王行健　朱淑霞

[摘要]長鏈非編碼RNA（LncRNA）是一種必需表觀遺傳調(diào)節(jié)因子，在腦組織腫瘤的產(chǎn)生和惡性進展過程中具有關(guān)鍵作用，特別是參與了腦膠質(zhì)瘤的發(fā)生與發(fā)展。為了解LncRNA在腦膠質(zhì)瘤中的潛在功能，該文章重點討論幾種特殊的LncRNA的作用機制和臨床意義，進一步探討LncRNA在人腦膠質(zhì)瘤中的診斷與治療前景。

[關(guān)鍵詞]腦膠質(zhì)瘤；LncRNA HOTAIR；LncRNA H19；LncRNA CRNDE；LncRNA CASC2；LncRNA XIST

[中圖分類號] R739.41 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）2（c）-0021-04

[Abstract]Long-chain non-coding RNA （LncRNA） is an essential epigenetic regulator that plays a key role in tumoxrigenesis and malignant progression of brain tissue，especially involved in the development and progression of glioma.In order to understand the potential function of LncRNA in gliomas，this article focuses on the mechanism and clinical significance of several specific LncRNAs and further explores the potential of LncRNA in the diagnosis and treatment of human gliomas.

[Key words]Glioma；LncRNA HOTAIR；LncRNA H19；LncRNA CRNDE；LncRNA CASC2；LncRNA XIST

腦膠質(zhì)瘤（glioma）是兒童最常見的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤[1]，該病常導致較高的死亡率，且傳統(tǒng)治療后該病復(fù)發(fā)率較高，這成為醫(yī)務(wù)人員急需解決的一大難題。針對這一問題，探索腦膠質(zhì)瘤的準確分子機制和可靠的治療靶點已引起廣泛關(guān)注。近年來，腦膠質(zhì)瘤表觀遺傳調(diào)控方面的研究，特別是與細胞調(diào)控關(guān)系密切的長鏈非編碼RNA（LncRNA）引起了學者們極大的關(guān)注，可能為抑制腦膠質(zhì)瘤的生長與復(fù)發(fā)在分子水平上提供新的治療方法。

1 LncRNA的生物學概述

LncRNA是由超過200個核苷酸組成的功能轉(zhuǎn)錄物。自20世紀80年代，研究發(fā)現(xiàn)LncRNA可以作為合成具有特殊生物活性的小多肽的儲存庫。LncRNA可以根據(jù)其基因組位置分為5類，包括反義長非編碼RNA（antisense LncRNA）、內(nèi)含子非編碼RNA（intronic transcript RNA）、large intergenic noncoding RNA （lincRNA）、啟動子相關(guān)LncRNA（promoter-associated LncRNA）、非翻譯區(qū)lncRNA（UTR associated LncRNA）。在過去30年中，研究發(fā)現(xiàn)LncRNA可通過與DNA、RNA、蛋白質(zhì)或染色質(zhì)重塑的相互作用來調(diào)節(jié)基因表達[2]，如LncRNA可以作為細胞“地址代碼”，將蛋白質(zhì)復(fù)合物轉(zhuǎn)移到染色體上的適當位置并導致隨后的激活或去激活[3]。與小干擾RNA和微小RNA相比，LncRNA在目標識別方面具有更大潛力，它可以折疊成更高級的結(jié)構(gòu)，有助于染色質(zhì)重塑以及轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后調(diào)控[4]。

2 LncRNA與腦膠質(zhì)瘤的關(guān)聯(lián)性

隨著認識的逐步深入，LncRNA在正常細胞生命活動中的重要作用被進一步發(fā)現(xiàn)，已有證據(jù)顯示，LncRNA涉及膠質(zhì)瘤的發(fā)生，是潛在的治療靶點[5-6]，如研究發(fā)現(xiàn)LncRNA ASLNC22381和KIAA0495存在于神經(jīng)膠質(zhì)瘤組織和細胞系中[7]。通過分析人神經(jīng)膠質(zhì)瘤和正常腦組織標本中的LncRNA，Kraus等[8]確定膠質(zhì)瘤組織中有四種穩(wěn)定表達的LncRNA（HOXA6as，H19上游保守1和2，Zfhx2as和BC200）。基于LncRNA表達譜，Li等在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中鑒定了三種新型分子亞型（命名為LncR1，LncR2和LncR3）。其中LncR1亞型預(yù)后最差，而LncR3亞型總體生存率最高。正常腦組織和不同惡性程度的膠質(zhì)瘤之間的LncRNA表達譜顯著不同，為LncRNA作為膠質(zhì)瘤中的診斷/預(yù)后生物標志物和藥物靶標提供了可能。

