范曉翔，謝陽陽，沈偉男，戴曉宇

結(jié)直腸癌（CRC）臨床常見的惡性腫瘤之一，全世界發(fā)病率位居腫瘤的第3位，病死率第5位[1]。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（CRLM）出現(xiàn)概率高達(dá)30%～50%，也是CRC患者最主要的死亡原因[2]。研究顯示，存在一些最初的肝轉(zhuǎn)移灶不能手術(shù)或局部治療的病患，在通過醫(yī)治之后能夠轉(zhuǎn)變成可手術(shù)或消融，這是CRLM獲得潛在治愈的唯一機(jī)會(huì)，療效接近III期患者[3]。研究顯示，F(xiàn)OLFIRI化療方案都具有較高的轉(zhuǎn)化切除率，能夠延長(zhǎng)中位無進(jìn)展生存期（PFS），但總生存期（OS）提高不明顯[4]，且化療藥品不良反應(yīng)依然是大部分病患較難持續(xù)醫(yī)治的因素。

伴隨著靶向藥物研究進(jìn)展，以表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）為代表的靶向藥物對(duì)于晚期結(jié)直腸癌（mCRC）的治療獲得了一定成果。2013年的歐洲腫瘤大會(huì)上，發(fā)現(xiàn)Kras基因野生型的CRLM患者加用西妥昔單抗組的R0切除率顯著提高[5]。研究發(fā)現(xiàn)[6]，原發(fā)腫瘤位置是mCRC患者不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，不同藥物聯(lián)合治療不同位置存在差異。本研究擬探討EGFR單抗聯(lián)合化療治療原發(fā)灶不同部位的 Kras基因野生型的CRLM的療效，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集 2014年7月至2017年6月寧波市第二醫(yī)院收治的Kras野生型CRLM患者38例，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～75歲，性別不限；（2）腸鏡活檢或者外科手術(shù)切除原發(fā)病灶，經(jīng)組織學(xué)證實(shí)為CRC且伴有影像學(xué)診斷肝轉(zhuǎn)移；（3）肝轉(zhuǎn)移灶未經(jīng)治療或既往末次治療結(jié)束1年以上的患者，其中既往治療包括化療、手術(shù)、射頻、放療、肝動(dòng)脈栓塞化療（TACE）和靶向治療；（4）實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)滿足以下需求：血液學(xué)功效正常（血小板＞ 100×109/L，白細(xì)胞＞ 4×109/L，中性粒細(xì)胞＞2.0×109/L）；血清膽紅素＜2.5倍正常值上限（ULN），轉(zhuǎn)氨酶＜2.5倍ULN；（5）ECOG 評(píng)分 0 或 1；（6）預(yù)期壽命＞6個(gè)月；（7）簽署書面知情同意書；（8）愿意且能夠接受隨訪直至死亡或研究終止；（9）5年之內(nèi)以及同期不存在其余惡性病癥，不存在導(dǎo)致不能實(shí)行知情同意的精神病癥，不存在伴發(fā)其余可能促使存活期減小的嚴(yán)重病癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在除肝外轉(zhuǎn)移病灶者；（2）肝臟病例初始評(píng)價(jià)為可切除患者；（3）嚴(yán)重的無法控制的全身合并癥如感染或糖尿?。唬?）對(duì)研究中的任何藥物過敏；（5）孕期及哺乳期婦女；（6）存在任何其他疾病、轉(zhuǎn)移性病灶所致功能障礙、或體檢發(fā)現(xiàn)可疑疾患，提示可能存在使用研究藥物的禁忌證或使患者處于治療相關(guān)并發(fā)癥高風(fēng)險(xiǎn)人群。終止研究標(biāo)準(zhǔn)：（1）腫瘤進(jìn)展；（2）患者撤回知情同意；（3）患者未遵守方案；（4）研究者判定存在某種如果繼續(xù)研究可能會(huì)危害患者安全的醫(yī)學(xué)事件；（5）研究者認(rèn)為提前退出研究可使患者最大獲益；（6）研究藥物出現(xiàn)明顯毒副反應(yīng)，經(jīng)減量后仍未緩解。

1.2 分組 原發(fā)腫瘤部位分為右半結(jié)腸癌組（A組）與左半結(jié)腸癌組（B組），以結(jié)腸脾曲為分界標(biāo)志，A組包括盲腸、升結(jié)腸以及近端2/3的橫結(jié)腸；B組包括遠(yuǎn)端1/3的橫結(jié)腸、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸以及直腸。最終A組10例，B組28例患者完成入組。

1.3 方法 兩組均采用 EGFR單抗聯(lián)合FOLFIRI化療治療。EFGR單抗選用西妥昔單抗，首次劑量為400 mg/m2，滴注時(shí)間為120 min，之后每周250 mg/m2或每2周500mg/m2，滴注時(shí)間為60min。治療前預(yù)防性抗過敏處理。

