， ，，

帕金森病(PD)作為一種中老年人群常見神經系統(tǒng)退行性疾病，其發(fā)病機制較復雜，一般認為線粒體功能缺陷和氧化損傷是PD的主要病因[1]。PD的臨床表現(xiàn)主要分為運動癥狀與非運動癥狀兩類，運動癥狀包括動作緩慢、靜止性震顫、肌強直、姿勢平衡障礙等；非運動癥狀包括抑郁、睡眠行為異常、便秘、嗅覺減退等[2]。隨著PD病程進展，可逐漸發(fā)展為帕金森癡呆(PDD)，導致病人喪失運動功能甚至認知功能，嚴重影響病人的身體健康和正常生活，給社會和家庭造成較大負擔[3]。相關研究表明，使用膽堿酯酶(ChE)抑制劑能有效改善癡呆癥狀，而鹽酸多奈哌齊是第二代ChE抑制劑，可作為PDD對癥治療藥物[4]。奧拉西坦在臨床上多用于治療神經功能缺損、智能和記憶障礙，故可用于治療PDD[5]。本研究探討鹽酸多奈哌齊聯(lián)合奧拉西坦治療帕金森癡呆的臨床療效及對外周血血小板β淀粉樣前體蛋白表達的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年6月—2017年1月我院就診的84例帕金森癡呆病人作為研究對象。納入標準[6]：符合《中國帕金森治療指南(第三版)》診斷標準[7]；CT等檢測確診PD；蒙特利爾認知評估量表(MoCA)評分<26分；病人及家屬同意。排除標準[8]：不符合納入標準者；其他因素導致癡呆；傳染性疾?。粐乐嘏K器損傷；對治療藥物過敏者。按隨機數字表法分為觀察組和對照組，各42例。觀察組男22例，女20例，年齡56歲～77歲(65.21歲±7.67歲)；病程1年～9年(4.62年±2.17年)。對照組男23例，女19例，年齡54歲～76歲(65.81歲±6.33歲)；病程1年～10年(4.98年±2.23年)。兩組病人一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究均在病人知情同意并簽署知情同意書的情況下進行。

1.2 方法 參照《帕金森病治療指南》用藥原則，對照組口服奧拉西坦(歐來寧，石藥集團歐意藥業(yè)有限公司生產，國藥準字H20031033，規(guī)格：每粒0.4 g)每次0.8 g，每日2次，持續(xù)服用至療程結束；觀察組在對照組治療基礎上，加用鹽酸多奈哌齊[安理申，衛(wèi)材(中國)藥業(yè)有限公司生產，國藥準字H20050978，規(guī)格：每粒5 mg]每次5 mg，每日1次，睡前口服，療程30 d。

1.3 觀察指標 簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)評分：包括5部分，分為語言能力9分，回憶能力3分，注意力與計算力5分，記憶力3分，定向力10分，總分30分，分數越高表示精神狀態(tài)越好；MoCA量表評分：共11項檢查內容，評價病人8個認知領域，總分30分，分數越高表示認知功能越好。治療前后抽取病人晨起空腹靜脈血5 mL，離心取清液，使用Western blotting法檢測外周血血小板β淀粉樣前體蛋白免疫反應片段之比(βAPPr)；使用相應試劑盒使用ELISA法分別檢測所有病人治療前后血清C反應蛋白(CRP)、重組人帕金森病蛋白7(PARK7)、神經營養(yǎng)因子-3(NT-3)水平，相應試劑盒均于上海一研生物科技有限公司購入。日常生活能力評估：使用Barthel指數評估量表，從10項生活能力評價，總分100分，>60分為生活能基本自理，≤60分且>40分為日常生活需要人幫助，≤40分且>20分為日常生活依賴性明顯，≤20分為日常生活完全依賴。滿意度=生活能基本自理例數+日常生活需要人幫助例數/總例數。

2 結 果

2.1 兩組治療前后MMSE評分比較 治療前，觀察組MMSE評分為(15.32±2.33)分，對照組MMSE評分為(15.61±2.17)分，兩組MMSE評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(t=-0.590 3，P=0.556 6)；治療后，觀察組MMSE評分為(18.22±2.75)分，對照組MMSE評分為(16.18±2.52)分，兩組MMSE評分比較，差異有統(tǒng)計學意義(t=3.544 4，P=0.000 7)。詳見圖1。