近期，通過大規(guī)模分析全長cDNA序列，研究者發(fā)現(xiàn)LncRNA是細胞分化、免疫應(yīng)答、腫瘤發(fā)生和其他生物過程的關(guān)鍵參與者[9-10]。Sauvageau等通過建立LncRNA敲除模型進一步證明LncRNA（如BRN1B）對腦發(fā)育至關(guān)重要。LncRNA也在決定神經(jīng)細胞分化中發(fā)揮作用，如LncRNA Nkx2.2AS在少突膠質(zhì)細胞的譜系分化中至關(guān)重要。最近的研究已證明，神經(jīng)膠質(zhì)瘤中的LncRNA可以作為分子誘餌，將蛋白質(zhì)或RNA從特定位置（如“海綿”）移動到miRNAs（如HOTAIR/miR-326，CASC2/miR-21，XIST/miR-152和Gas5/miR-222）。另外，其他研究表明，LncRNA可以作為信號分子，調(diào)節(jié)一組基因（如H19/CD133和NEAT2/MMP2）的表達。與原發(fā)性膠質(zhì)瘤相比，復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤中的表達譜分析鑒定出豐富的差異表達的LncRNA，如H19，CRNDE和HOTAIRM1，這些結(jié)果意味著未來對特異性表達的LncRNA的研究將有助于在遺傳水平上闡明神經(jīng)膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)的機制，并為膠質(zhì)瘤患者確定有效的治療靶點。以下將闡述在腦膠質(zhì)瘤的分子機制中幾種具有代表性的LncRNA及其潛在功能。

2.1 HOX轉(zhuǎn)錄反義RNA（HOX transcript antisenseRNA，HOTAIR）

目前證實源于12號染色體中同源盒C（HOXC）基因座的反義鏈轉(zhuǎn)錄的長鏈非編碼RNA HOTAIR參與了特異性基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控。Cai等[11]的研究證明HOTAIR通過與多梳抑制復(fù)合物2（PRC2）和賴氨酸特異性脫甲基酶1A（LSD1）相互作用來調(diào)控基因表達。此外，目前認為HOTAIR異常表達與癌癥轉(zhuǎn)移相關(guān)。HOTAIR作為 癌癥獨立的預(yù)后因素，在腫瘤進展過程中HOTAIR表達增加，與膠質(zhì)瘤分期密切相關(guān)。除了LncRNA分析外，Pastori等[12]進行單分子測序（SMS）表達分析，發(fā)現(xiàn)腦膠質(zhì)瘤中LncRNA變異所致差異模式，與正常腦組織細胞組相比，HOTAIR在腦膠質(zhì)瘤細胞中的表達高度上調(diào)，且當HOTAIR轉(zhuǎn)錄物消耗后膠質(zhì)瘤細胞生長顯著降低。

在膠質(zhì)瘤組織和細胞系中LncRNA HOTAIR表達上調(diào)，可作為人膠質(zhì)瘤的潛在生物標志物或治療靶點[13]。目前已確定HOTAIR是調(diào)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞周期進展的關(guān)鍵基因，HOTAIR主要通過HOTAIR 50結(jié)構(gòu)域PRC2軸調(diào)節(jié)細胞周期進程，該軸主要依賴于腦膠質(zhì)瘤細胞的EZH2（主要PRC2復(fù)合成分）[14]。此外，腦膠質(zhì)瘤細胞增殖需要溴結(jié)構(gòu)域和外發(fā)（BET）結(jié)構(gòu)域蛋白。BET蛋白抑制劑可以通過體外和體內(nèi)誘導細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑p21Cip1抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤的增殖[15]。Pastori等[16]發(fā)現(xiàn)，溴結(jié)構(gòu)域蛋白BRD4通過結(jié)合其啟動子直接控制HOTAIR表達。HOTAIR與BET蛋白質(zhì)抑制劑I-BET151的過度表達消除了BET溴結(jié)構(gòu)域抑制劑的抗增殖活性，提示BET蛋白通過HOTAIR部分調(diào)節(jié)細胞增殖。此外，HOTAIR-miRNA軸在人神經(jīng)膠質(zhì)瘤的惡性增殖中具有重要作用。HOTAIR可以作為miR-141的內(nèi)源“海綿”，在神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞中通過DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1（DNMT1）促進miR-141的啟動子甲基化。超甲基化的miR-141可抑制紡錘體和激酶相關(guān)復(fù)合亞單位2（SKA2）的表達，最終導致腫瘤增殖[17]?？偠灾?，這些結(jié)果提示HOTAIR表達上調(diào)可以在許多方面促進神經(jīng)膠質(zhì)瘤的生長，因此值得進一步進行相關(guān)研究。

