阿爾茨海默病(Alzheimer disease, AD)是一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病,主要表現(xiàn)為病人的記憶力、認(rèn)知、語(yǔ)言等功能減退的癥狀[1]。雖然目前醫(yī)學(xué)上尚無(wú)可逆轉(zhuǎn)性藥物治療方式,但鹽酸多奈哌齊作為乙酰膽堿酯酶抑制劑[2],被廣泛用于臨床治療中,是治療AD最常見的經(jīng)典藥物[3]。近期國(guó)外臨床試驗(yàn)研究表明,10 mg的多奈哌齊能較好地改善AD晚期癥狀,包括認(rèn)知功能與生活能力,另外,服用高劑量的多奈哌齊不會(huì)增加嚴(yán)重的不良反應(yīng)或死亡的風(fēng)險(xiǎn),相對(duì)安全可靠[4]。但與常規(guī)的5 mg/d的劑量相比,服用高劑量多奈哌齊仍會(huì)增加某些胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率,因此臨床上評(píng)價(jià)胃腸類不良反應(yīng)事件是十分必要的。與此同時(shí),國(guó)外相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),服用高劑量多奈哌齊的AD病人中,體質(zhì)量越低,胃腸類不良反應(yīng)發(fā)生率越高[5]。然而針對(duì)中國(guó)人群的研究結(jié)論尚未確定。因此,本研究旨在觀察中、重度AD病人的體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)與服用多奈哌齊10 mg/d治療出現(xiàn)的不良反應(yīng)事件的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入2010年1月至2015年1月入住大連市第三人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的中、重度AD病人166例,年齡55～80歲,平均(74.73±7.23)歲。入組標(biāo)準(zhǔn): (1)符合美國(guó)神經(jīng)病學(xué)會(huì)、語(yǔ)言障礙和卒中-老年性癡呆和相關(guān)疾病學(xué)會(huì)(NINCDS-ADRDA)制定的“很可能AD”的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6];(2)簡(jiǎn)明智力量表(MMSE)<20分;(3)入組前穩(wěn)定服用多奈哌齊，劑量5 mg/d>3個(gè)月;(4)入組前3個(gè)月內(nèi)未服用除多奈哌齊外其他抗AD藥物;(5)頭顱CT或MRI符合AD診斷。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)近3個(gè)月內(nèi)參與過任何其他臨床試驗(yàn)者;(2)意識(shí)障礙;(3)其他會(huì)引起認(rèn)知功能損傷的神經(jīng)系統(tǒng)疾病;(4)入組前5年內(nèi)有大量酒精濫用史;(5)患有嚴(yán)重的疾病,合并癲癇、活動(dòng)性潰瘍，或嚴(yán)重的心、肝、腎功能障礙。根據(jù)納入AD病人BMI(BMI閾值為23)分為低BMI組和高BMI組[7],其中低BMI組73例,高BMI組93例。

1.2 服藥方法 2組中、重度AD病人均給予鹽酸多奈哌齊10 mg治療,每天1次,持續(xù)用藥至24周療程結(jié)束。分別于治療后第4、12、24周隨訪1次,檢測(cè)血常規(guī)、生化常規(guī)和心電圖，以及采用MMSE量表評(píng)價(jià)認(rèn)知功能。

1.3 不良反應(yīng)觀察指標(biāo) 我們定義“不良反應(yīng)”為,開始服用研究藥物后發(fā)生的不良事件,或在研究過程中嚴(yán)重程度的增加。不良反應(yīng)癥狀包括惡心、厭食、失眠頭痛、頭暈、嗜睡困倦、食欲下降、口干癥狀等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用百分?jǐn)?shù)表示,組間比較采用卡方檢驗(yàn)。采用Cox生存分析評(píng)價(jià)發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)比,因變量為24周療程內(nèi)發(fā)生不良反應(yīng)的事件。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料比較 本研究共納入166例病人, BMI平均為23.74±3.57;其中男40例(28.3%),女126例(71.7%),高學(xué)歷病人45例(27.1%);MMSE量表平均得分為(12.83±5.23)分。納入研究的AD病人中,伴有糖尿病、高血壓和心臟病病人分別為34例(20.48%),69例(41.57%)和10例(6.02%),研究前服用鹽酸多奈哌齊劑量5 mg/d的平均療程為(115.62±95.44)周。2組病人在年齡、性別、教育水平、MMSE評(píng)分、合并高血壓、糖尿病、心臟病方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