圖1 兩組治療前后MMSE評分比較

2.2 兩組治療前后MoCA量表評分比較 治療前，觀察組MoCA量表評分為(16.51±1.93)分，對照組MoCA量表評分為(16.77±1.81)分，兩組MoCA量表評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(t=-0.636 8，P=0.526 0)；治療后，觀察組MoCA量表評分為(19.25±2.63)分，對照組MoCA量表評分為(17.44±2.24)分，兩組MoCA量表評分比較，差異有統(tǒng)計學意義(t=3.395 5，P=0.001 1)。詳見圖2。

圖2兩組治療前后MoCA量表評分比較

2.3 兩組治療前后βAPPr比較 治療前，觀察組βAPPr為5.36±0.93，對照組βAPPr為4.99±1.07，兩組βAPPr比較，差異無統(tǒng)計學意義(t=1.691 4，P=0.094 6)；治療后，觀察組βAPPr為7.53±1.35，對照組βAPPr為6.27±1.81，兩組βAPPr比較，差異有統(tǒng)計學意義(t=3.616 3，P=0.000 5)。詳見圖3。

圖3 兩組治療前后βAPPr比較

2.4 兩組治療前后血清CRP、PARK7、NT-3水平比較 治療前，觀察組CRP、PARK7、NT-3水平分別為(8.21±0.83)mg/L、(32.97±3.90)μg/L、(18.95±2.90)μg/L，對照組CRP、PARK7、NT-3水平分別為(7.98±0.91)mg/L、(31.77±4.23)μg/L、(18.46±3.22)μg/L，兩組CRP、PARK7及NT-3比較，差異無統(tǒng)計學意義(tCRP=1.210 2，tPARK7=1.351 7，tNT-3=0.732 8，P>0.05)。治療后，觀察組CRP、PARK7、NT-3水平分別為(3.97±0.37)mg/L、(14.31±2.16)μg/L、(32.24±3.79)μg/L，對照組CRP、PARK7、NT-3水平分別為(6.34±0.49)mg/L、(25.25±4.64)μg/L、(24.97±4.24)μg/L，兩組CRP、PARK7及NT-3比較，差異有統(tǒng)計學意義(tCRP=-25.0151，tPARK7=-13.8526，tNT-3=-8.284 7，P<0.000 1)。詳見圖4～圖6。

圖4 兩組治療前后血清CRP水平比較

圖5兩組治療前后血清PARK7水平比較

圖6兩組治療前后血清NT-3水平比較

2.5 兩組治療后日常生活能力評估滿意度比較 觀察組日常生活能力評估滿意度明顯高于對照組(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組治療后日常生活能力評估滿意度比較 例(%)

3 討 論

流行病學研究發(fā)現(xiàn)，PD的發(fā)生和發(fā)展與泛酸-蛋白酶體的功能異常、遺傳因素、線粒體的功能缺陷、環(huán)境因素、氧化應激、年齡因素等密切相關[9]。該病好發(fā)于老年人群，因老年人群自身機體功能下降，治療PD難度不斷上升，隨著PD病程進展，發(fā)生PDD的幾率不斷升高[10]。PDD臨床表現(xiàn)主要為認知功能障礙、注意力損害、記憶力和執(zhí)行力受破壞等，臨床上常用治療PDD的藥物有多巴胺類，但長期服用可引起病人運動癥狀波動和異動癥[11]。國內外學者指出，PDD與多巴胺異常關系不顯著，膽堿能通路損害是PDD的主要病因[12]。有研究證實，PDD與谷氨酸能神經遞質功能障礙、膽堿能神經減少關系密切[13]。近年來，臨床上采用ChE抑制劑治療PDD，其主要通過與病人體內ChE結合，抑制ChE活性，達到治療PDD目的，效果較好[14]。

