張春鳴 黃亮 李圣杰 宋云霄

原發(fā)性閉角型青光眼(primary angle-closure glaucoma, PACG)是一種視神經(jīng)退行性病變疾病，以進(jìn)行性視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(retinal ganglion cells, RGCs)凋亡為主要特征，表現(xiàn)為進(jìn)行性的視野缺損，是全球范圍內(nèi)重要的不可逆性致盲眼病之一[1-2]。目前我國PACG的患病率達(dá)到1.4%，并呈逐年上升的趨勢[3-4]。國內(nèi)外許多研究顯示，病理性眼壓升高是PACG RGCs損傷的重要危險因素[5]，但其具體發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明。現(xiàn)在越來越多的研究[6-7]表明，眼部血流的高凝狀態(tài)參與青光眼的發(fā)生、發(fā)展，而血小板功能與外周血血凝狀態(tài)密切相關(guān)。最近相關(guān)研究提示，外周血血小板功能在缺血性視神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜靜脈阻塞及青光眼等疾病的發(fā)生、發(fā)展中具有一定作用[8-10]。例如，Türkcü等[10]研究表明，剝脫性青光眼患者外周血平均血小板體積(mean platelet volume，MPV)水平相比正常對照組(9.53±0.80 fLvs. 7.7±0.67 fL)顯著升高；Li等[11]研究發(fā)現(xiàn)，新生血管性青光眼患者外周血血小板平均分布寬度(platelet distribution width，PDW)、血小板壓積(platelet crit，PCT)水平明顯高于正常對照組。然而，目前關(guān)于血小板參數(shù)與PACG相關(guān)性的研究較少。因此，本研究采用橫斷面病例對照分析探討術(shù)前外周血血小板參數(shù)在PACG中的變化及其意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究采用橫斷面病例對照研究設(shè)計，收集2014年1月～2017年6月于上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院就診并確診為PACG患者267例，所有PACG患者都經(jīng)過詳細(xì)的眼科檢查和體格檢查，眼科檢查包括裂隙燈、房角鏡、眼底彩照、眼壓(intraocular pressure，IOP)、A超、視野檢查等，體格檢查包括胸片、心電圖、肝功能、腎功能、傳染性疾病等。若PACG患者雙眼發(fā)病，則納入急性大發(fā)作眼睛或病情較重的眼睛。根據(jù)平均視野缺損(MD)大小[12]，將PACG患者分為早期(MD<6 dB)、中期(12 dB >MD>6 dB)、晚期PACG(MD>12 dB)3個亞組。

收集2014年1月～2017年6月于上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院體檢中心體檢并身體健康的個體254例作為正常對照組，所有納入對照組個體都經(jīng)過詳細(xì)的體格檢查和初步的眼科檢查，體格檢查包括胸片、心電圖、肝功能、腎功能、傳染性疾病等，眼科檢查包括IOP和垂直杯盤比(vertical cup disk ratio，VCDR)。

1.2 資料收集 本研究采用橫斷面病例對照研究設(shè)計。通過檢索病史資料庫，收集PACG患者眼部臨床資料及體格檢查資料。通過查閱上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院體檢中心資料庫，收集對照組體格檢查資料。眼部檢查資料包括IOP，VCDR，前房深度(anterior chamber depth，ACD)，眼軸長度(axial length，AL)，中央角膜厚度(central corneal thickness，CCT)，視野缺損(MD)，視覺敏感度(MS)。體格檢查資料包括年齡、性別、身高、體重、收縮壓、舒張壓、體溫、肝功能、腎功能、糖尿病和高血壓等疾病史資料。通過查閱檢驗科數(shù)據(jù)庫，收集PACG患者和正常對照組術(shù)前血小板參數(shù)資料，包括MPV，PDW，血小板計數(shù)(platelet count，PLT)，PCT。采用全自動血細(xì)胞分析儀(希森美康，XT-4000i，日本)對外周血血小板參數(shù)進(jìn)行檢測。

1.3 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) PACG患者納入標(biāo)準(zhǔn)[13]：①納入的PACG患者均為住院患者;②原發(fā)性房角關(guān)閉所導(dǎo)致的急性或慢性眼壓升高(IOP升高，即≥21 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa); ③伴有或不伴有青光眼性視盤改變和視野損害;④年齡>18周歲。排除標(biāo)準(zhǔn):①任何可能影響視力或視野的繼發(fā)性青光眼和其他眼疾; ②眼部手術(shù)史; ③系統(tǒng)性疾病，如急性傳染病、代謝綜合征、腎臟疾病、自身免疫性疾病和癌癥；④血液系統(tǒng)疾病。

