李慧 孫樂棟

[摘要] 紅景天是珍稀野生藥材，紅景天苷作為紅景天的主要有效成分，具有顯著的抗衰老和抗氧化的藥理作用。經(jīng)查閱并總結(jié)近3年國內(nèi)外相關(guān)文獻，發(fā)現(xiàn)前人研究主要集中在神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和皮膚等方面，具體藥理機制涉及PI3K/Akt/GSK-3β、PI3K/Akt/Nrf2/HO-1、SIRT1/NF-κB、cAMP/PKA/CREB、NOX2/ROS/MAPKs及自噬等方面。因此，本綜述對試圖更深入研究紅景天苷藥理機制、利用通路靶點研發(fā)新藥的研究人員有重要意義。

[關(guān)鍵詞] 紅景天苷；抗衰老；抗氧化；皮膚；神經(jīng)系統(tǒng)；心血管系統(tǒng)；藥理機制

[中圖分類號] R285 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）03（a）-0051-04

[Abstract] Rhodiola is a rare wild medicinal material.Salidroside is the main effective component of Rhodiola and has significant anti-aging and anti-oxidant pharmacological effects. After reviewing and summarizing the recent 3-year relative research at home and abroad， we found that studies mainly involved nervous system， cardiovascular system， skin and other aspects. The specific pharmacological mechanisms involved PI3K/Akt/GSK-3β，PI3K/Akt/Nrf2/HO-1， SIRT1/NF-κB， cAMP/PKA/CREB， NOX2/ROS/MAPKs， autophagy and so on. In conclusion， this review is of great significance for researchers who try to further research pharmacological mechanisms of salidroside and take use of targeted pathways to develop new drugs.

[Key words] Salidroside； Anti-aging； Anti-oxidation； Skin； Nervous system； Cardiovascular system； Pharmacological mechanism

紅景天主要生長于北半球，它不僅廣泛應(yīng)用于我國傳統(tǒng)藏醫(yī)臨床工作中，也是紅景天護膚品、保健品的主要原料。紅景天苷[2-（4-羥基苯基）乙基β-D-葡糖吡喃糖苷）]存在于紅景天屬和越桔屬等植物中，其藥理活性廣泛，尤其在抗衰老和抗氧化方面具有顯著作用。

1 神經(jīng)系統(tǒng)

神經(jīng)系統(tǒng)衰老指中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的有絲分裂后期神經(jīng)元及神經(jīng)干細(xì)胞發(fā)生進行性功能喪失，它可造成神經(jīng)細(xì)胞形態(tài)萎縮、神經(jīng)退行性變和神經(jīng)再生能力受損等后果，最終導(dǎo)致認(rèn)知、感覺和運動功能障礙[1]。

1.1 PI3K/Akt/GSK3β通路

PI3K/Akt/GSK-3β是細(xì)胞內(nèi)重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，糖原合成酶激酶3β（glycogen synthase kinase 3β，GSK3β）可被蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）磷酸化繼而活性被抑制。該通路參與氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡和腫瘤發(fā)生等。李偉紅等[2]發(fā)現(xiàn)，蕈形體不僅是果蠅的感覺整合中心，而且參與調(diào)節(jié)果蠅空間定位和進攻等行為。當(dāng)果蠅發(fā)生神經(jīng)退行性變時，蕈形體中液泡含量增加[3]，而給予阿爾茲海默癥模型果蠅喂養(yǎng)紅景天苷后，液泡含量降低[4]。在tau基因或Aβ基因突變誘導(dǎo)構(gòu)建的轉(zhuǎn)基因果蠅阿爾茲海默癥模型中，紅景天苷可通過促進GSK3β磷酸化和抑制tau蛋白磷酸化繼而延長壽命、提高飛行能力和抑制神經(jīng)元丟失[4]，或通過激活磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/Akt通路來保護神經(jīng)系統(tǒng)免于Aβ沉積所致的毒性損傷[5]。王耕銀[6]發(fā)現(xiàn)，萊菔硫烷改善糖尿病大鼠認(rèn)知功能障礙的分子機制可能是通過激活PI3K/Akt/GSK3β通路、抑制線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔開放繼而抑制線粒體凋亡來實現(xiàn)的。綜上，在轉(zhuǎn)基因果蠅阿爾茲海默癥模型中，紅景天苷抗神經(jīng)系統(tǒng)衰老作用與PI3K/Akt/GSK3β信號通路密切相關(guān)。關(guān)于紅景天苷與線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔的關(guān)系也值得進行研究。

