董海平 張磊 王震虹

[摘要] 目的 探討右美托咪定復合舒芬太尼用于老年胃癌患者腹腔鏡根治術(shù)后的鎮(zhèn)痛效果。 方法 選取2016年1～12月在上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院南院擬行擇期腹腔鏡根治術(shù)的胃癌患者，經(jīng)過納入、排除標準刪選后90例，按照隨機盲法，分為三組，每組各30例。對照組（S組）：舒芬太尼（2 μg/kg）+胃復安（20 mg）；右美托咪啶低劑量組（D1組）：右美托咪定（1 μg/kg）+舒芬太尼（2 μg/kg）+胃復安（20 mg）；右美托咪定高劑量組（D2組）：右美托咪定（2 μg/kg）+舒芬太尼（2 μg/kg）+胃復安。觀察三組患者術(shù)后1 h（T1）、2 h（T2）、6 h（T3）、12 h（T4）、24 h（T5）、48 h（T6）的疼痛程度[視覺模擬評分（VAS評分）]、鎮(zhèn)靜程度（Ramsay評分），并比較三組患者術(shù)后的不良反應(yīng)。 結(jié)果 三組患者術(shù)后T1、T2、T3、T4、T5、T6時間點VAS評分逐漸降低（P < 0.05），且T2～T6各時間段D1、D2組VAS評分顯著低于S組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05），T3～T6時間段，D2組的VAS評分明顯低于D1組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）；三組患者術(shù)后T1、T2、T3、T4、T5、T6時間點Ramsay評分逐漸增高，且T5、T6時間點的D1、D2組Ramsay評分均比S組高，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。三組患者之間惡心、嘔吐、竇性心動過緩、嗜睡等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），且三組患者均無明顯的呼吸抑制。 結(jié)論 右美托咪定與舒芬太尼存在協(xié)同作用，復合使用可明顯降低患者的鎮(zhèn)痛評分，同時不增加呼吸抑制、惡心嘔吐等并發(fā)癥的風險，可安全有效地用于老年胃癌患者腹腔鏡根治術(shù)的術(shù)后鎮(zhèn)痛。

[關(guān)鍵詞] 右美托咪定；舒芬太尼；術(shù)后鎮(zhèn)痛；靜脈；鎮(zhèn)靜

[中圖分類號] R614 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）03（a）-0098-05

[Abstract] Objective To explore the analgesic effect of Dexmedetomidine combined with Sufentanil on cancer postoperative analgesia of elderly patients with gastric cancer in laparoscopic radical resection. Methods Patients with gastric cancer selected period to receive laparoscopic radical resection surgery from January to December 2016 in Shanghai Jiaotong University School of Medicine Affiliated Renji Hospital South Hospital. After the inclusion and exclusion criteria， the total of 90 patients were selected and divided into three groups according to randomized blind method， with 30 cases in each group. Control group （group S）： Sufentanil （2 g/kg） + Metoclopramide （20 mg）； Dexmedetomidine group with low concentration （group D1）： Dexmedetomidine （1 μg/kg） + Sufentanil （2 g/kg） + Metoclopramide 20 mg； Dexmedetomidine group with high concentration （group D2）： Dexmedetomidine （2 g/kg） + Shufentanyl （2 g/kg） + Metoclopramide 20 mg. The degrees of pain （VAS scores） and sedation （Ramsay scores） were observed after operation of 1 （T1）， 2 （T2）， 6 （T3）， 12 （T4）， 24 h （T5） and 48 h （T6）， and adverse reaction rates among these three groups were compared. Results VAS scores of three groups gradually decreased significantly at postoperative T1， T2， T3， T4， T5 and T6. VAS scores of the D1， Group D2 were significantly lower than those in group S at postoperative T2 to T6， and differences were statistically significant （P < 0.05）. There were statistically significant differences that VAS scores of group D2 were apparently lower than those in group D1 at postoperative T3 to T6 （P < 0.05）. Ramsay scores of three groups increased gradually at postoperative T1， T2， T3， T4， T5 and T6 with a significant difference， and Ramsay scores of group D1 and D2 were significantly higher than those in group S at postoperative T5 and T6， with statistically significant differences （P < 0.05）. There were no statistically significant differences at the incidence of nausea， vomiting， sinus bradycardia， somnolence and other adverse reactions among three groups （P > 0.05）， and there were no obvious respiratory depression happened. Conclusion The synergistic effect of Dexmedetomidine and Sufentanil， can significantly reduce the patients′ pain scores， and doesnt increase the risk of respiratory depression， nausea and vomiting as well as other complications， which could be considered as a safe and effective method forpostoperative analgesia of elderly patients with gastric cancer in laparoscopic radical resection.