正常對照組納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>18周歲；②肝、腎功能正常；③IOP<21；④VCDR<0.7；⑤無眼部不適，房角開放。排除標(biāo)準(zhǔn): ①任何可能影響視力或視野的青光眼和其他眼疾;②眼部手術(shù)史; ③系統(tǒng)性疾病，如急性傳染病、代謝綜合征、腎臟疾病、自身免疫性疾病和癌癥；④血液系統(tǒng)疾病。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 數(shù)據(jù)復(fù)核后錄入Excel 2010數(shù)據(jù)庫，采用SPSS13.0(SPSS Inc., Chicago, IL)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。連續(xù)變量采用Mean±SD表示，分類變量比較采用四格表χ2檢驗，2組間連續(xù)變量比較采用獨立樣本t檢驗，3組間連續(xù)變量采用單因素方差分析，3組間兩兩比較采用方差分析LSD方法。對變量先進(jìn)行單因素分析，然后對有顯著差異的變量進(jìn)行多因素二分類Logistic回歸分析，P<0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本研究共納入PACG患者267例，其中男性87例、女性180例，平均年齡為(63.24±7.18)歲；正常對照者254例，其中男性79例、女性175例，平均年齡為(63.32±10.54)歲，2組間年齡和性別差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.132,P=0.717;t=0.104,P=0.917)。2組間體重指數(shù)、收縮壓、舒張壓、糖尿病和高血壓患病率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)。詳見表1。

表1 納入研究者的基本資料

2.2 PACG與正常對照組間血小板參數(shù)的比較 獨立樣本t檢驗分析結(jié)果顯示：PACG患者外周血MPV水平顯著高于正常對照組[(10.41±1.41) fLvs. (9.93±0.97) fL]，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(t=4.519,P<0.001)。PACG患者外周血PDW水平顯著高于正常對照組[(15.26±2.39) fLvs. (14.65±2.59) fL]，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.827,P=0.005)。PACG患者外周血PLT水平顯著高于正常對照組[(209.29±56.63)×109/Lvs. (198.31±57.18)×109/L]，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.200,P=0.028)。PCT水平在兩組間差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.914,P=0.361)。詳見表2。

表2 PACG與正常對照組間血小板參數(shù)比較

2.3 血小板參數(shù)在早期、中期、晚期PACG亞組中的比較 根據(jù)平均視野缺損(MD)大小，將PACG患者分為早期(MD<6 dB)、中期(12 dB >MD>6 dB)、晚期PACG(MD>12 dB)亞組。其中早期PACG患者65例，中期PACG患者82例，晚期PACG患者120例。單因素方差分析結(jié)果顯示：早期、中期、晚期PACG 3組間MPV, PDW, PLT, PCT水平差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。詳見表3。

表3 血小板參數(shù)在早期、中期、晚期PACG亞組中的比較

注：3組間比較采用方差分析，3組間兩兩比較采用LSD方法

2.4 多因素二分類 Logistic回歸分析在單因素分析的基礎(chǔ)上，以PDW、PCT、MPV、PLT作為自變量，有無PACG(有=1，無=0)作為應(yīng)變量建立二分類Logistic回歸模型。對年齡、性別(男=0，女=1)、體重指數(shù)、收縮壓、舒張壓、糖尿病(有=1，無=0)、高血壓(有=1，無=0)等變量進(jìn)行校正，多因素二分類Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)MPV為PACG發(fā)病的獨立危險因素(OR=1.341,P=0.003, 95%可信區(qū)間為1.012～1.632)。提示MPV水平升高者患PACG的可能性是未升高者的1.341倍。詳見表4。

表4 PACG患者血小板參數(shù)的多因素logistic回歸分析

3 討論

PACG是一種前房角機(jī)械性阻塞，導(dǎo)致房水流出受阻，造成眼壓升高的一類青光眼。PACG的發(fā)病機(jī)制和相關(guān)危險因素尚未完全闡明。代謝物質(zhì)剝奪為參與青光眼性組織損傷和RGCs損傷的重要危險因素[2]。代謝物質(zhì)剝奪主要表現(xiàn)為青光眼視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜血管自身調(diào)節(jié)異常、循環(huán)灌注減少、氧運輸異常等造成的缺血缺氧，從而引起一系列的氧化應(yīng)激損傷，最終導(dǎo)致RGCs的死亡。外周血血小板功能指標(biāo)作為反映血淤癥的客觀指標(biāo)在臨床及實驗研究中被廣泛應(yīng)用，血小板功能在微血管血液循環(huán)和缺血、缺氧中發(fā)揮重要作用[14]。本研究通過開展橫斷面病例-對照研究發(fā)現(xiàn)，PACG患者外周血中PDW、PLT、MPV水平相比正常對照組明顯升高，而外周血血小板參數(shù)水平在早期、中期、晚期PACG患者中并沒有明顯差異。多因素二分類Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)MPV可能與PACG的發(fā)生、發(fā)展具有相關(guān)性。