1.2 PI3K/Akt/Nrf2/HO-1通路

Nrf2/HO-1通路是體內(nèi)重要的抗氧化應(yīng)激通路。Matzinger等[7]研究發(fā)現(xiàn)，核轉(zhuǎn)錄因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid 2 related factor 2，Nrf2）具有細(xì)胞保護作用，且可被多種植物化學(xué)物質(zhì)激活。血紅素加氧酶1（heme oxygenase-1，HO-1）屬于抗氧化酶，可被Nrf2激活繼而降低胞內(nèi)活性氧（reactive oxygen species，ROS）和丙二醛（malondialdehyde，MDA）含量，提高超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和過氧化氫酶活性。在中腦動脈缺血再灌注小鼠模型中，Han等[8]發(fā)現(xiàn)紅景天苷可通過上調(diào)Nrf2和HO-1表達、提高SOD、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶活性和降低MDA含量來改善神經(jīng)功能。新橙皮苷可通過激活A(yù)kt/Nrf2/HO-1通路減弱腦缺血再灌注損傷[9]。Ali等[10]研究發(fā)現(xiàn)，花青素可激活PI3K/Akt/GSK3β通路及下游Nrf2/HO-1通路來降低ROS水平從而減輕氧化應(yīng)激和神經(jīng)退行性變。賴文芳等[11] 研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷能夠通過激活PI3K/AKT信號通路、激活Nrf2核轉(zhuǎn)錄、促進HO-1表達來抑制氧化應(yīng)激所致神經(jīng)細(xì)胞凋亡。綜上，紅景天苷可能通過激活PI3K/Akt/Nrf2/HO-1通路來減輕缺血再灌注小鼠模型氧化應(yīng)激和神經(jīng)系統(tǒng)衰老。

1.3 SIRT1/NF-κB通路

去乙?；福╯irtuins 1，SIRT1）依賴于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）發(fā)揮脫乙?；饔?。SIRT1可調(diào)節(jié)神經(jīng)元分化、預(yù)防神經(jīng)退行性變、抑制Akt/GSK3β和核因子-B細(xì)胞κ輕鏈促進子（nuclear factor κ-light-chain-enhancer of activated B cells，NFκB）等通路發(fā)揮抗炎作用[12]。Gao等[13]研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷可能是通過抑制海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)SIRT1/NFκB通路或下調(diào)凋亡相關(guān)蛋白表達來保護D-半乳糖致阿爾茲海默癥小鼠的神經(jīng)系統(tǒng)[14]。Mao等[15]研究還發(fā)現(xiàn)，經(jīng)紅景天苷喂養(yǎng)的模型小鼠血清晚期糖基化終產(chǎn)物（advanced glycation endproducts，AGEs）的產(chǎn)生受到抑制、小鼠活動性提高、記憶潛伏時間延長及腦皮質(zhì)中膠質(zhì)細(xì)胞原纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）和神經(jīng)營養(yǎng)素3（neurotrophin-3，NT-3）表達受到抑制。由于AGEs可以加速機體衰老而且與衰老相關(guān)性疾病的發(fā)生密切相關(guān)，而腦皮質(zhì)中GFAP和NT-3表達上調(diào)提示腦組織衰老，因此，紅景天苷確實具有抗神經(jīng)系統(tǒng)衰老的作用。由于證據(jù)有限，有關(guān)SIRT1/NF-κB通路與紅景天苷抗神經(jīng)系統(tǒng)衰老的關(guān)系需要做進一步研究。