化療方案采用FOLFIRI方案治療：伊立替康180mg/m2溶解于0.9%氯化鈉注射液250 ml中靜脈滴注90 min，第1天；四氫葉酸鈣400 mg/m2，靜脈滴注（2 h），第1天；氟尿嘧啶 0.4g/m2；氟尿嘧啶 2.4g/m2，維持靜脈灌注和通過化療泵灌注4～6h。每2周為一個(gè)循環(huán)。2周作為1個(gè)周期，共12個(gè)周期。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)及方法 根據(jù) RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)將療效分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病情穩(wěn)定（SD）、病情進(jìn)展（PD），評(píng)估總體有效率（ORR）=（PR+CR）/入組總例數(shù)×100%；OS，開始入組至隨訪結(jié)束或患者死亡時(shí)間；PFS，開始入組至病情進(jìn)展或死亡時(shí)間；毒副反應(yīng)。

每4周期使用CT或MRI檢查根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)對(duì)腫瘤進(jìn)行評(píng)估，測(cè)量最大腫瘤體積。肝內(nèi)最大轉(zhuǎn)移瘤體積退縮＞20%為PR+CR；－20%～20%為SD，＞20%為PR。每4周期舉行一次MDT會(huì)議并根據(jù)給定標(biāo)準(zhǔn)決定轉(zhuǎn)移灶的可切除性。如果肝臟病灶轉(zhuǎn)變?yōu)榭汕谐瑢⒂诨熀?周內(nèi)手術(shù)。接受手術(shù)的患者將于術(shù)后2周開始輔助化療。兩組術(shù)前和術(shù)后治療的總周期數(shù)為12周期。一旦評(píng)估發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移灶接近完全緩解，患者將停止化療直接準(zhǔn)備手術(shù)治療或者射頻治療，以避免給治療帶來不利影響。對(duì)于肝臟病灶可切除的患者，手術(shù)延遲超過定義的手術(shù)窗口期（延遲超過2周）時(shí)需要術(shù)前再次接受腫瘤評(píng)估。

1.5 隨訪方案 根據(jù)研究方案，接受了術(shù)前、術(shù)后完整的12周期化療的患者，或在因疾病進(jìn)展或不可耐受的不良反應(yīng)而中止化療的患者將進(jìn)入隨訪期，隨訪期將持續(xù)至最后一名入組患者完成研究治療后半年。接受術(shù)后治療的患者將每4周接受一次隨訪評(píng)估直至術(shù)后治療結(jié)束，之后第1年每3個(gè)月接受一次隨訪評(píng)估，第2年開始每6個(gè)月接受一次評(píng)估直至研究終止或死亡。隨訪方式：門診復(fù)診、電話、信件等。隨訪內(nèi)容：血常規(guī)、肝腎功能、血清癌胚抗原（CEA）、胸部CT、腹部CT/MRI及腸鏡等，對(duì)部分患者可行PET/CT檢查以及時(shí)發(fā)現(xiàn)腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法 數(shù)據(jù)采用 SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，率的比較采用2檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier生存分析及Log-rank檢驗(yàn)分析生存率差異。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 A組男4例，女6例；年齡32～75歲，平均（52±5.8）歲；病理分型為高分化腺癌4例，中分化腺癌4例，低分化腺癌1例，黏液腺癌1例。B組男18例，女10例；年齡28～74歲，平均（48±6.3）歲；病理分型為高分化腺癌7例，中分化腺癌16例，低分化腺癌3例，黏液腺癌1例，管狀腺癌1例。兩組一般情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。

2.2 ORR比較 經(jīng)治療，A組PR3例，SD 2例，PD 6例；B組PR 17例，SD 4例，PD7例。A組ORR為 30.0%（3/10），B組為60.7%（17/28），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（X2=3.78，P＜0.05）。共8例PR患者的肝轉(zhuǎn)移瘤轉(zhuǎn)化成功，達(dá)到了可切除標(biāo)準(zhǔn)，行手術(shù)或局部射頻消融治療，其中R0切除（消融）6例，R1切除（消融）2例。

2.3 生存期變化 兩組均完成治療及隨訪，A組OS為19.9個(gè)月，B組為37.7個(gè)月，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.03）。A組PFS為9.6個(gè)月，B組為16.0個(gè)月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.1）。見封四彩圖1～2。

圖1 兩組OS生存曲線比較

圖2 兩組PFS生存曲線比較

2.4 毒副反應(yīng) 兩組毒副反應(yīng)大部分為0～I(xiàn)I級(jí)，對(duì)癥治療后均可耐受，未影響后續(xù)治療。

3 討論

CRC傳統(tǒng)治療模式是以手術(shù)治療為主，化療、放療及其他綜合治療為輔，但對(duì)于發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的患者總體療效仍無法讓人滿意。隨著靶向治療研究的進(jìn)展，EGFR單抗自2004年起應(yīng)用于CRC的治療，由三線治療逐步向一線治療轉(zhuǎn)變，取得了良好的療效[7]，其毒副反應(yīng)較單純化療并無明顯差異，少有Ⅲ～Ⅳ級(jí)的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生[8]，本研究也證實(shí)了這一觀點(diǎn)。