鹽酸多奈哌齊作為第二代ChE抑制劑，其主要藥理機制為特異性與腦組織乙酰ChE結合，提高病人腦組織乙酰膽堿含量，改善病人的癡呆癥狀[15]。有研究指出，奧拉西坦可用于治療PDD。奧拉西坦是一種新型的γ-氨基丁酸衍生物，其分子質量較小，易通過血腦屏障，激活腺苷酸環(huán)化酶，促進乙酰膽堿釋放、分泌和轉運，進而減輕因膽堿能缺失導致的學習功能障礙；可降低腦血管的阻力，增加蛋白激酶C活性，抑制腦血管內血小板聚集等[16]。

MMSE是國內外應用廣泛的癡呆篩查量表，通過7項檢測迅速、準確、全面地反映受試者的智力狀態(tài)和認知功能缺損程度[17]。MoCA是一種根據大量臨床經驗及參考MMSE量表制定的、可快速篩查受試者認知功能異常的評價工具，具有測試時間短、敏感性高的特點，常運用于臨床[18]。由于MMSE量表和MoCA量表均受受試者的教育程度影響，可能出現(xiàn)一定偏差，因此，本研究加用Barthel指數評估量表進行評測。Barthel指數評估量表是研究較多、臨床應用較廣的一種評定方法，主要用于測評受試者日常生活能力，靈敏度、可信度較高[19]。本研究使用鹽酸多奈哌齊聯(lián)合奧拉西坦治療的病人，其MMSE、MoCA評分均高于使用奧拉西坦治療病人，日常生活能力評估滿意度優(yōu)于使用奧拉西坦治療病人，提示鹽酸多奈哌齊聯(lián)合奧拉西坦治療PDD可有效改善病人的認知功能和日常生活能力，效果顯著。

有研究指出，β淀粉樣老年斑、神經纖維纏結改變或邊緣系統(tǒng)路易小體、合并路易小體是PDD神經病理學的主要構成[20]。腦內β淀粉樣前體蛋白(βAPP)由淀粉、非淀粉途徑代謝生成β淀粉樣蛋白并沉積于腦內，當外周血血小板活化時，血小板內β淀粉樣蛋白和βAPP釋放到血液內，導致β淀粉樣蛋白附著于血管壁，造成中樞神經元外老年斑的形成[21]。外周血血小板中有神經元內的βAPP分解酶存在，βAPP695、βAPP770、βAPP751等異構體片段均表達于血小板內，故檢測血小板βAPPr有重要臨床意義[22]。相關研究表明，PDD病人血小板βAPPr表達下降，且與病情程度呈負相關，病情越重βAPPr表達越低，故血小板βAPPr可作為PDD的有效診斷指標和療效評價指標[23]。本研究使用鹽酸多奈哌齊聯(lián)合奧拉西坦治療的病人，其βAPPr明顯高于使用奧拉西坦治療的病人，提示鹽酸多奈哌齊聯(lián)合奧拉西坦治療PDD可有效提高血小板βAPPr，達到治療目的。

有研究表明，血清CRP、PARK7和NT-3在PDD的發(fā)病及進程中均起著重要作用。CRP作為一種炎性因子，其水平在PDD大量釋放損傷病人的腦神經細胞；PARK7是PD早期發(fā)病的常染色體隱性基因，具有蛋白水解酶和抗氧化應激作用，病人神經系統(tǒng)受損后，機體釋放大量PARK7減少活性氧介質對神經元的損害，故PDD病人常表現(xiàn)為PARK7表達升高；NT-3參與神經元細胞的分化和發(fā)育，水平升高有助于神經細胞的保護。本研究使用鹽酸多奈哌齊聯(lián)合奧拉西坦治療的病人，其CRP、PARK7水平均低于使用奧拉西坦治療的病人，NT-3水平高于使用奧拉西坦治療的病人，提示鹽酸多奈哌齊聯(lián)合奧拉西坦治療PDD能有效降低病人血清CRP、PARK7水平，提高NT-3水平，治療效果更佳。

綜上所述，鹽酸多奈哌齊聯(lián)合奧拉西坦治療帕金森癡呆能有效提高病人的MMSE評分和MoCA評分，改善病人的認知功能和日常生活能力，提高βAPPr，降低血清CRP和PARK7水平，提高NT-3的表達，療效安全可靠。

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