梅 雯，自加吉，孫美濤，楊勇琴，張曉娟，余 敏，熊 偉

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基于ONCOMINE和TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)分析人MTERF3在子宮頸癌中的表達(dá)及預(yù)后意義

梅 雯1，自加吉1，孫美濤1，楊勇琴1，張曉娟2，余 敏3，*熊 偉1

(1. 大理大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，云南，大理 671000；2. 大理市第一人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，云南，大理 671000；3. 云南大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，云南，昆明 650091)

為了探討人線粒體轉(zhuǎn)錄終止因子3（mitochondrial transcription termination factor 3, MTERF3）在子宮頸癌中的表達(dá)及預(yù)后意義，檢索ONCOMINE數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于人MTERF3的信息，并對(duì)目前數(shù)據(jù)庫(kù)中資料進(jìn)行2次分析，對(duì)人MTERF3在子宮頸癌中轉(zhuǎn)錄水平的表達(dá)進(jìn)行薈萃分析ONCOMINE數(shù)據(jù)庫(kù)中共收集了344個(gè)不同類型的研究結(jié)果。關(guān)于MTERF3表達(dá)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的研究結(jié)果總計(jì)20項(xiàng)，其中MTERF3表達(dá)顯著性增高的研究有19項(xiàng)，表達(dá)降低的顯著性研究有1項(xiàng)（＜0.05）。數(shù)據(jù)庫(kù)中共有10個(gè)不同的研究涉及MTERF3在子宮頸癌組織中和正常組織中的表達(dá)，包括310例臨床樣本，與對(duì)照組相比，MTERF3在子宮頸癌中高表達(dá)，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（= 0.036）。通過(guò)cBioportal工具分析TCGA（The Cancer Genome Atlas）數(shù)據(jù)庫(kù)中的研究發(fā)現(xiàn)，MTERF3高表達(dá)的子宮頸癌患者與MTERF3低表達(dá)的子宮頸癌患者的總生存率（OS）和無(wú)病生存率（DFS）均無(wú)顯著相關(guān)性（＞0.05）。通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘，揭示人MTERF3在子宮頸癌組織中高表達(dá)，但其表達(dá)水平與子宮頸癌的預(yù)后無(wú)明顯關(guān)聯(lián)。

人3; 子宮頸癌; ONCOMINE; 數(shù)據(jù)庫(kù)

子宮頸癌是女性常見(jiàn)的惡性腫瘤，也是威脅女性健康和生命的第二大惡性腫瘤[1]。近年來(lái)，在我國(guó)，子宮頸癌發(fā)病率呈逐年上升且有年輕化的趨勢(shì)[2]。關(guān)于子宮頸癌的治療，目前主要集中于早期診斷和早期治療，可有效提高預(yù)后水平[3]。從分子水平研究宮頸癌發(fā)生發(fā)展的機(jī)制，有利于發(fā)現(xiàn)新的分子靶點(diǎn)，提供新的治療手段，對(duì)于減少患者痛苦和延長(zhǎng)患者生存時(shí)間極為重要[4]。人線粒體轉(zhuǎn)錄終止因子3(mitochondrial transcription termination factor 3，MTERF3)，又稱人線粒體轉(zhuǎn)錄終止因子結(jié)構(gòu)域1(mitochondrial transcription termination factor domain containing 1，MTERFD1)，是線粒體基因轉(zhuǎn)錄和能量代謝的負(fù)調(diào)控因子[5]。MTERF3 不僅參與線粒體 DNA( mitochondrial DNA，mtDNA) 轉(zhuǎn)錄，還參與 mtDNA 的復(fù)制和翻譯調(diào)控過(guò)程[6-8]。已有研究顯示，人MTERF3 在各種不同類型的實(shí)體瘤中均有基因擴(kuò)增的現(xiàn)象，其蛋白質(zhì)表達(dá)異?？赡軈⑴c了惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移過(guò)程[9-10]。