1.4 cAMP/PKA/CREB通路

端粒酶功能障礙、DNA損傷修復(fù)障礙和細(xì)胞凋亡增加是造成老齡相關(guān)神經(jīng)再生能力下降的分子機制，而神經(jīng)再生能力下降是導(dǎo)致老齡相關(guān)認(rèn)知功能下降的重要原因[1]。環(huán)磷腺苷應(yīng)答元件結(jié)合蛋白（cAMP response element binding protein，CREB）在腦齒狀回中的活性隨著年齡增長而下降，而Jin等[16]研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷可改善老齡小鼠認(rèn)知能力：它通過促進CREB轉(zhuǎn)錄從而使得顆粒神經(jīng)元與靶神經(jīng)元之間形成興奮性突觸，最終修復(fù)小鼠齒狀回神經(jīng)元再生能力和阻止其學(xué)習(xí)、記憶能力衰退?？迪嫫嫉萚17]研究發(fā)現(xiàn)，激活cAMP/PKA/CREB通路可以改善衰老大鼠空間學(xué)習(xí)、記憶能力并延緩神經(jīng)系統(tǒng)衰老。Guo等[18]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)FPM即磷酸二酯酶抑制劑可通過激活cAMP/PKA/CREB/BDNF通路恢復(fù)阿爾茲海默癥模型的學(xué)習(xí)、記憶能力。人參蛋白對模型神經(jīng)系統(tǒng)保護作用的發(fā)揮也與cAMP/PKA/CREB通路有關(guān)[19]。因此，cAMP/PKA/CREB通路或cAMP/PKA/CREB/BDNF通路的激活可能在紅景天苷發(fā)揮神經(jīng)系統(tǒng)保護作用過程中起關(guān)鍵作用。

1.5 NOX2/ROS/MAPKs通路

Gp91phox和p47phox分別為還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2（NADPH oxidases2，NOX2）的胞膜亞基和胞質(zhì)亞基，當(dāng)細(xì)胞受到外源性刺激時，p47phox向胞膜聚集并帶動其它胞質(zhì)亞基聚集至胞膜，繼而與胞膜亞基構(gòu)成具有生物學(xué)活性的NOX2聚合體，最終產(chǎn)生大量ROS。NOX2是胞內(nèi)ROS產(chǎn)生的主要來源[20]。絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinases，MAPKs）信號通路主要有p38分裂原激活蛋白激酶（p38mitogen-activated protein kinase，p38 MAPK）、c-Jun氨基端激酶（c-Jun-N-terminal kinases，c-JNK）和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular signal-regulated protein kinase，ERK）3條途徑。p38MAPK通路和c-JNK通路主要參與炎癥和細(xì)胞應(yīng)激，而ERK通路主要參與細(xì)胞生長、分裂和分化[21]。Yang等[22]研究發(fā)現(xiàn)，NOX2/ROS/MAPKs通路在IL-1β誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）表達過程中起到關(guān)鍵作用，并且與腦星形細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)加重有關(guān)。考慮到紅景天苷可以抑制gp91phox與p47phox相互作用、降低NOX2活性并抑制ROS釋放、抑制p38MAPK、ERK和JNK磷酸化及神經(jīng)細(xì)胞凋亡[23]，因此，紅景天苷可能是通過抑制NOX2/ROS/MAPKs通路來保護神經(jīng)細(xì)胞免于H2O2所致氧化應(yīng)激及細(xì)胞凋亡[23]。

2 心血管系統(tǒng)

2.1 MAPKs通路和PI3K/Akt/Nrf2/HO-1通路

P38MAPK、ERK和JNK3種途徑均參與動脈粥樣硬化病理過程[21]。氧化型低密度脂蛋白（oxidized lowdensity lipoprotein，ox LDL）可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞發(fā)生粥樣硬化及衰老。與對神經(jīng)系統(tǒng)的保護作用相似，紅景天苷不僅可以降低臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積、下調(diào)衰老相關(guān)分子（p66、p53和p21）表達繼而延緩細(xì)胞衰老，還可以通過磷酸化視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白促進細(xì)胞由G0/G1期向S期轉(zhuǎn)變[24]。眾所周知，泡沫細(xì)胞的形成在動脈粥樣硬化發(fā)生過程中起到關(guān)鍵作用。Ni等[25]研究發(fā)現(xiàn)，ox LDL可促使巨噬細(xì)胞衍生成為泡沫細(xì)胞，而紅景天苷可通過上調(diào)Nrf2、HO-1表達、抑制JNK、ERK和p38MAPK磷酸化及促進Akt磷酸化來抑制以上轉(zhuǎn)變。可見MAPKs通路的抑制和PI3K/Akt/Nrf2/HO-1通路的激活在紅景天苷抗細(xì)胞粥樣硬化及細(xì)胞衰老的藥理作用發(fā)揮中具有重要意義。