[Key words] Dexmedetomidine； Sufentanil； Postoperative analgesia； Intravenous； Sedation

近30年來，我國老年（≥60歲）胃癌患者的發(fā)病率與死亡率總體呈上升趨勢，嚴重危害老年人的健康和生活質(zhì)量[1]。根治性外科手術(shù)是臨床治愈進展期胃癌患者的主要治療方法，腹腔鏡胃癌根治術(shù)（total laparoscopic radical gastrectomy，TLRG）以其微創(chuàng)優(yōu)勢已應(yīng)用于胃癌患者根治性手術(shù)中[2]。由于高齡患者自身各器官功能衰退，因此腹腔鏡胃癌根治術(shù)越來越多的應(yīng)用于高齡胃癌患者。但高齡患者行腹腔鏡胃癌根治術(shù)后仍有諸多問題需解決，其中，術(shù)后局部切口疼痛控制是目前臨床醫(yī)生面對的棘手問題。

舒芬太尼屬于選擇性μ受體激動劑的一種，具有起效快，藥效持續(xù)時間短，鎮(zhèn)痛作用強的特點，使其成為比較理想的靜脈自控鎮(zhèn)痛（patient controlled intravenous analgesia，PCIA）藥物。然而，與其他阿片類藥物相似，其不良反應(yīng)較多[3]。因此，術(shù)后鎮(zhèn)痛的理想方法是多模式術(shù)后鎮(zhèn)痛，多種藥物聯(lián)合使用，減少阿片類藥物的用量。右美托咪定（Dexmedetomidine，DEX）是高選擇性α受體激動劑的一種，除能提供有效的鎮(zhèn)痛效果外，還具有抗焦慮、減少譫妄和躁動等的功效，常用于術(shù)中及ICU患者的鎮(zhèn)靜及鎮(zhèn)痛[4]。近年來，關(guān)于術(shù)中使用右美托咪定來減少術(shù)中阿片類藥物用量的研究很多[5-6]，但是其作為腹腔鏡胃癌根治術(shù)PCIA藥物的研究很少。本研究通過探討不同劑量右美托咪定復合舒芬太尼用于高齡胃癌患者腹腔鏡胃癌根治術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛，為臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1～12月在上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院南院擬行擇期腹腔鏡胃癌根治術(shù)高齡患者103例。入組標準：經(jīng)病理或胃鏡檢查，確診為胃癌患者；結(jié)合肺功能、心臟彩超、全腹部CT等檢查符合腹腔鏡胃癌根治術(shù)指征者；美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（ASA）分級1～2級；同意參與本課題研究并簽署知情同意書者。排除標準：體重指數(shù)（BMI）>30 kg/m2；阿片類鎮(zhèn)痛藥濫用或長期服用非甾體類抗炎藥；有鎮(zhèn)靜劑的長期使用史；精神疾病術(shù)前心率（HR）<50次/min，心臟傳導和節(jié)律異常；神經(jīng)和內(nèi)分泌疾病或?qū)Ζ?受體激動劑過敏；既往腹部手術(shù)史、消化道潰瘍史。經(jīng)篩選最終納入90例高齡患者為研究對象，年齡61～84歲，平均（72±8）歲。所有患者術(shù)前臨床病理均分期在Ⅱb期以下，分期標準參考日本《胃癌處理規(guī)約》第14版的TNM分期。其中，分期為Ⅰa期9例，Ⅰb期15例，Ⅱa期27例，Ⅱb期39例。參與實驗者隨機抽取雙盲實驗分組卡，按照卡片上的說明，隨機分為3組，每組30例。其中男51例，女39例。術(shù)前均告知患者使用靜脈自控鎮(zhèn)痛（PCIA）泵48 h以及采用視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）。所有患者均在知曉本研究的前提下簽署知情同意書，本研究已獲我院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 麻醉方法