ONCOMINE數(shù)據(jù)庫(kù)是賽默飛公司（Thermo Fisher Scientific）開(kāi)發(fā)的商業(yè)化數(shù)據(jù)庫(kù)，注冊(cè)會(huì)員登陸后可提取腫瘤相關(guān)基因的信息，目前版本為ONCOMINE v4.5[11]。ONCOMINE數(shù)據(jù)庫(kù)是目前世界上最大的腫瘤基因芯片數(shù)據(jù)庫(kù)和整合數(shù)據(jù)提取平臺(tái)，涵蓋65個(gè)基因芯片數(shù)據(jù)集、4700個(gè)芯片及4億8千萬(wàn)個(gè)基因表達(dá)數(shù)據(jù)，可用于分析基因表達(dá)差異、分析離群值、預(yù)測(cè)共表達(dá)基因等，并可根據(jù)腫瘤分期、分級(jí)、組織類型等臨床信息進(jìn)行分類。ONCOMINE數(shù)據(jù)庫(kù)還集合了世界上最全的基因組DNA拷貝數(shù)、突變、融合基因和mRNA表達(dá)的芯片和深度測(cè)序結(jié)果[12]。TCGA（The Cancer Genome Atlas）數(shù)據(jù)庫(kù)是目前最大的癌癥基因信息的數(shù)據(jù)庫(kù)，試圖通過(guò)應(yīng)用基因組分析技術(shù)，特別是采用大規(guī)模的基因組測(cè)序，將人類全部癌癥的基因組變異圖譜繪制出來(lái)，并進(jìn)行系統(tǒng)分析，旨在找到所有致癌或抑癌基因的微小變異，了解癌細(xì)胞發(fā)生和發(fā)展的機(jī)制，在此基礎(chǔ)上建立新的診斷和治療方法[13]。本研究利用ONCOMINE數(shù)據(jù)庫(kù)和TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)分析人MTERF3在子宮頸癌中的表達(dá)及預(yù)后意義，為人MTERF3在宮頸癌發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制提供線索和思路。

1 資料與方法

1.1　從ONCOMINE數(shù)據(jù)庫(kù)提取數(shù)據(jù)

ONCOMINE v4.5數(shù)據(jù)庫(kù)是一個(gè)基于基因芯片的數(shù)據(jù)庫(kù)和整合數(shù)據(jù)挖掘的平臺(tái)，在此數(shù)據(jù)庫(kù)中可根據(jù)自己的需要設(shè)定篩選和挖掘數(shù)據(jù)的條件。本研究中，我們?cè)O(shè)定的篩選條件為：①“Gene: MTERFD1”；② “Analysis Type: Cancer vs. Normal Analysis”；③ “Cancer Type: Cervical Cancer”；④ “Date Type: mRNA and DNA copy number”；⑤ “Simple Type: Clinical Specimen”；⑥臨界值設(shè)定條件（value＜1E-4, fold change 2, gene rank=top 10%, data type=all）。數(shù)據(jù)輸出保存為Excel表格。

1.2 利用cBioportal分析TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中人MTERF3表達(dá)與子宮頸癌患者預(yù)后的關(guān)系

登錄cBioportal在線分析工具（www.cBioportal.org），選擇TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中的研究，設(shè)定的篩選條件為：①“Select Cancer Study: TCGA Cervix”；② “Select Genomic Profiles: mRNA Expression z-score (RNA Seq V2 RSEM) threshold 2.0; Protein Expression z-score (RPPA) threshold 2.0 ”；③ “Gene Symbol: MTERF3”；輸出結(jié)果選擇“Survival”，即可得到截尾數(shù)據(jù)分別為DFS和OS的Kaplan-Meier生存曲線。

1.3　統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

癌旁正常組織和子宮頸癌病例組之間MTERF3表達(dá)的差異采用檢驗(yàn)或檢驗(yàn)。MTERF3表達(dá)與子宮頸癌預(yù)后的關(guān)系采用GraphPad Prism v5.0軟件進(jìn)行Kaplan-Meier模型分析。所用統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 21.0進(jìn)行，以雙側(cè)＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1 人MTERF3在所有腫瘤類型中的表達(dá)

ONCOMINE v4.5數(shù)據(jù)庫(kù)中共收集了344個(gè)不同類型的研究結(jié)果（圖1），其中關(guān)于人MTERF3表達(dá)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的研究結(jié)果共20個(gè)，人MTERF3表達(dá)增高的研究有19個(gè)，人MTERF3表達(dá)降低的研究有1個(gè)。在女性常見(jiàn)的惡性腫瘤中，乳腺癌中高表達(dá)的研究有1個(gè)、低表達(dá)的有1個(gè)；子宮頸癌中高表達(dá)的研究有1個(gè)，低表達(dá)的研究有0個(gè)；卵巢癌中的表達(dá)沒(méi)有差異。

圖1 人MTERF3在ONCOMINE數(shù)據(jù)庫(kù)中所有腫瘤相關(guān)研究中的表達(dá)

2.2 人MTERF3在子宮頸癌中的表達(dá)結(jié)果

在ONCOMINE v4.5數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索發(fā)現(xiàn)，從2007年至2012年，共有10個(gè)不同研究涉及人MTERF3在子宮頸癌組織和正常組織中的表達(dá)（圖2），共包括310個(gè)樣本。文章分別發(fā)表于Gynecol Oncology[14]、Cancer Research[15-16]、Genes Chromosomes Cancer[17]。薈萃10項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與正常宮頸組織（對(duì)照組）相比，人MTERF3在子宮頸癌中呈現(xiàn)高表達(dá)（= 0.036）。