2.2 長鏈非編碼RNA H19（LncRNA H19）

LncRNA H19是涉及哺乳動物發(fā)育的最高度保守的印跡基因H19轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物之一。研究證明，H19是多種癌癥（包括神經(jīng)膠質(zhì)瘤）的潛在致癌LncRNA[18]。機制上，MYC原癌基因c-Myc的產(chǎn)物誘導H19非編碼RNA的表達，從而促進腦膠質(zhì)瘤形成。此外，作為miRNA前體，H19可以通過產(chǎn)生miR-675進一步?jīng)Q定癌相關(guān)鈣粘蛋白13（CDH13）的表達，從而促進腦膠質(zhì)瘤的生長[19]。H19過表達還可以促進癌細胞的細胞周期進程。Li等[20]發(fā)現(xiàn)，CDK6是細胞周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，并參與膠質(zhì)瘤的生長過程，而來自H19第一外顯子的miRNA-675可以通過抑制CDK6的表達來調(diào)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞系的不定向增殖和遷移[21]。H19表達與否與腦膠質(zhì)瘤細胞耐藥性相關(guān)。有研究指出，替莫唑胺（TMZ）誘導時，H19低表達的腦膠質(zhì)瘤細胞存活率較低[22]，因此，目前認為LncRNA H19是治療腦膠質(zhì)瘤的潛在靶標之一。

既往研究已證實，具有自我更新能力的癌癥干細胞（CSCs）促進腫瘤產(chǎn)生，并增加腫瘤耐藥性。H19是胎盤中最高表達的LncRNA之一，特別是在內(nèi)胚層和中胚層胚胎組織中高水平表達，其表達水平在出生后將相對下降。即H19涉及維持造血/胚胎干細胞表達[23]，特別是，H19過表達可以保持腦膠質(zhì)瘤細胞的干細胞特性。Jiang等[24]進一步證實了這一結(jié)論，他們發(fā)現(xiàn)H19在CD133陽性腦膠質(zhì)瘤細胞中顯著過表達，H19水平的升高促進了腦膠質(zhì)瘤細胞的侵襲、CSCs和血管生成。以上說明H19表達水平上調(diào)與腫瘤生長加快有關(guān)。盡管H19在維持膠質(zhì)瘤生長方面起著關(guān)鍵作用，但其確切機制尚不清楚，仍需進一步研究。

2.3 結(jié)直腸腫瘤差別表達基因（colorectal neoplasia differentially expressed，CRNDE）

LncRNA CRNDE最初是由Derrien等人發(fā)現(xiàn)的作為診斷結(jié)腸直腸腫瘤的一種非編碼RNA。 它在神經(jīng)生物學和病理學中被反復(fù)提及，如GBM（GBM中上調(diào)最明顯的LncRNA，比正常腦組織增加了32倍），星形細胞瘤中出現(xiàn)CRNDE表達增高。在神經(jīng)膠質(zhì)瘤組織中差異表達的129個LncRNA中，CRNDE一直被認為是正調(diào)節(jié)能力最強的LncRNA。CRNDE的過度表達導致膠質(zhì)瘤細胞侵襲與遷移，而CRNDE的敲除可抑制致癌基因活性。

有研究顯示了CRNDE過度表達與神經(jīng)膠質(zhì)瘤干細胞（glioma stem cells，GSC）增殖存在直接聯(lián)系。存在CRNDE表達的膠質(zhì)瘤具有EGFR過度擴增，表明在一定程度上，CRNDE可能參與通過EGFR信號通路調(diào)控GSC。上皮生長因子（EGF）細胞增殖和信號傳導的受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）表達與GSC表型相關(guān)，可能有助于增強腫瘤原始細胞的侵襲行為。同時，CRNDE也可以下調(diào)miR-186并抑制下游靶基因XIAP（X連鎖凋亡抑制劑）和PAK7 [p21蛋白（Cdc42/Rac）激活的激酶7]的表達，從而促進人類GSC增殖[25]。除了這些觀察之外，Wang 等[26]的研究顯示，CRNDE過表達可以通過哺乳動物靶標體外和體內(nèi)雷帕霉素（mTOR）信號傳導路徑促進神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞生長。最近，研究表明CRNDE通過減弱miR-384/PIWIL4（piwilike RNA介導的基因沉默4）軸來促進腫瘤增殖。簡而言之，PIWIL4是miR-384的靶標，而CRNDE低表達可以降低PIWIL4的蛋白水平，并最終導致體內(nèi)膠質(zhì)瘤消退?？偟膩碚f，這些結(jié)果表明，CRNDE通過多種信號途徑促進膠質(zhì)瘤發(fā)生與進展。