開放外周靜脈通道，三導聯(lián)心電圖（EKG）、血壓（BP）、HR、氧飽和度均采用自動系統(tǒng)連續(xù)監(jiān)測（飛利浦IntelliVue MP30飛利浦公司，北京，中國），麻醉誘導：咪達唑侖（0.05 mg/kg），芬太尼（4 μg/kg），丙泊酚（2 mg/kg），羅庫溴銨（0.6 mg/kg）靜脈注射，肌松完全起效后氣管插管行機械通氣[參數(shù)：呼吸頻率：12～20次/min，潮氣量：8～10 mL/kg，峰值流速：20～40 L/min，呼吸比：（1.5～2）︰1]。所有患者均為氣管插管全身麻醉，手術(shù)采用五孔法。根據(jù)常規(guī)腹腔鏡胃癌根治術(shù)手術(shù)方法，先處理血管和清掃區(qū)域淋巴結(jié)，根據(jù)腫瘤分期按照日本第14版《胃癌處理規(guī)約》進行胃周圍淋巴結(jié)的清掃；按照腫瘤浸潤的部位及范圍，切除腫瘤；進行消化道重建。術(shù)中給予1%～2%七氟烷吸入及3～6 ng/mL瑞芬太尼、0.15 mg/kg順阿曲庫銨和3～5 μg/mL丙泊酚靜脈維持麻醉。常規(guī)留置1條腹腔引流管，按照雙盲實驗抽取的分組卡，分組于術(shù)后給予注射相應(yīng)的藥物。S組：舒芬太尼（2 μg/kg）+胃復安（20 mg）；D1組：右美托咪啶（1 μg/kg）+舒芬太尼（2 μg/kg）+胃復安（20 mg）；D2組：右美托咪啶（2 μg/kg）+舒芬太尼（2 μg/kg）+胃復安（20 mg），每組對應(yīng)抽取相應(yīng)劑量的藥物，用0.9%的生理鹽水稀釋至100 mL。

1.3 術(shù)后監(jiān)護

拔管后連接PCIA泵，參數(shù)設(shè)定：背景輸注流速2 mL/h，單次追加藥量2 mL，鎖定時間10 min，鎮(zhèn)痛持續(xù)48 h，藥物配制總量100 mL。術(shù)后所有患者轉(zhuǎn)移到麻醉恢復室（postanesthesia care unit，PACU），提醒患者PCIA泵的使用方法，疼痛加重時VAS評分>4分時可按下Bolus按鈕。鼓勵患者疼痛劇烈時告知鎮(zhèn)痛小組成員，VAS評分>7分時給予靜脈注射曲馬多100 mg，監(jiān)測患者的不良反應(yīng)。低血壓或心動過緩分別用麻黃素或阿托品治療，呼吸抑制給予吸氧，必要時可用納洛酮拮抗或正壓通氣。

1.4 觀察指標

記錄三組患者手術(shù)時間、術(shù)中失血量、術(shù)中補液量以及尿量。采用VAS[7]對三組術(shù)后1 h（T1）、2 h（T2）、6 h（T3）、12 h（T4）、24 h（T5）及48 h（T6）疼痛程度進行評估，0分，無痛；10分，無法忍受的極度疼痛。分值越高，表示疼痛程度越嚴重。采用Ramsay鎮(zhèn)靜評分法對對三組術(shù)后T1、T2、T3、T4、T5、T6鎮(zhèn)靜程度進行評估，其中1分表示煩躁不安；2分表示清醒可安靜合作；3分表示嗜睡，能聽從指令；4分表示淺睡眠狀態(tài)，可喚醒；5分表示呼喚反應(yīng)遲鈍；6分表示深睡狀態(tài)，對呼喚無反應(yīng)。觀察記錄三組患者術(shù)后是否出現(xiàn)惡心、嘔吐、心動過緩、嗜睡、呼吸抑制等不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，不同時間點的計數(shù)資料采用重復測量資料的方差分析；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗分析，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者一般資料及術(shù)中各項指標比較