PLT是指單位體積血液中所含的血小板數(shù)目，可有效反映患者的止血能力；PDW主要反映血小板分布寬度的變化，并且與血小板功能有關(guān)；MPV是血小板生產(chǎn)速率和大小的主要指標(biāo)，并且與血小板的活性有關(guān)。作為簡單、快速、可靠的參數(shù)，具有重要的臨床價值。本研究發(fā)現(xiàn)，PACG患者外周血中PDW、PLT、MPV水平相比正常對照組明顯升高。Li等[15]通過開展5年的回顧性病例對照研究，同樣發(fā)現(xiàn)PACG患者外周血MPV水平[(10.42±1.42)fL]相比正常對照組[(10.24±1.70) fL]明顯升高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。據(jù)我們所知，PACG患者外周血中血小板參數(shù)水平變化的研究是有限的。但近年來許多研究顯示，外周血血小板參數(shù)水平的變化與眼部視網(wǎng)膜缺血、缺氧病變同樣具有相關(guān)性。例如，相關(guān)學(xué)者報道新生血管性青光眼患者外周血PDW水平明顯高于正常對照組[11]；Sahin等[9]研究發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜靜脈阻塞患者M(jìn)PV水平明顯升高，MPV是視網(wǎng)膜靜脈阻塞發(fā)生、發(fā)展的獨立危險因素(OR=1.43；95% 可信區(qū)間為1.09～1.89；P=0.011)。此外，Zhong等[16]通過開展病例對照研究，發(fā)現(xiàn)MPV水平在增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變患者中相比正常對照組明顯升高。以上研究結(jié)果與本研究結(jié)果基本一致，但相關(guān)PACG的研究較少，仍需前瞻性、大樣本、隊列研究來進(jìn)一步驗證結(jié)果。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)MPV為PACG發(fā)生、發(fā)展的危險因素(OR=1.341,P=0.003, 95%可信區(qū)間為1.012～1.632)，提示MPV水平升高者患PACG的可能性是未升高者的1.341倍。因此我們猜測血小板功能可能與PACG的發(fā)病機(jī)制具有相關(guān)性。其具體機(jī)制可能為PACG眼內(nèi)壓升高后導(dǎo)致眼部血流減少，血管內(nèi)壁損傷，進(jìn)一步引起血小板參數(shù)水平的顯著升高，導(dǎo)致血小板聚集、凝血因子激活，從而導(dǎo)致視網(wǎng)膜微血管處于高凝狀態(tài)、血流減慢，進(jìn)而引起視網(wǎng)膜組織的缺血、缺氧，視網(wǎng)膜的缺血、缺氧會導(dǎo)致RGCs腫脹，從而壞死，最終導(dǎo)致PACG的發(fā)生、發(fā)展。有相關(guān)研究證實PACG患者存在明顯的血小板聚集性增強(qiáng)，血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)的血淤病理改變[17]；Takusagawa等[18]研究發(fā)現(xiàn)，青光眼患者視網(wǎng)膜黃斑區(qū)血管密度降低，血流灌注顯著減少，從另一方面進(jìn)一步驗證了我們的假設(shè)。同時，本研究發(fā)現(xiàn)外周血血小板參數(shù)水平在早期、中期、晚期PACG患者中并沒有明顯差異，表明血小板功能可能與PACG疾病的發(fā)展不具有相關(guān)性。但本研究為病例對照研究且樣本量較小，具體機(jī)制有待進(jìn)一步的研究證實。

本研究存在以下缺陷：①本研究為橫斷面病例對照研究設(shè)計，并不能進(jìn)一步深入探討血小板功能與PACG相關(guān)性的具體機(jī)制。②樣本量相對較小。③納入的對照組人群只進(jìn)行了初步的眼科檢查，并不能把青光眼患者完全排除在外，對本研究結(jié)果可能產(chǎn)生輕微的影響。因此，我們期待前瞻性、大樣本隊列研究來進(jìn)一步驗證本研究結(jié)果。

綜上所述，PACG患者外周血PDW、PLT、MPV水平顯著升高，MPV可能與PACG的發(fā)生、發(fā)展存在相關(guān)性，提示血小板功能的變化可能在PACG的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

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