2.4 癌癥易感性因子 2（cancer susceptibility candidate 2，CASC2）

在子宮內(nèi)膜癌的研究中，人們發(fā)現(xiàn)CASC2a表達可使子宮內(nèi)膜癌細胞的轉(zhuǎn)錄水平下調(diào)，并進一步將CASC2鑒定為腫瘤抑制基因。CASC2是位于染色體10q26的LncRNA，包含三個可變剪接的同工型轉(zhuǎn)錄本，CASC2a、CASC2b和CASC2c，含有相同的前三個外顯子和多種下游外顯子。最近，Wang等[27]報道，膠質(zhì)瘤組織以及神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞株（U251和U87）中的CASC2表達均降低。與其他腫瘤以前的研究一致，CASC2的過表達可以通過阻止增殖和遷移來抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞的惡性增殖，從而相應(yīng)地促進細胞凋亡。研究指出特異性抑制miR-21通過調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)生相關(guān)過程（包括增殖、凋亡、遷移和侵襲），在腦膠質(zhì)瘤新型治療策略中發(fā)揮重要作用[28]。RIP和RNA下拉測定證實，CASC2主要通過下調(diào)miR-21（一種潛在的CASC2靶標）來發(fā)揮腫瘤抑制作用。因此，靶向CASC2-miR-21軸可能是治療惡性膠質(zhì)瘤的有效策略。

2.5 LncRNA XIST

XIST基因是控制X染色體去活化的基因，LncRNA XIS是TXIST基因的產(chǎn)物，位于Xq135位的Xkb DNA 500kb的片段內(nèi)，稱為X滅活中心（XIC）[29-30]。XIST通過將染色質(zhì)修飾PRC2復(fù)合物募集到XIC來誘導多基因的表觀遺傳沉默[31]。

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)X-非活性特異性轉(zhuǎn)錄物在多種人類癌癥中失調(diào)[32]。最近的研究表明，在膠質(zhì)瘤組織和GSCs中XIST表達異常上調(diào)。通過短發(fā)夾RNA（shRNA）敲除XIST，可發(fā)揮腫瘤抑制作用。此外，由于XIST和miR-152可能形成互逆抑制反饋環(huán)，并且位于相同的RNA誘導沉默復(fù)合物（RISC）中，miR-152可以通過XIST介導GSCs的生長。敲除XIST可以抑制GSC的增殖、遷移和侵襲，同時也通過上調(diào)miR-152促進腦膠質(zhì)瘤細胞的凋亡[33]?？傊M一步的研究應(yīng)該集中在腦膠質(zhì)瘤的XIST-miRNA軸上。

3總結(jié)與展望

LncRNA失調(diào)影響細胞分化，與腦膠質(zhì)瘤發(fā)生/轉(zhuǎn)移與侵襲存在多方面的聯(lián)系，成為研究腦膠質(zhì)瘤的新里程碑。與小干擾RNA和微小RNA相比，LncRNA靶向識別的特異性也逐步推動了干擾技術(shù)的進步。除外實驗與技術(shù)誤差，依據(jù)LncRNA復(fù)雜的表觀遺傳學功能，如何進一步提高腦膠質(zhì)瘤組織檢測特異性，改善腫瘤細胞耐藥性，設(shè)計新型化療藥物等問題誠待解決，如TMZ作為治療原發(fā)性和復(fù)發(fā)性高級膠質(zhì)瘤的最廣泛使用和最有效的一線化療藥物[34]，在臨床應(yīng)用中耐藥性逐步增加，治愈腦膠質(zhì)瘤后期復(fù)發(fā)率呈現(xiàn)上升趨勢。目前學說提出作為基因的因子調(diào)節(jié)，LncRNA可以控制細胞過程，如疾病條件下的細胞自噬[35]，從而加強TMZ在腦膠質(zhì)瘤中的治療敏感性，對自噬調(diào)節(jié)中的LncRNA的進一步研究將增強在神經(jīng)膠質(zhì)瘤治療中TMZ的化學敏感性和化學保護作用。

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（收稿日期：2017-12-28 本文編輯：許俊琴）