三組患者年齡、性別、BMI、ASA分級、手術(shù)時間等一般資料及術(shù)中失血量、術(shù)中補液量、尿量等術(shù)中各項指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。見表1。

2.2 三組患者術(shù)后各時段VAS鎮(zhèn)痛評分及Ramsay鎮(zhèn)靜評分的比較

三組患者術(shù)后T1、T2、T3、T4、T5、T6時間點VAS評分趨勢逐漸降低，T2～T6各時間段D1、D2組VAS評分顯著低于S組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05），T3～T6時間段，D2組的VAS評分明顯低于D1組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。三組患者術(shù)后T1、T2、T3、T4、T5、T6時間點Ramsay評分逐漸增高，且T5、T6時間點的D1、D2組Ramsay鎮(zhèn)靜評分均比S組高，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見圖1、2。

2.3 三組患者術(shù)后的不良反應(yīng)之間的比較

三組患者惡心、嘔吐、竇性心動過緩、嗜睡等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）；三組均無明顯的呼吸抑制，無患者予以物理刺激、納洛酮拮抗及正壓通氣等干預措施。術(shù)后所有患者無需輔助鎮(zhèn)痛措施，同時，無患者因并發(fā)癥終止PCIA的使用。見表2。

3 討論

高齡胃癌患者，身體功能減退，各器官系統(tǒng)調(diào)節(jié)能力下降，對腹腔鏡胃癌根治術(shù)術(shù)后疼痛耐受性較差，又因腹腔鏡手術(shù)的手術(shù)孔道較小，容易忽略其對老齡患者帶來的疼痛傷害。術(shù)后急性的疼痛刺激引發(fā)患者一系列應(yīng)激反應(yīng)（痛敏感、疼痛感覺異化）及神經(jīng)生理反應(yīng)，嚴重影響手術(shù)患者機體內(nèi)環(huán)境的相對穩(wěn)定，增加術(shù)后并發(fā)癥，直接影響患者術(shù)后恢復以及術(shù)后復發(fā)率等，因此選用有效的鎮(zhèn)痛藥物配合應(yīng)用于腹腔鏡胃癌根治術(shù)患者的疼痛管理，對胃癌患者術(shù)后恢復至關(guān)重要。盡管阿片類藥物在急性疼痛管理中仍占據(jù)核心地位，但其近期和遠期的不良反應(yīng)，使其單獨使用受到了質(zhì)疑。α受體激動劑聯(lián)合阿片類藥物的聯(lián)合應(yīng)用可通過多機制的多靶點鎮(zhèn)痛[8]。舒芬太尼親脂性強，通過血腦屏障，起效快，鎮(zhèn)痛效果強，時間較長，無組胺釋放，對血液動力學影響小，安全性高等優(yōu)點，在臨床上應(yīng)用廣泛，靜脈使用其鎮(zhèn)痛效價為芬太尼的5～10倍[9-10]。但舒芬太尼劑量增加后易出現(xiàn)惡心嘔吐、尿潴留、呼吸抑制等不良反應(yīng)，最嚴重的不良反應(yīng)當屬呼吸抑制。并且隨著舒芬太尼劑量的增加，呼吸抑制的程度也隨之增加。為了有效的避免患者出現(xiàn)呼吸抑制應(yīng)適當?shù)目刂扑幬餄舛?，但是較低濃度的舒芬太尼又不能達到比較好的鎮(zhèn)痛效果，因此為有效解決這個問題應(yīng)當采用聯(lián)合用藥的方法。