David等對(duì)伊立替康治療失敗的329例CRC患者隨機(jī)分為西妥昔單抗+伊立替康聯(lián)合用藥組與西妥昔單抗單藥組，聯(lián)合組較單藥組有更高的ORR，但PFS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；考慮EGFR單抗在FOLFIRI治療過程中，西妥昔單抗似乎可以逆轉(zhuǎn)伊立替康的耐藥，兩者聯(lián)合可以發(fā)揮更有效的抗腫瘤作用[9]。但將其OS與Giachetti課題組[10]單純應(yīng)用FOLFOX方案的Ⅲ期臨床試驗(yàn)對(duì)比，發(fā)現(xiàn)EGFR的靶向藥物雖有獲益但僅延長(zhǎng)了不到1個(gè)月的OS（9.2個(gè)月 vs 8.7個(gè)月），究其原因，可能是因?yàn)檠芯课磳?duì)CRC患者Kras基因的狀態(tài)進(jìn)行區(qū)別分組。Kras基因作為RAS基因家族中的一員，在EGFR及其下游RASRAF-MAPK信號(hào)通路的中起重要作用。Karapetis課題組的研究顯示[11]，Kras基因的突變能夠讓下游訊息傳輸導(dǎo)路不按照EGFR的活化從而反常激活，導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)育、繁殖以及死亡反常，由此讓EGFR遏制劑的醫(yī)治失效。Van課題組通過對(duì)不同對(duì)Kras狀態(tài)的CRC患者應(yīng)用西妥昔單抗聯(lián)合化療的治療發(fā)現(xiàn)[12]，Kras基因野生型的患者的ORR與PFS均顯著高于突變者。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)的研究成果也證明，對(duì)于Kras基因第12、13號(hào)密碼子突變的患者，應(yīng)用對(duì)EGFR單抗治療效果有限[13]。2017年NCCN終于將 Kras的狀態(tài)作為應(yīng)用西妥昔單抗的重要耐藥預(yù)測(cè)指標(biāo)寫入指南。

有研究顯示，原發(fā)病灶的切除位置不但同治療效果相關(guān)，也同樣和預(yù)后相關(guān)，原發(fā)于右半結(jié)腸者預(yù)后差于左半結(jié)腸者[14]。CALGB/SWOG80405 III期臨床研究數(shù)據(jù)，納入了293例右半結(jié)腸癌患者、732例左半結(jié)腸癌患者，Kras基因均為野生型，研究結(jié)果顯示，西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI治療的ORR達(dá)60%；而且源于左半結(jié)腸癌之中，西妥昔單抗治療同貝伐珠單抗比對(duì)獲取了更久的生存獲益，然而源于右半結(jié)腸癌之中，貝伐珠單抗同西妥昔單抗對(duì)比展示了更長(zhǎng)久的生存獲益。但是秦叔逵等的TAILOR研究選取了RAS野生型mCRC患者，應(yīng)用西妥昔單抗+FOLFOX治療，與目前其他的研究結(jié)果相反，研究中并未發(fā)現(xiàn)原發(fā)瘤部位（左半對(duì)比右半）是西妥昔單抗的療效預(yù)測(cè)因素，西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX均能給左半和右半mCRC帶來生存獲益[15]。綜合目前的研究結(jié)果，左半結(jié)腸CRLM選擇西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI治療能達(dá)到患者獲益，可以作為一線方案，但右半結(jié)腸CRLM患者，是否也可以應(yīng)用西妥昔單抗聯(lián)合化療治療尚存在爭(zhēng)議。

從外科角度來看，對(duì)于CRLM的治療，手術(shù)切除是目前唯一公認(rèn)的可以使患者獲得長(zhǎng)期生存的機(jī)會(huì)，因此對(duì)于轉(zhuǎn)移臟器比較局限的患者，比如僅肝轉(zhuǎn)移、或者肝肺轉(zhuǎn)移的患者，我們更希望能快速縮小腫瘤，通過轉(zhuǎn)化治療，最大化腫瘤退縮幅度來爭(zhēng)取手術(shù)R0切除的機(jī)會(huì)。雖然左半結(jié)腸癌患者較右半結(jié)腸癌患者應(yīng)用西妥昔單抗獲益更多，但西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI無論在左右半結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者中都是有一定優(yōu)勢(shì)的，對(duì)于以腫瘤縮小為目標(biāo)的右半RAS野生型結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的轉(zhuǎn)化治療，依然值得選擇。

綜上所述，F(xiàn)OLFIRI聯(lián)合EGFR單抗對(duì)于不同部位Kras野生型CRLM患者均安全有效，可以達(dá)到的治療獲益。左半結(jié)腸CRLM患者顯著優(yōu)于右半，可以作為一線治療方案。右半結(jié)腸 Kras野生型 CRLM 患者以腫瘤縮小為目標(biāo)的轉(zhuǎn)化治療也可以選擇。

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