2.2 自噬

氧化應(yīng)激及大量ROS是細(xì)胞發(fā)生自噬的重要刺激因素，反過來，自噬可通過吞噬和降解氧化性物質(zhì)的方式降低氧化應(yīng)激損傷[26]。Bcl2/腺病毒ElB 19 kDa相關(guān)蛋白3（Bcl2/adenovirus E1B 19kDa-interacting protein 3，BNIP3）是細(xì)胞自噬標(biāo)志物。在某些情況下，自噬是臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞自我保護的方式之一。在H2O2誘導(dǎo)的臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激模型中，Zheng等[27]研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷可通過激活A(yù)MPK通路和抑制mTOR通路來促進細(xì)胞自噬的方式使得細(xì)胞免于氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的凋亡。陳國欽等[28]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素減輕H2O2誘導(dǎo)的臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞衰老及凋亡的分子機制也與促進細(xì)胞自噬有關(guān)。Xu等[29]研究還發(fā)現(xiàn)，紅景天苷可通過上調(diào)miR-103表達、下調(diào)BNIP3和ROS表達繼而抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)?？紤]到ROS-HIF1-BNIP3/NIX-自噬和ROS-FOXO3-LC3/BNIP3-自噬等通路的存在[26]，關(guān)于紅景天苷是否通過上述通路促進細(xì)胞自噬并抑制氧化應(yīng)激的問題值得深入研究。

3 皮膚

8-羥基脫氧鳥苷（8-hydroxy-2'-deoxyguanosine，8-OHdG）是細(xì)胞發(fā)生DNA氧化損傷的標(biāo)志物，Yuan等[30]研究發(fā)現(xiàn)，UVB可誘導(dǎo)幾內(nèi)亞豬8-OHdG-陽性表皮細(xì)胞形成，而紅景天苷可抑制上述過程，可見紅景天苷可以抑制細(xì)胞發(fā)生DNA氧化損傷。與Ni等[25]和Zhu等[31]的研究相似，紅景天苷可通過促進Nrf2核轉(zhuǎn)位并上調(diào)其在角質(zhì)形成細(xì)胞胞核中的表達來抑制UVB誘導(dǎo)的幾內(nèi)亞豬皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞的氧化損傷[30]。在UVB誘導(dǎo)的真皮纖維母細(xì)胞衰老模型中，紅景天苷可提高細(xì)胞活力、降低衰老相關(guān)β-半乳糖苷酶陽性細(xì)胞數(shù)、減輕G1/G0期細(xì)胞周期阻滯、抑制細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑p21WAF和p16INK表達、降低MDA含量、抑制MMP-1、IL-6和TNF-α產(chǎn)生[32]。在老齡大鼠模型中，紅景天苷可降低血清MDA含量、提高血清谷胱甘肽過氧化物酶和SOD活性、降低腦組織脂褐質(zhì)含量并減輕代謝過程中氧化還原反應(yīng)產(chǎn)生的自由基對腦組織的損害[33]。綜上，紅景天苷確實有抗皮膚衰老及抗氧化應(yīng)激的藥理作用，但具體通路機制尚未明確。

4 結(jié)語

當(dāng)機體或細(xì)胞衰老時，細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽和還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸含量的降低可導(dǎo)致細(xì)胞氧化還原狀態(tài)發(fā)生變化，并且直接影響蛋白質(zhì)功能，尤其是對氧化還原狀態(tài)敏感的含巰基蛋白質(zhì)的功能，最終影響到細(xì)胞信號通路和細(xì)胞命運。因此，氧化還原失衡可能是衰老發(fā)生的重要機制[34]。由此可見，紅景天苷發(fā)揮抗氧化應(yīng)激作用的同時也具有“預(yù)防”細(xì)胞衰老的作用。本綜述以紅景天苷通過激活或抑制多種信號通路繼而發(fā)揮抗多系統(tǒng)細(xì)胞氧化及細(xì)胞衰老的作用為核心，旨在為研發(fā)紅景天苷或其他新型抗氧化、抗衰老口服藥物或皮膚局部外用藥物提供一定幫助。

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