1-10分別表示10項(xiàng)研究結(jié)果，紅色越深表示人MTERF3基因在該芯片中表達(dá)越高

2.3 人MTERF3在不同子宮頸癌研究芯片中癌組織和正常組織之間的表達(dá)差異

在ONCOMINE數(shù)據(jù)庫(kù)中，獲取人MTERF3在不同子宮頸癌研究芯片中的表達(dá)結(jié)果，對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)作箱圖比較分析(圖3)。結(jié)果顯示，在不同類型的子宮頸癌中，相較于正常宮頸組織，人MTERF3蛋白均呈現(xiàn)高表達(dá)，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜ 0.05)[16-18]。

圖3 ONCOMINE芯片數(shù)據(jù)庫(kù)中MTERF3在不同子宮頸癌研究芯片中的表達(dá)（*P＜0.05）

2.4 人MTERF3表達(dá)與子宮頸癌預(yù)后的關(guān)系

人MTERF3在子宮頸癌中表達(dá)水平增高。為了進(jìn)一步明確MTERF3表達(dá)與子宮頸癌預(yù)后之間的關(guān)系，我們?cè)赥CGA數(shù)據(jù)庫(kù)中提取人MTERF3 mRNA表達(dá)水平與子宮頸癌預(yù)后相關(guān)的數(shù)據(jù)，利用cBioportal工具，對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)中子宮頸癌患者的生存時(shí)間進(jìn)行Kaplan-Meier分析。結(jié)果表明，高表達(dá)MTERF3的子宮頸癌患者與低表達(dá)MTERF3的子宮頸癌患者的總生存率（OS）和無(wú)病生存率（DFS）均無(wú)顯著相關(guān)性（＞0.05）。

圖4子宮頸癌患者的預(yù)后與人MTERF3 mRNA表達(dá)水平的關(guān)系

3 討論

宮頸癌是最常見(jiàn)的女性惡性腫瘤之一，每年全世界新發(fā)病例約53萬(wàn)，死亡病例約27萬(wàn)。我國(guó)每年新發(fā)病例約10萬(wàn)，近年來(lái)呈現(xiàn)地區(qū)增長(zhǎng)及發(fā)病年齡提前現(xiàn)象，對(duì)女性健康造成了重大危害[19]。所以，宮頸癌的相關(guān)研究一直是醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。在宮頸癌中，80%~85%的宮頸癌為鱗狀細(xì)胞癌（CSCC)，而宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepithelial neoplasia, CIN)是一組與宮頸浸潤(rùn)癌密切相關(guān)的癌前病變的統(tǒng)稱，包括宮頸不典型增生和宮頸原位癌，它反映宮頸浸潤(rùn)癌發(fā)生發(fā)展中的連續(xù)過(guò)程，其中高度宮頸上皮肉瘤變(HSIL)包括CINII及CINIII，更是CINIII發(fā)展為浸潤(rùn)癌的關(guān)鍵階段，如果CINIII不治療將會(huì)有31%的人群在3-10年內(nèi)發(fā)展為浸潤(rùn)癌[20]。所以，早期發(fā)現(xiàn)是有效治療宮頸癌的關(guān)鍵，特別是要提早篩選出將會(huì)發(fā)生惡變的這部分人群，這是目前醫(yī)學(xué)界研究的熱點(diǎn)。

人MTERF3是線粒體基因表達(dá)和氧化磷酸化活性的負(fù)調(diào)控因子，其在體內(nèi)外的作用類似于細(xì)胞癌基因，對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移過(guò)程具有促進(jìn)作用[21]。已有研究報(bào)道，人MTERF3在非小細(xì)胞肺癌、肝細(xì)胞癌、胰腺癌和乳腺癌等惡性腫瘤組織中高表達(dá)，但由于獨(dú)立研究存在樣本量小，且容易導(dǎo)致抽樣誤差等原因，其結(jié)論有待于進(jìn)一步證實(shí)[8-9,21]。ONCOMINE數(shù)據(jù)庫(kù)是目前世界上最大的基因芯片數(shù)據(jù)和整合數(shù)據(jù)挖掘平臺(tái)，注冊(cè)用戶可用于挖掘腫瘤相關(guān)基因的信息。本研究中使用的所有數(shù)據(jù)都來(lái)自基因芯片，研究方法一致。ONCOMINE數(shù)據(jù)庫(kù)中包括了TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)的部分資源，因此，我們的分析包含了目前為止最大的樣本量，這樣避免了因?yàn)闃颖玖康膯?wèn)題而導(dǎo)致的誤差，增加了結(jié)論的可信度[22]。對(duì)于人MTERF3表達(dá)對(duì)子宮頸癌預(yù)后的影響，目前為止一直缺乏相關(guān)的研究和臨床實(shí)驗(yàn)證據(jù)。