2.2 不良反應(yīng)比較 隨訪24周,惡心(占12.65%)、嘔吐(11.45%)、食欲下降(10.24%)、頭暈(7.83%)和腹瀉(7.23%)是中、重度AD病人最常見的不良反應(yīng)。低BMI組58例(79.5%)出現(xiàn)至少一項(xiàng)不良反應(yīng),而高BMI組為54例(58.1%),2組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.58,P=0.006)。2組間惡心的發(fā)生率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001),嘔吐、食欲下降、頭暈和腹瀉等其他不良反應(yīng)的發(fā)生率組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 2組不良反應(yīng)的發(fā)生率比較(n,%)

2.3 多因素風(fēng)險(xiǎn)分析 Cox回歸分析顯示,當(dāng)納入年齡、性別、教育、糖尿病、高血壓、心臟病等危險(xiǎn)因素后,低BMI會(huì)顯著增加發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)(HR=1.83，95%CI:1.25～2.68，P=0.002)。見表2。

表2 不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的多因素Cox回歸分析

3 討論

AD是一組退行性腦變性疾病,隨著全球人口的老齡化,AD的發(fā)病率日益升高,現(xiàn)已成為老年人常見病、多發(fā)病[8]。AD多起病于老年期,潛隱起病,病程緩慢且不可逆,臨床上以智能損害為主,后期伴多種嚴(yán)重的神經(jīng)精神癥狀和行為障礙[9],因此它不僅危害老年人身心健康和生活質(zhì)量,還給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。

多奈哌齊可改善 AD 病人膽堿能神經(jīng)功能,有效地延緩疾病進(jìn)展[10]。多奈哌齊還可通過作用于肽、神經(jīng)遞質(zhì)受體或Ca2+通道改善腦部循環(huán),改善AD病人記憶認(rèn)知功能[11-12]。與此同時(shí),研究發(fā)現(xiàn),服用多奈哌齊治療AD過程中,會(huì)發(fā)生諸如頭暈、口干、惡心、便秘等不良反應(yīng),大多不良反應(yīng)在治療開始后出現(xiàn),多在治療2周后癥狀改善或消失,通常不需要停藥[13]。本研究結(jié)果顯示,在服用多奈哌齊10 mg/d的中、重度AD病人群體中,低BMI病人的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于高BMI組。

在本研究納入的中、重度病人中,惡心的不良反應(yīng)發(fā)生率最高,為12.65%,此結(jié)果與既往文獻(xiàn)相似。Farlow等[4]研究顯示,對(duì)于中、重度AD病人,服用多奈哌齊24周之后,惡心的不良反應(yīng)發(fā)生率為11.8%。與此同時(shí),本研究結(jié)果還顯示,在低BMI組惡心的不良反應(yīng)發(fā)病率高達(dá)24.66%,遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于高BMI組(3.23%),低BMI組發(fā)生惡心的相對(duì)危險(xiǎn)度為高BMI組的7.6倍。本項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)BMI是發(fā)生不良反應(yīng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,此結(jié)論與既往臨床試驗(yàn)研究吻合[5]。Han等[14]學(xué)者研究證實(shí),體質(zhì)量低于55 kg的中、重度AD病人服用高劑量多奈哌齊后,不良反應(yīng)的發(fā)生率會(huì)顯著升高。本研究不同于既往研究的創(chuàng)新點(diǎn)之一在于,我們采用BMI評(píng)價(jià)AD病人體質(zhì)量狀況,因?yàn)锽MI可以更好地預(yù)測(cè)藥物代謝和藥代動(dòng)力,因此是較好的評(píng)價(jià)不良反應(yīng)發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

本研究尚存在一些局限性:第一,我們僅評(píng)估24周之內(nèi)的不良反應(yīng)事件,24周之后的未被評(píng)估。但是,既往研究表明,大多數(shù)不良反應(yīng)事件發(fā)生在隨訪的前兩周之內(nèi)[15]。第二,在本研究期間,由于不良反應(yīng)或其他因素導(dǎo)致的體質(zhì)量變化,我們并未納入回歸統(tǒng)計(jì)模型。本項(xiàng)研究采用WHO統(tǒng)一的肥胖評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),而不是單純的體質(zhì)量,更適用于臨床上對(duì)受試者分組。

綜上所述,中、重度AD病人接受多奈哌齊10 mg/d的24周治療后,低BMI病人對(duì)不良反應(yīng)的耐受性較差。因此,醫(yī)務(wù)人員要加強(qiáng)對(duì)中、重度AD病人體質(zhì)量的監(jiān)視,在臨床合理使用多奈哌齊的同時(shí),減少不良反應(yīng)的發(fā)生,以實(shí)現(xiàn)臨床用藥安全、有效。

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