右美托咪定作為高選擇性的α受體激動劑，廣泛應(yīng)用于術(shù)中及術(shù)后的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛和抗焦慮[11]，與其他鎮(zhèn)靜催眠藥的作用機制不同，可產(chǎn)生自然非動眼睡眠，在一定劑量范圍內(nèi)，機體的喚醒系統(tǒng)功能仍然存在，對呼吸的影響與深度睡眠對呼吸的影響相似[12-14]。且其具有較寬的用藥安全窗，最大劑量是只產(chǎn)生深度的鎮(zhèn)靜催眠功效，并未出現(xiàn)嚴重的不良反應(yīng)[15]。Le等[6]的Mata分析指出，術(shù)中使用右美托咪定可明顯減少成人患者圍術(shù)期阿片類藥物的使用量，減輕術(shù)后疼痛及惡心嘔吐的發(fā)生。一項隨機雙盲研究的結(jié)果顯示，手術(shù)結(jié)束前30 min或手術(shù)結(jié)束即刻開始無負荷劑量使用右美托咪定至術(shù)后48 h，劑量范圍為0.2～0.7 μg/（kg·h）[16]。在術(shù)后患者自控鎮(zhèn)痛方面，右美托咪定可減少28%的芬太尼用量，且不降低鎮(zhèn)痛效果[17]。也有研究報道，右美托咪定對惡心嘔吐有抑制作用，能夠很好地應(yīng)用于治療惡心嘔吐，并可減少術(shù)后止吐藥的應(yīng)用[18]。此外，還有研究表明，右美托咪定可用于治療椎管內(nèi)麻醉后寒戰(zhàn)[19]，顯著減少術(shù)后寒戰(zhàn)的發(fā)生率。本研究的結(jié)果表明，在胃癌根治術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛方面，右美托咪啶與舒芬太尼同樣存在協(xié)同作用，能加強舒芬太尼的鎮(zhèn)痛作用，還能提供適度鎮(zhèn)靜作用，是聯(lián)合用藥的極佳選擇。在本研究中，采用的右美托咪定的劑量為0.02～0.04 μg/（kg·h），且泵注的時間為48 h，明顯低于右美托咪定鎮(zhèn)靜推薦劑量，作用安全有效。在不同劑量的右美組之間比較，高劑量組的鎮(zhèn)痛效果明顯優(yōu)于低劑量組，且副作用沒有明顯增加。

另外，右美組的鎮(zhèn)靜評分與對照組相比明顯升高。本研究認為，適當?shù)逆?zhèn)靜，有利于減少術(shù)后惡心嘔吐的發(fā)生，以及傷口的愈合。對于腹部手術(shù)的患者，以阿片類藥物為基礎(chǔ)的鎮(zhèn)痛方案是可行的，但應(yīng)減少阿片類藥物的劑量，提供額外的生理效應(yīng)。右美托咪定聯(lián)合舒芬太尼使用的最佳劑量是臨床鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛滿意度最大化的關(guān)鍵點。最近一項研究表明，在體內(nèi)，低負荷劑量右美托咪定（<10 μg/kg）能阻止傷害性刺激通過抑制性突觸在脊髓背角內(nèi)傳輸同時不改變興奮性突觸傳遞或直接喚起突觸后膜電流[20]。相反，高劑量右美托咪定（>10 μg/kg）通過直接的突觸后動作引起的外向電流。因此，實驗數(shù)據(jù)表明右美托咪定在低濃度下與阿片類藥物有協(xié)同鎮(zhèn)痛作用，這與本研究觀察結(jié)果是一致的。在危重患者使用時，右美托咪定濃度-時間曲線下面積和累積劑量之間存在很強的線性關(guān)系。本研究仍存在一定的局限性，雖證實了右美托咪定及舒芬太尼復合可明顯降低VAS評分，但其兩者復合的最佳劑量尚未研究清晰。

綜上所述，右美托咪定與舒芬太尼存在協(xié)同作用，復合使用可明顯降低患者的鎮(zhèn)痛評分，增加了患者的滿意度，同時不增加呼吸抑制、惡心嘔吐等并發(fā)癥的風險，體現(xiàn)了聯(lián)合用藥的優(yōu)點，可安全有效地用于腹腔鏡胃癌根治術(shù)的術(shù)后鎮(zhèn)痛。

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