在本研究中，我們用 ONCOMINE 數(shù)據(jù)庫(kù)提取人基因mRNA 在宮頸癌組織及正常組織中的表達(dá)情況。數(shù)據(jù)庫(kù)中多數(shù)隊(duì)列結(jié)果顯示，人基因mRNA 表達(dá)在宮頸癌組織中高于正常組織，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（= 0.036）。通過(guò)TCGA 數(shù)據(jù)庫(kù)收集 310例宮頸癌患者基因表達(dá)、無(wú)病生存率及總生存期等數(shù)據(jù)，根據(jù)基因 mRNA 的中位表達(dá)量，分為高表達(dá)及低表達(dá)兩組。比較兩組患者間的生存期差異，繪制 Kaplan-Meier 生存曲線，結(jié)果提示人基因 mRNA 高表達(dá)及低表達(dá)宮頸癌患者的總生存率（OS）及無(wú)病生存率（DFS）的差異均沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。

總之，本研究通過(guò)對(duì)ONCOMINE基因芯片數(shù)據(jù)庫(kù)中腫瘤相關(guān)基因信息的深入挖掘，提出MTERF3在子宮頸癌中高表達(dá)，但與子宮頸癌患者的預(yù)后無(wú)關(guān)，將為進(jìn)一步闡明MTERF3在子宮頸癌發(fā)生發(fā)展中的作用奠定理論基礎(chǔ)。

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EXPRESSION OF HUMAN MTERF3 AND ITS PROGNOSTIC ROLE IN CERVICAL CANCER: ANALYSIS BASED ON THE DATA-MINING OF ONCOMINE

MEI Wen1, ZI Jia-ji1, SUN Mei-tao1, YANG Yong-qin1, ZHANG Xiao-juan2, YU Min3,*XIONG Wei1

(1. College of Medical Sciences, Dali University, Dali, Yunnan 671000, China; 2. Dali First People’s Hospital, Dali, Yunnan 671000, China; 3. College of Life Sciences, Yunnan University, Kunming, Yunnan 650091, China)

In order to explore the expression of human mitochondrial transcription termination factor 3 (MTERF3) and its prognostic role in cervical cancer, data abouthumanMTERF3 were retrieved from the ONCOMINE database and the role of MTERF3 in cervical cancer was analyzed.Totally, 344 studies of different types relevant to the expression of MTERF3 were identified in the ONCOMINE database. The MTERF3 expression in 20 of the studies was statistically significant, including significantly over-expressed 19 studies and significantly under-expressed 1 study (＜0.05). 10 studies involved in MTERF3 expression in cervical cancer tissues and normal tissues, including 310 samples. Compared with the control, MTERF3 expression in cervical cancer tissues were significantly higher (= 0.036). Moreover, in TCGA study, there were no significant differences about the overall survival time and disease free survival time between the patients with low MTERF3 expression and those with high MTERF3 expression (＞0.05).In conclusion, MTERF3 is highly expressed in cervical cancer, but the expression level of MTERF3 has no relationship with the survival time of cervical cancer patients.

human3 gene; cervical cancer; ONCOMINE; database

1674-8085(2018)01-0043-07

R473/Q811.4

A

10.3969/j.issn.1674-8085.2018.01.010

2017-05-23；

2017-09-11

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81560458, 31601155）; 云南省中青年學(xué)術(shù)和技術(shù)帶頭人后備人才項(xiàng)目（2017HB077）；云南省教育廳科學(xué)研究基金重點(diǎn)項(xiàng)目（2014Z126）；大理大學(xué)博士科研啟動(dòng)基金項(xiàng)目（BSKY2012018）；大理大學(xué)大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)計(jì)劃項(xiàng)目(CXCY-X-2016-13)

梅 雯(1988-)，女，云南曲靖人，碩士生，主要從事細(xì)胞分子生物學(xué)研究(E-mail:1457789546@qq.com); 自加吉(1980-)，男，云南大理人，講師，碩士，主要從事分子病理學(xué)研究(E-mail:dldxjcyxyzjj@163.com); 孫美濤(1990-)，女，山東日照人，碩士生，主要從事細(xì)胞分子生物學(xué)研究(E-mail:1103293583@qq.com); 楊勇琴(1979-)，女，云南昆明人，講師，碩士，主要從事細(xì)胞分子生物學(xué)研究(E-mail:yangyongqin0614@sina.com); 張曉娟(1984-)，女，云南大理人，護(hù)師，主要從事內(nèi)科護(hù)理研究(E-mail:791372366@qq.com); 余 敏(1975-)，女，云南昆明人，副教授，博士，碩士生導(dǎo)師，主要從事細(xì)胞分子生物學(xué)研究(E-mail:yumin@ynu.edu.cn); *熊 偉(1982-)，男，湖南株洲人，副教授，博士，碩士生導(dǎo)師，主要從事細(xì)胞分子生物學(xué)研究(E-mail:xwailp@163.com).