切除不全或腫瘤復(fù)發(fā)的患者，如果卵巢沒(méi)有切掉，可考慮使用抗雌激素藥物，但療效尚有爭(zhēng)議?；颊咝g(shù)后應(yīng)進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，以早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)病灶，及早采取治療措施，改善患者預(yù)后。

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